Epoetina teta

L’epoetina teta è una forma ricombinante dell’eritropoietina umana, l’ormone glicoproteico endogeno che è il principale regolatore della produzione di globuli rossi (eritropoiesi). La sua sequenza aminoacidica è identica a quella dell’eritropoietina umana endogena, e la sua composizione glucidica (glicosilazione) è simile. Eporatio e Biopoin sono due marchi di epoetina teta nell’UE.

Meccanismo d’azione

• Interazione con il recettore: l’eritropoietina agisce attraverso una specifica interazione con il recettore dell’eritropoietina sulle cellule progenitrici eritroidi del midollo osseo, come fattore stimolante la mitosi e ormone inducente la differenziazione. DrugBank aggiunge che il legame al recettore attiva JAK2 e STAT5, che attivano i geni per la divisione e la differenziazione cellulare.
• Regolazione naturale: viene prodotta principalmente nel rene e regolata dalle variazioni dell’ossigenazione tissutale.
• Insufficienza renale: la produzione di eritropoietina endogena è compromessa, e la carenza di eritropoietina è la causa principale dell’anemia.
• Tumore in chemioterapia: le cause dell’anemia sono multifattoriali; la carenza di eritropoietina e una ridotta risposta dei progenitori eritroidi all’eritropoietina endogena contribuiscono entrambe in modo significativo.
• Effetto preclinico: dopo somministrazione endovenosa o sottocutanea in topi, ratti e cani sono aumentati il numero di eritrociti, i valori dell’ematocrito e la conta dei reticolociti.

Farmacocinetica

• Età e sesso: la farmacocinetica non dipende dall’età né dal sesso.
• Assorbimento, via sottocutanea: dopo 40 UI/kg in volontari sani, i profili erano simili nella parte superiore del braccio, nell’addome e nella coscia, con un assorbimento (AUC) leggermente maggiore dall’addome. Il picco viene raggiunto in media tra le 10 e le 14 ore, l’emivita terminale è compresa tra circa 22 e 41 ore, e la biodisponibilità media è di circa il 31% di quella per via endovenosa.
• Insufficienza renale pre-dialisi: dopo una dose sottocutanea di 40 UI/kg, il lento assorbimento determina un plateau con il massimo a circa 14 ore. L’emivita terminale è in media di 25 ore dopo una dose singola e di 34 ore allo stato stazionario con la somministrazione tre volte alla settimana, senza accumulo.
• Pazienti oncologici in chemioterapia: dopo dosi sottocutanee ripetute di 20.000 UI una volta alla settimana, l’emivita terminale è di 29 ore dopo la prima dose e di 28 ore allo stato stazionario, senza accumulo.
• Via endovenosa: nei pazienti in emodialisi con 40 UI/kg tre volte alla settimana, l’emivita di eliminazione è di 6 ore dopo una dose singola e di 4 ore allo stato stazionario, senza accumulo. Il volume di distribuzione è approssimativamente uguale al volume ematico totale.
• Metabolismo: dopo il legame con il suo recettore, l’eritropoietina viene internalizzata e degradata (DrugBank).

• Insufficienza renale cronica: trattamento dell’anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica in pazienti adulti.
• Anemia indotta da chemioterapia: trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti adulti oncologici con neoplasie maligne non mieloidi in chemioterapia.

• Ipersensibilità al principio attivo, ad altre epoetine e derivati o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Ipertensione non controllata.

Ci si può aspettare che circa il 9% dei pazienti presenti una reazione avversa. Le più frequenti sono ipertensione, malattia simil-influenzale e cefalea. La tabella dell’RCP si basa su studi clinici condotti su 972 pazienti e distingue l’anemia sintomatica nell’insufficienza renale cronica dall’anemia nei pazienti oncologici in chemioterapia.

Comuni (≥1/100, <1/10): cefalea; ipertensione; crisi ipertensiva e trombosi di shunt (pazienti con insufficienza renale); reazioni cutanee (eruzione cutanea, prurito, reazioni nella sede di iniezione); artralgia (pazienti oncologici); malattia simil-influenzale.

Non nota: aplasia pura della serie eritrocitaria (pazienti con insufficienza renale, dopo la commercializzazione); reazioni di ipersensibilità; eventi tromboembolici (pazienti oncologici).

L’ipertensione si verifica più spesso nella fase di correzione che nella fase di mantenimento del trattamento dell’insufficienza renale. Una crisi ipertensiva con sintomi simili a quelli dell’encefalopatia (cefalea, confusione, disturbi dell’eloquio, alterazioni della deambulazione) e complicanze correlate (convulsioni, ictus) può verificarsi anche in pazienti con pressione arteriosa altrimenti normale o bassa. Reazioni avverse cutanee severe, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, che possono rappresentare un rischio per la vita o essere fatali, sono state segnalate con le epoetine.

• Non sono stati effettuati studi di interazione.
• Medicinali antipertensivi: un aumento della pressione arteriosa può richiedere un trattamento antipertensivo o una dose più elevata degli antipertensivi già in uso.
• Anticoagulazione: durante l’emodialisi può essere necessaria una maggiore anticoagulazione per prevenire la coagulazione dello shunt arterovenoso.
• Interferone e ribavirina: è stata segnalata anemia grave con bassa conta dei reticolociti in pazienti con epatite C quando le epoetine sono state usate con interferone e ribavirina; le epoetine non sono approvate per l’anemia associata all’epatite C.
• Ferro: si raccomanda ferro supplementare quando la ferritina sierica è inferiore a 100 µg/l o la saturazione della transferrina è inferiore al 20%; DrugBank consiglia inoltre di controllare le riserve di ferro all’inizio di un ESA.

