Epoetina theta

La epoetina theta es una forma recombinante de la eritropoyetina humana, la hormona glucoproteica endógena que es el principal regulador de la producción de glóbulos rojos (eritropoyesis). Su secuencia de aminoácidos es idéntica a la de la eritropoyetina humana endógena, y su composición de hidratos de carbono (glucosilación) es similar. Eporatio y Biopoin son dos marcas de epoetina theta en la UE.

Mecanismo de acción

• Interacción con el receptor: la eritropoyetina actúa mediante una interacción específica con el receptor de la eritropoyetina de las células progenitoras eritroides de la médula ósea, como factor estimulante de la mitosis y hormona de diferenciación. DrugBank añade que la unión al receptor activa JAK2 y STAT5, que ponen en marcha los genes de la división y la diferenciación celular.
• Regulación natural: se produce principalmente en el riñón y se regula según los cambios en la oxigenación de los tejidos.
• Insuficiencia renal: la producción de eritropoyetina endógena está alterada, y la deficiencia de eritropoyetina es la causa principal de la anemia.
• Cáncer con quimioterapia: las causas de la anemia son multifactoriales; la deficiencia de eritropoyetina y una respuesta reducida de los progenitores eritroides a la eritropoyetina endógena contribuyen ambas de forma significativa.
• Efecto preclínico: tras la administración intravenosa o subcutánea en ratones, ratas y perros, aumentaron el número de eritrocitos, los valores de hematocrito y los recuentos de reticulocitos.

Farmacocinética

• Edad y sexo: la farmacocinética no depende de la edad ni del sexo.
• Absorción, subcutánea: tras 40 UI/kg en voluntarios sanos, los perfiles fueron similares en la parte superior del brazo, el abdomen y el muslo, con una absorción (AUC) ligeramente mayor desde el abdomen. El pico se alcanza, de media, entre las 10 y las 14 horas, la semivida terminal es de unas 22 a 41 horas, y la biodisponibilidad media es de alrededor del 31 % de la de la vía intravenosa.
• Insuficiencia renal antes de la diálisis: tras una dosis subcutánea de 40 UI/kg, la absorción lenta produce una meseta con el máximo a las 14 horas aproximadamente. La semivida terminal es en promedio de 25 horas tras una dosis única y de 34 horas en el estado estacionario con la administración tres veces por semana, sin acumulación.
• Pacientes con cáncer que reciben quimioterapia: tras dosis subcutáneas repetidas de 20.000 UI una vez por semana, la semivida terminal es de 29 horas tras la primera dosis y de 28 horas en el estado estacionario, sin acumulación.
• Intravenosa: en pacientes en hemodiálisis con 40 UI/kg tres veces por semana, la semivida de eliminación es de 6 horas tras una dosis única y de 4 horas en el estado estacionario, sin acumulación. El volumen de distribución es aproximadamente igual al volumen sanguíneo total.
• Metabolismo: tras unirse a su receptor, la eritropoyetina se internaliza y se degrada (DrugBank).

• Insuficiencia renal crónica: tratamiento de la anemia sintomática asociada a insuficiencia renal crónica en pacientes adultos.
• Anemia inducida por quimioterapia: tratamiento de la anemia sintomática en pacientes adultos con cáncer y neoplasias malignas no mieloides que reciben quimioterapia.

• Hipersensibilidad al principio activo, a otras epoetinas y derivados o a alguno de los excipientes.
• Hipertensión no controlada.

Se puede esperar que alrededor del 9 % de los pacientes presenten una reacción adversa. Las más frecuentes son hipertensión, síndrome gripal y cefalea. La tabla de la ficha técnica se basa en estudios clínicos en 972 pacientes y distingue la anemia sintomática en la insuficiencia renal crónica de la anemia en pacientes con cáncer que reciben quimioterapia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): cefalea; hipertensión; crisis hipertensiva y trombosis de derivaciones (pacientes con insuficiencia renal); reacciones cutáneas (erupción cutánea, prurito, reacciones en el lugar de la inyección); artralgia (pacientes con cáncer); síndrome gripal.

Frecuencia no conocida: aplasia pura de células rojas (pacientes con insuficiencia renal, tras la comercialización); reacciones de hipersensibilidad; acontecimientos tromboembólicos (pacientes con cáncer).

La hipertensión aparece con más frecuencia en la fase de corrección que en la fase de mantenimiento del tratamiento de la insuficiencia renal. También pueden producirse crisis hipertensivas con síntomas similares a los de una encefalopatía (cefalea, confusión, trastornos del habla, alteración de la marcha) y complicaciones relacionadas (convulsiones, ictus) en pacientes cuya presión arterial es, por lo demás, normal o baja. Se han notificado con las epoetinas reacciones adversas cutáneas graves, incluidos el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, que pueden ser potencialmente mortales o mortales.

