Epoetina teta

A epoetina teta é uma forma recombinante da eritropoietina humana, a hormona glicoproteica endógena que é o principal regulador da produção de glóbulos vermelhos (eritropoiese). A sua sequência de aminoácidos é idêntica à da eritropoietina humana endógena, e a sua composição em hidratos de carbono (glicosilação) é semelhante. Eporatio e Biopoin são duas marcas de epoetina teta na UE.

Mecanismo de ação

• Interação com o recetor: a eritropoietina atua através de uma interação específica com o recetor da eritropoietina nas células progenitoras eritroides da medula óssea, como fator de estimulação da mitose e hormona de diferenciação. O DrugBank acrescenta que a ligação ao recetor ativa a JAK2 e a STAT5, que ligam os genes da divisão e da diferenciação celular.
• Regulação natural: é produzida principalmente no rim e regulada por alterações da oxigenação dos tecidos.
• Insuficiência renal: a produção de eritropoietina endógena está comprometida, e a deficiência de eritropoietina é a causa principal da anemia.
• Cancro sob quimioterapia: as causas da anemia são multifatoriais; a deficiência de eritropoietina e uma resposta reduzida dos progenitores eritroides à eritropoietina endógena contribuem ambas de forma significativa.
• Efeito pré-clínico: após administração intravenosa ou subcutânea em ratinhos, ratos e cães, aumentaram o número de eritrócitos, os valores do hematócrito e as contagens de reticulócitos.

Farmacocinética

• Idade e sexo: a farmacocinética não depende da idade nem do sexo.
• Absorção, subcutânea: após 40 UI/kg em voluntários saudáveis, os perfis foram semelhantes na parte superior do braço, no abdómen e na coxa, com uma absorção (AUC) ligeiramente maior a partir do abdómen. O pico é atingido, em média, entre as 10 e as 14 horas, a semivida terminal é de cerca de 22 a 41 horas, e a biodisponibilidade média é de cerca de 31% da via intravenosa.
• Insuficiência renal antes da diálise: após uma dose subcutânea de 40 UI/kg, a absorção lenta origina um patamar com o máximo às 14 horas aproximadamente. A semivida terminal é, em média, de 25 horas após uma dose única e de 34 horas no estado estacionário com a administração três vezes por semana, sem acumulação.
• Doentes oncológicos sob quimioterapia: após doses subcutâneas repetidas de 20 000 UI uma vez por semana, a semivida terminal é de 29 horas após a primeira dose e de 28 horas no estado estacionário, sem acumulação.
• Via intravenosa: em doentes em hemodiálise com 40 UI/kg três vezes por semana, a semivida de eliminação é de 6 horas após uma dose única e de 4 horas no estado estacionário, sem acumulação. O volume de distribuição é aproximadamente igual ao volume total de sangue.
• Metabolismo: após se ligar ao seu recetor, a eritropoietina é internalizada e degradada (DrugBank).

• Insuficiência renal crónica: tratamento da anemia sintomática associada à insuficiência renal crónica em doentes adultos.
• Anemia induzida por quimioterapia: tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos adultos com neoplasias malignas não mieloides submetidos a quimioterapia.

• Hipersensibilidade à substância ativa, a outras epoetinas e respetivos derivados ou a qualquer um dos excipientes.
• Hipertensão não controlada.

Pode esperar-se que cerca de 9% dos doentes tenham uma reação adversa. As mais frequentes são hipertensão, doença de tipo gripal e cefaleia. A tabela do RCM baseia-se em estudos clínicos em 972 doentes e distingue a anemia sintomática na insuficiência renal crónica da anemia em doentes oncológicos sob quimioterapia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): cefaleia; hipertensão; crise hipertensiva e trombose do shunt (doentes com insuficiência renal); reações cutâneas (exantema, prurido, reações no local da injeção); artralgia (doentes oncológicos); doença de tipo gripal.

Desconhecido: aplasia eritróide pura (doentes com insuficiência renal, após a comercialização); reações de hipersensibilidade; acontecimentos tromboembólicos (doentes oncológicos).

A hipertensão ocorre com mais frequência na fase de correção do que na fase de manutenção do tratamento da insuficiência renal. Uma crise hipertensiva com sintomas semelhantes aos de encefalopatia (cefaleia, confusão, perturbação da fala, alteração da marcha) e complicações relacionadas (convulsões, acidente vascular cerebral) pode ocorrer também em doentes com tensão arterial, de resto, normal ou baixa. Foram notificadas com epoetinas reações cutâneas adversas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, que podem ser potencialmente fatais ou fatais.