• No se han realizado estudios de interacciones.
• Medicamentos antihipertensivos: un aumento de la presión arterial puede requerir tratamiento antihipertensivo o una dosis mayor de los antihipertensivos que ya se toman.
• Anticoagulación: durante la hemodiálisis puede ser necesaria una mayor anticoagulación para prevenir la coagulación de la derivación arteriovenosa.
• Interferón y ribavirina: se ha notificado anemia grave con recuentos bajos de reticulocitos en pacientes con hepatitis C cuando se utilizaron epoetinas con interferón y ribavirina; las epoetinas no están autorizadas para la anemia asociada a la hepatitis C.
• Hierro: se recomienda hierro suplementario cuando la ferritina sérica es inferior a 100 µg/l o la saturación de transferrina es inferior al 20 %; DrugBank aconseja además comprobar las reservas de hierro al iniciar un AEE.

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en las indicaciones anteriores. La solución puede administrarse por vía subcutánea o intravenosa. La vía subcutánea es preferible en los pacientes que no están en hemodiálisis, para evitar la punción de las venas periféricas. En los pacientes con cáncer que reciben quimioterapia se administra únicamente por vía subcutánea. Al cambiar de otra epoetina, se debe usar la misma vía y vigilar estrechamente la hemoglobina. Las inyecciones subcutáneas se aplican en el abdomen, el brazo o el muslo, rotando los lugares de inyección y administrando la inyección lentamente para evitar molestias. Véase la ficha técnica para las instrucciones de manipulación antes de la administración.

Insuficiencia renal crónica (adultos)

• Objetivo: hemoglobina de 10 a 12 g/dl y nunca por encima de 12 g/dl. Evitar un aumento de más de 2 g/dl en cuatro semanas. En caso de hipertensión o de enfermedad cardiovascular, cerebrovascular o vascular periférica existente, el aumento y el objetivo se establecen de forma individual.
• Cambios de dosis: si la hemoglobina aumenta más de 2 g/dl en 4 semanas o supera los 12 g/dl, reducir la dosis entre un 25 y un 50 %. Controlar la hemoglobina cada dos semanas hasta que se estabilice y periódicamente después. Si sigue aumentando, interrumpir el tratamiento hasta que empiece a descender y reanudarlo después con una dosis un 25 % inferior, aproximadamente, a la anterior.
• Fase de corrección, subcutánea: 20 UI/kg tres veces por semana, aumentada tras 4 semanas a 40 UI/kg tres veces por semana si el aumento de la hemoglobina es inferior a 1 g/dl, y después en un 25 % de la dosis anterior a intervalos mensuales hasta alcanzar el objetivo.
• Fase de corrección, intravenosa: 40 UI/kg tres veces por semana, aumentada tras 4 semanas a 80 UI/kg tres veces por semana y después, si es necesario, en un 25 % de la dosis anterior a intervalos mensuales.
• Fase de mantenimiento: ajustar la dosis, normalmente en torno a un 25 %, para mantener la hemoglobina en el objetivo individual dentro del intervalo de 10 a 12 g/dl. Por vía subcutánea, la dosis semanal puede administrarse en una inyección a la semana o en tres a la semana. Por vía intravenosa, los pacientes estables con la administración tres veces por semana pueden pasar a dos veces por semana. Vigilar estrechamente la hemoglobina cuando cambie la frecuencia.
• Máximo: 700 UI/kg por semana, por cualquiera de las dos vías.
• Escalada de dosis: utilizar la dosis eficaz más baja, actuar con precaución al aumentar la dosis y considerar otras explicaciones de una respuesta deficiente.

Anemia en pacientes con cáncer que reciben quimioterapia (adultos)

• Inicio: por vía subcutánea, en pacientes con anemia (por ejemplo, hemoglobina de 10 g/dl o menos), 20.000 UI una vez por semana, independientemente del peso corporal.
• Tras 4 semanas: si la hemoglobina ha aumentado al menos 1 g/dl, continuar. Si no, considerar duplicar la dosis a 40.000 UI semanales y, tras otras 4 semanas con un aumento insuficiente, considerar 60.000 UI semanales. El máximo es de 60.000 UI por semana. Si la hemoglobina no ha aumentado al menos 1 g/dl tras 12 semanas, es poco probable que haya respuesta y debe suspenderse el tratamiento.
• Cambios de dosis: si la hemoglobina aumenta más de 2 g/dl en 4 semanas o supera los 12 g/dl, reducir la dosis entre un 25 y un 50 %. Interrumpir el tratamiento si supera los 13 g/dl y reanudarlo con una dosis un 25 % inferior, aproximadamente, cuando sea de 12 g/dl o menos.
• Duración: continuar hasta 4 semanas después de finalizar la quimioterapia.

Poblaciones especiales

• Niños y adolescentes hasta 17 años: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia, y no se dispone de datos.
• Pacientes mayores de 75 años: en los ensayos clínicos presentaron más acontecimientos adversos graves y severos, y más muertes, que los pacientes más jóvenes, independientemente de cualquier relación causal con el tratamiento.
• Enfermedad hepática y drepanocitosis: debido a la experiencia limitada, no se pudieron evaluar la eficacia y la seguridad en la insuficiencia hepática ni en la anemia de células falciformes homocigótica.

Hipertensión

La presión arterial puede aumentar o empeorar una hipertensión existente, sobre todo al comienzo del tratamiento, por lo que debe vigilarse estrechamente y estar bien controlada antes y durante el tratamiento para evitar complicaciones agudas como la crisis hipertensiva con síntomas similares a los de una encefalopatía y las convulsiones o el ictus relacionados. Estos también pueden producirse en pacientes con presión arterial normal o baja y requieren atención médica inmediata y cuidados intensivos; una cefalea repentina, intensa y similar a una migraña es una posible señal de alarma. Puede ser necesario iniciar o intensificar el tratamiento antihipertensivo, y debe considerarse una dosis menor de epoetina theta. Si la presión arterial sigue elevada, el tratamiento puede interrumpirse temporalmente y reanudarse con una dosis reducida una vez controlada.

Objetivos de hemoglobina en la insuficiencia renal

La hemoglobina de mantenimiento no debe superar el límite superior del objetivo recomendado (12 g/dl). En los ensayos clínicos se observó un mayor riesgo de muerte y de acontecimientos cardiovasculares graves cuando se administraron epoetinas con el objetivo de alcanzar una hemoglobina superior a 12 g/dl (7,45 mmol/l). Los ensayos controlados no han mostrado un beneficio significativo al elevar la hemoglobina por encima del nivel necesario para controlar los síntomas y evitar la transfusión. Las dosis acumuladas altas pueden asociarse a un mayor riesgo de muerte y de acontecimientos cardiovasculares y cerebrovasculares graves.

Efecto sobre el crecimiento tumoral

Las epoetinas son factores de crecimiento que estimulan principalmente la producción de glóbulos rojos, y pueden existir receptores de eritropoyetina en una gran variedad de células tumorales. Como ocurre con todos los factores de crecimiento, existe la preocupación de que las epoetinas puedan estimular el crecimiento de cualquier tipo de neoplasia maligna. En varios estudios controlados no se ha demostrado que las epoetinas mejoren la supervivencia global ni reduzcan el riesgo de progresión tumoral en pacientes con anemia asociada al cáncer. En estudios clínicos controlados, las epoetinas mostraron:

• acortamiento del tiempo hasta la progresión tumoral en el cáncer avanzado de cabeza y cuello tratado con radioterapia, cuando el objetivo era una hemoglobina superior a 14 g/dl;
• acortamiento de la supervivencia global y más muertes atribuidas a la progresión de la enfermedad a los 4 meses en el cáncer de mama metastásico tratado con quimioterapia, cuando el objetivo era una hemoglobina de 12 a 14 g/dl;
• aumento del riesgo de muerte con una hemoglobina objetivo de 12 g/dl en pacientes con enfermedad maligna activa que no recibían ni quimioterapia ni radioterapia (las epoetinas no están indicadas en esta población).

Por ello, en algunas situaciones clínicas la transfusión de sangre debería ser el tratamiento preferido de la anemia en pacientes con cáncer. La decisión de administrar una eritropoyetina recombinante debe basarse en una evaluación del beneficio-riesgo realizada con el paciente, teniendo en cuenta el tipo y el estadio del tumor, el grado de anemia, la esperanza de vida, el entorno en el que se trata al paciente y la preferencia del paciente.