• Não foram realizados estudos de interação.
• Medicamentos anti-hipertensores: um aumento da tensão arterial pode exigir tratamento anti-hipertensor ou uma dose mais elevada dos anti-hipertensores existentes.
• Anticoagulação: durante a hemodiálise, pode ser necessária uma anticoagulação aumentada para evitar a coagulação do shunt arteriovenoso.
• Interferão e ribavirina: foi notificada anemia grave com contagens baixas de reticulócitos em doentes com hepatite C quando as epoetinas foram utilizadas com interferão e ribavirina; as epoetinas não estão aprovadas para a anemia associada à hepatite C.
• Ferro: recomenda-se ferro suplementar quando a ferritina sérica é inferior a 100 µg/l ou a saturação da transferrina é inferior a 20%; o DrugBank aconselha também a verificar as reservas de ferro ao iniciar um AEE.

O tratamento tem de ser iniciado por um médico com experiência nas indicações acima referidas. A solução pode ser administrada por via subcutânea ou intravenosa. A via subcutânea é preferível nos doentes que não estão em hemodiálise, para evitar a punção das veias periféricas. Nos doentes oncológicos sob quimioterapia, é administrada apenas por via subcutânea. Ao mudar de outra epoetina, deve utilizar-se a mesma via e vigiar de perto a hemoglobina. As injeções subcutâneas são feitas no abdómen, no braço ou na coxa, alternando os locais e administrando a injeção lentamente para evitar desconforto. Ver o RCM para as instruções de manuseamento antes da administração.

Insuficiência renal crónica (adultos)

• Objetivo: hemoglobina de 10 a 12 g/dl e nunca acima de 12 g/dl. Evitar um aumento de mais de 2 g/dl em quatro semanas. Na hipertensão ou na doença cardiovascular, cerebrovascular ou vascular periférica existente, o aumento e o objetivo são definidos individualmente.
• Alterações da dose: se a hemoglobina aumentar mais de 2 g/dl em 4 semanas ou ultrapassar 12 g/dl, reduzir a dose em 25 a 50%. Verificar a hemoglobina a cada duas semanas até estabilizar e periodicamente depois. Se continuar a subir, interromper até começar a descer e depois reiniciar com uma dose cerca de 25% inferior à anterior.
• Fase de correção, subcutânea: 20 UI/kg três vezes por semana, aumentada após 4 semanas para 40 UI/kg três vezes por semana se o aumento da hemoglobina for inferior a 1 g/dl, e depois em 25% da dose anterior a intervalos mensais até se atingir o objetivo.
• Fase de correção, intravenosa: 40 UI/kg três vezes por semana, aumentada após 4 semanas para 80 UI/kg três vezes por semana, e depois, se necessário, em 25% da dose anterior a intervalos mensais.
• Fase de manutenção: ajustar a dose, geralmente em cerca de 25%, para manter a hemoglobina no objetivo individual entre 10 e 12 g/dl. Por via subcutânea, a dose semanal pode ser administrada numa injeção por semana ou em três por semana. Por via intravenosa, os doentes estáveis com a administração três vezes por semana podem passar a duas vezes por semana. Vigiar de perto a hemoglobina quando a frequência muda.
• Máximo: 700 UI/kg por semana, por qualquer das vias.
• Escalada da dose: utilizar a dose eficaz mais baixa, ter precaução ao aumentar e considerar outras explicações para uma resposta fraca.

Anemia em doentes oncológicos sob quimioterapia (adultos)

• Início: por via subcutânea, em doentes com anemia (por exemplo, hemoglobina de 10 g/dl ou inferior), 20 000 UI uma vez por semana, independentemente do peso corporal.
• Após 4 semanas: se a hemoglobina tiver aumentado pelo menos 1 g/dl, continuar. Se não, considerar duplicar para 40 000 UI por semana e, após mais 4 semanas de aumento insuficiente, considerar 60 000 UI por semana. O máximo é de 60 000 UI por semana. Se a hemoglobina não tiver aumentado pelo menos 1 g/dl após 12 semanas, é improvável uma resposta e o tratamento deve ser interrompido.
• Alterações da dose: se a hemoglobina aumentar mais de 2 g/dl em 4 semanas ou ultrapassar 12 g/dl, reduzir a dose em 25 a 50%. Interromper se ultrapassar 13 g/dl e reiniciar com uma dose cerca de 25% inferior quando for de 12 g/dl ou menos.
• Duração: continuar até 4 semanas após o fim da quimioterapia.

Populações especiais

• Crianças e adolescentes até aos 17 anos: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas e não existem dados disponíveis.
• Doentes com mais de 75 anos: nos ensaios clínicos tiveram mais acontecimentos adversos graves e severos, e mais mortes, do que os doentes mais jovens, independentemente de qualquer relação causal com o tratamento.
• Doença hepática e drepanocitose: devido à experiência limitada, não foi possível avaliar a eficácia e a segurança na insuficiência hepática ou na anemia das células falciformes (drepanocitose) homozigótica.

Hipertensão

A tensão arterial pode subir ou uma hipertensão existente agravar-se, em particular no início do tratamento, pelo que deve ser vigiada de perto e bem controlada antes e durante a terapêutica para evitar complicações agudas como a crise hipertensiva com sintomas semelhantes aos de encefalopatia e as convulsões ou o acidente vascular cerebral relacionados. Estes podem também ocorrer em doentes com tensão arterial normal ou baixa e requerem atenção médica imediata e cuidados intensivos; uma cefaleia súbita e intensa, semelhante a uma enxaqueca, é um possível sinal de alerta. Pode ser necessário iniciar ou intensificar o tratamento anti-hipertensor, e deve considerar-se uma dose mais baixa de epoetina teta. Se a tensão arterial se mantiver elevada, o tratamento pode ser interrompido temporariamente e reiniciado com uma dose reduzida quando estiver controlada.

Níveis alvo de hemoglobina na insuficiência renal

A hemoglobina de manutenção não deve exceder o limite superior do objetivo recomendado (12 g/dl). Nos ensaios clínicos, foi observado um aumento do risco de morte e de acontecimentos cardiovasculares graves quando as epoetinas foram administradas com o objetivo de atingir uma hemoglobina superior a 12 g/dl (7,45 mmol/l). Os ensaios controlados não mostraram benefício significativo em aumentar a hemoglobina para além do nível necessário para controlar os sintomas e evitar a transfusão. Doses cumulativas elevadas podem estar associadas a um risco mais elevado de morte e de acontecimentos cardiovasculares e cerebrovasculares graves.

Efeito no crescimento tumoral

As epoetinas são fatores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos vermelhos, e podem existir recetores da eritropoietina numa variedade de células tumorais. Como acontece com todos os fatores de crescimento, existe a preocupação de que as epoetinas possam estimular o crescimento de qualquer tipo de neoplasia maligna. Em vários estudos controlados, não foi demonstrado que as epoetinas melhorem a sobrevivência global ou reduzam o risco de progressão tumoral em doentes com anemia associada ao cancro. Em estudos clínicos controlados, as epoetinas mostraram:

• tempo até à progressão tumoral encurtado no cancro avançado da cabeça e do pescoço tratado com radioterapia, quando o objetivo era uma hemoglobina superior a 14 g/dl;
• sobrevivência global encurtada e mais mortes atribuídas à progressão da doença aos 4 meses no cancro da mama metastático tratado com quimioterapia, quando o objetivo era uma hemoglobina de 12 a 14 g/dl;
• aumento do risco de morte com uma hemoglobina alvo de 12 g/dl em doentes com doença maligna ativa que não recebiam quimioterapia nem radioterapia (as epoetinas não estão indicadas nesta população).

Por este motivo, em algumas situações clínicas a transfusão de sangue deve ser o tratamento preferido da anemia em doentes oncológicos. A decisão de administrar uma eritropoietina recombinante deve basear-se numa avaliação do benefício-risco efetuada com o doente, tendo em conta o tipo e o estádio do tumor, o grau de anemia, a esperança de vida, o contexto em que o doente é tratado e a preferência do doente.