Aplasia pura de células rojas (APCR)

Si se han excluido las causas típicas de falta de respuesta y la hemoglobina desciende bruscamente con reticulocitopenia, se deben examinar los anticuerpos anti-eritropoyetina y la médula ósea para detectar una APCR, y debe considerarse la suspensión del tratamiento. Se ha notificado APCR causada por anticuerpos neutralizantes anti-eritropoyetina con el tratamiento con eritropoyetina, incluida la epoetina theta. Estos anticuerpos presentan reacción cruzada con todas las epoetinas, por lo que los pacientes con sospecha o confirmación de tenerlos no deben cambiar a epoetina theta. Un descenso paradójico de la hemoglobina con anemia grave y recuentos bajos de reticulocitos debe motivar la suspensión de la epoetina y la determinación de anticuerpos; esto se ha notificado en pacientes con hepatitis C tratados con interferón y ribavirina.

Hierro y falta de respuesta

Debe comprobarse el estado del hierro antes y durante el tratamiento, y se recomienda hierro suplementario cuando la ferritina sérica es inferior a 100 µg/l o la saturación de transferrina es inferior al 20 %. La falta de respuesta debe llevar a buscar sus causas: las carencias de hierro, ácido fólico o vitamina B12 reducen la eficacia, y las infecciones, la inflamación o los traumatismos, la pérdida oculta de sangre, la hemólisis, la intoxicación por aluminio, una enfermedad hematológica subyacente o la fibrosis de la médula ósea pueden comprometer la respuesta. Considerar un recuento de reticulocitos. El nombre de la epoetina administrada debe quedar claramente registrado en la historia clínica del paciente.

Reacciones cutáneas graves

Se han notificado con las epoetinas reacciones adversas cutáneas graves, incluidos el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, que pueden ser potencialmente mortales o mortales; se observaron casos más graves con epoetinas de acción prolongada. Debe informarse a los pacientes de los signos y síntomas en el momento de la prescripción y vigilarlos estrechamente por si aparecen reacciones cutáneas. Si aparecen estos signos, debe retirarse inmediatamente la epoetina theta y considerarse una alternativa. Tras una reacción de este tipo atribuida a la epoetina theta, no debe reiniciarse nunca.

Monitorización, insuficiencia renal y uso indebido

• Monitorización de laboratorio: deben realizarse con regularidad determinaciones de hemoglobina, un hemograma completo y un recuento de plaquetas.
• Nefroesclerosis: en los pacientes que aún no están en diálisis, la indicación se decide de forma individual, ya que no puede descartarse con certeza una posible aceleración de la insuficiencia renal.
• Hemodiálisis: puede ser necesaria más anticoagulación para prevenir la coagulación de la derivación arteriovenosa.
• Uso indebido: el uso indebido por personas sanas puede elevar excesivamente la hemoglobina y el hematocrito, con complicaciones cardiovasculares potencialmente mortales.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: los datos son limitados (menos de 300 resultados de embarazo). Los estudios en animales con otras epoetinas no indican efectos nocivos directos sobre la reproducción. Como medida de precaución, es preferible evitar la epoetina theta durante el embarazo.
• Lactancia: se desconoce si la epoetina theta o sus metabolitos pasan a la leche materna, pero los datos en neonatos no muestran absorción ni actividad farmacológica de la eritropoyetina administrada con la leche materna. Debe decidirse si interrumpir la lactancia o interrumpir o suspender el tratamiento, sopesando el beneficio de la lactancia para el niño frente al beneficio del tratamiento para la mujer.
• Fertilidad: no se dispone de datos.

Sodio

Cada jeringa precargada contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, está esencialmente exenta de sodio.

Efecto sobre la conducción

La epoetina theta no influye o influye de forma insignificante en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Conservar en nevera entre 2 °C y 8 °C. No congelar. Conservar la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz. Mantener ininterrumpida la cadena de frío durante el transporte y la entrega.

Para el uso ambulatorio, el paciente puede sacar el producto de la nevera y conservarlo a una temperatura no superior a 25 °C durante un único período de hasta 7 días, sin superar la fecha de caducidad. Una vez sacado de la nevera, debe utilizarse dentro de ese período o desecharse.

2 años para las jeringas de 1.000, 2.000, 3.000 y 4.000 UI, y 30 meses para las jeringas de 5.000, 10.000, 20.000 y 30.000 UI. El único período de hasta 7 días fuera de la nevera se permite dentro de la fecha de caducidad.

Solo con receta médica (Rx). El tratamiento lo inicia un médico con experiencia en el manejo de la anemia en la insuficiencia renal crónica o en pacientes con cáncer que reciben quimioterapia. Se inyecta bajo la piel o, en la insuficiencia renal, en una vena, y se suministra en jeringas precargadas con receta al hospital, la unidad de diálisis o la clínica que lo administra, o al paciente o a la clínica que lo trata para el uso ambulatorio, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C. Véase la ficha técnica para los tamaños de envase.