Aplasia eritróide pura (AEP)

Se as causas típicas de ausência de resposta forem excluídas e a hemoglobina diminuir subitamente com reticulocitopenia, devem ser examinados os anticorpos anti-eritropoietina e a medula óssea para AEP, e deve considerar-se a interrupção do tratamento. Foi notificada AEP causada por anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina com a terapêutica com eritropoietina, incluindo a epoetina teta. Estes anticorpos têm reatividade cruzada com todas as epoetinas, pelo que os doentes com suspeita ou confirmação desses anticorpos não devem mudar para epoetina teta. Uma diminuição paradoxal da hemoglobina com anemia grave e contagens baixas de reticulócitos deve levar à interrupção da epoetina e à pesquisa de anticorpos; isto foi notificado em doentes com hepatite C a fazer interferão e ribavirina.

Ferro e ausência de resposta

O estado do ferro tem de ser verificado antes e durante o tratamento, e recomenda-se ferro suplementar quando a ferritina sérica é inferior a 100 µg/l ou a saturação da transferrina é inferior a 20%. A ausência de resposta deve levar à procura de causas: deficiências de ferro, ácido fólico ou vitamina B12 reduzem a eficácia, e infeções, inflamação ou lesões, perda oculta de sangue, hemólise, intoxicação por alumínio, doença hematológica subjacente ou fibrose da medula óssea podem comprometer a resposta. Considerar uma contagem de reticulócitos. O nome da epoetina administrada deve ser claramente registado no processo do doente.

Reações cutâneas graves

Foram notificadas com epoetinas reações cutâneas adversas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, que podem ser potencialmente fatais ou fatais; foram observados casos mais graves com epoetinas de ação prolongada. Os doentes devem ser informados dos sinais e sintomas no momento da prescrição e vigiados de perto quanto a reações cutâneas. Se surgirem esses sinais, a epoetina teta deve ser retirada imediatamente e deve considerar-se uma alternativa. Após uma reação deste tipo atribuída à epoetina teta, esta nunca deve ser reiniciada.

Monitorização, insuficiência renal e uso indevido

• Monitorização laboratorial: a hemoglobina, um hemograma completo e uma contagem de plaquetas devem ser efetuados regularmente.
• Nefrosclerose: nos doentes que ainda não estão em diálise, a indicação é decidida individualmente, uma vez que não se pode excluir com certeza uma possível aceleração da insuficiência renal.
• Hemodiálise: pode ser necessária mais anticoagulação para evitar a coagulação do shunt arteriovenoso.
• Uso indevido: o uso indevido por pessoas saudáveis pode aumentar excessivamente a hemoglobina e o hematócrito, com complicações cardiovasculares potencialmente fatais.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: os dados são limitados (menos de 300 resultados de gravidez). Os estudos em animais com outras epoetinas não indicam efeitos nocivos diretos na reprodução. Como medida de precaução, é preferível evitar a epoetina teta durante a gravidez.
• Amamentação: desconhece-se se a epoetina teta ou os seus metabolitos passam para o leite humano, mas os dados em recém-nascidos não mostram absorção nem atividade farmacológica da eritropoietina administrada com o leite materno. Deve decidir-se se se interrompe a amamentação ou se se interrompe ou suspende o tratamento, ponderando o benefício da amamentação para a criança face ao benefício da terapêutica para a mulher.
• Fertilidade: não existem dados disponíveis.

Sódio

Cada seringa pré-cheia contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isenta de sódio.

Efeito na condução

A epoetina teta tem uma influência nula ou desprezável sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Conservar no frigorífico, entre 2 °C e 8 °C. Não congelar. Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz. Manter a cadeia de frio ininterrupta durante o transporte e a entrega.

Para utilização em ambulatório, o doente pode retirar o produto do frigorífico e conservá-lo a uma temperatura não superior a 25 °C durante um único período de até 7 dias, sem exceder o prazo de validade. Após ter sido retirado do frigorífico, deve ser utilizado dentro desse período ou eliminado.

2 anos para as seringas de 1000, 2000, 3000 e 4000 UI e 30 meses para as seringas de 5000, 10 000, 20 000 e 30 000 UI. O único período de até 7 dias fora do frigorífico é permitido dentro do prazo de validade.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). O tratamento é iniciado por um médico com experiência no tratamento da anemia na insuficiência renal crónica ou em doentes oncológicos sob quimioterapia. É injetada sob a pele ou, na insuficiência renal, numa veia, e é fornecida em seringas pré-cheias mediante receita ao hospital, à unidade de diálise ou à clínica que a administra, ou ao doente ou à clínica que o trata para utilização em ambulatório, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C. Ver o RCM para as dimensões das embalagens.