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nelle indicazioni sopra riportate. La soluzione può essere somministrata per via sottocutanea o endovenosa. La via sottocutanea è preferibile nei pazienti non in emodialisi, per evitare la puntura delle vene periferiche. Nei pazienti oncologici in chemioterapia viene somministrata solo per via sottocutanea. Quando si passa da un’altra epoetina, utilizzare la stessa via e monitorare attentamente l’emoglobina. Le iniezioni sottocutanee vengono eseguite nell’addome, nel braccio o nella coscia, ruotando i siti e iniettando lentamente per evitare fastidio. Per le istruzioni sulla manipolazione prima della somministrazione, vedere l’RCP.

Insufficienza renale cronica (adulti)

• Obiettivo: emoglobina da 10 a 12 g/dl e mai superiore a 12 g/dl. Evitare un aumento superiore a 2 g/dl in quattro settimane. In caso di ipertensione o di malattia cardiovascolare, cerebrovascolare o vascolare periferica preesistente, l’aumento e l’obiettivo vengono stabiliti individualmente.
• Modifiche della dose: se l’emoglobina aumenta di oltre 2 g/dl in 4 settimane o supera i 12 g/dl, ridurre la dose dal 25 al 50%. Controllare l’emoglobina ogni due settimane fino alla stabilizzazione e successivamente a intervalli periodici. Se continua ad aumentare, interrompere il trattamento fino a quando inizia a scendere, quindi riprenderlo con una dose inferiore di circa il 25% rispetto alla precedente.
• Fase di correzione, via sottocutanea: 20 UI/kg tre volte alla settimana, aumentata dopo 4 settimane a 40 UI/kg tre volte alla settimana se l’aumento dell’emoglobina è inferiore a 1 g/dl, quindi del 25% della dose precedente a intervalli mensili fino al raggiungimento dell’obiettivo.
• Fase di correzione, via endovenosa: 40 UI/kg tre volte alla settimana, aumentata dopo 4 settimane a 80 UI/kg tre volte alla settimana, quindi, se necessario, del 25% della dose precedente a intervalli mensili.
• Fase di mantenimento: aggiustare la dose, di solito di circa il 25%, per mantenere l’emoglobina nell’obiettivo individuale compreso tra 10 e 12 g/dl. Per via sottocutanea, la dose settimanale può essere somministrata come un’iniezione alla settimana o tre alla settimana. Per via endovenosa, i pazienti stabili con somministrazione tre volte alla settimana possono passare a due volte alla settimana. Monitorare attentamente l’emoglobina quando cambia la frequenza.
• Massimo: 700 UI/kg alla settimana, con entrambe le vie.
• Aumento della dose: usare la dose efficace più bassa, procedere con cautela nell’aumentare la dose e considerare altre spiegazioni di una risposta scarsa.

Anemia nei pazienti oncologici in chemioterapia (adulti)

• Inizio: per via sottocutanea, nei pazienti con anemia (ad esempio emoglobina di 10 g/dl o inferiore), 20.000 UI una volta alla settimana indipendentemente dal peso corporeo.
• Dopo 4 settimane: se l’emoglobina è aumentata di almeno 1 g/dl, continuare. In caso contrario, considerare il raddoppio a 40.000 UI alla settimana e, dopo ulteriori 4 settimane di aumento insufficiente, considerare 60.000 UI alla settimana. Il massimo è di 60.000 UI alla settimana. Se l’emoglobina non è aumentata di almeno 1 g/dl dopo 12 settimane, una risposta è improbabile e il trattamento deve essere interrotto.
• Modifiche della dose: se l’emoglobina aumenta di oltre 2 g/dl in 4 settimane o supera i 12 g/dl, ridurre la dose dal 25 al 50%. Interrompere se supera i 13 g/dl e riprendere con una dose inferiore di circa il 25% una volta che è pari o inferiore a 12 g/dl.
• Durata: continuare fino a 4 settimane dopo la fine della chemioterapia.

Popolazioni speciali

• Bambini e adolescenti fino a 17 anni: la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite e non sono disponibili dati.
• Pazienti di età superiore a 75 anni: negli studi clinici hanno presentato più eventi avversi gravi e severi, e più decessi, rispetto ai pazienti più giovani, indipendentemente da qualsiasi relazione causale con il trattamento.
• Malattia epatica e drepanocitosi: a causa dell’esperienza limitata, non è stato possibile valutare l’efficacia e la sicurezza in caso di compromissione della funzione epatica o di anemia drepanocitica (o falciforme) omozigotica.

Ipertensione

La pressione arteriosa può aumentare o un’ipertensione esistente peggiorare, in particolare all’inizio del trattamento, per cui deve essere monitorata attentamente e ben controllata prima e durante la terapia per evitare complicanze acute come la crisi ipertensiva con sintomi simili a quelli dell’encefalopatia e le relative convulsioni o l’ictus. Questi possono verificarsi anche in pazienti con pressione arteriosa normale o bassa e richiedono attenzione medica immediata e terapia intensiva; una cefalea improvvisa, intensa, simile all’emicrania è un possibile segnale di allarme. Può essere necessario iniziare o aumentare il trattamento antipertensivo e va considerata una dose più bassa di epoetina teta. Se la pressione arteriosa rimane elevata, il trattamento può essere interrotto temporaneamente e ripreso a dose ridotta una volta che la pressione è controllata.

Obiettivi di emoglobina nell’insufficienza renale

L’emoglobina di mantenimento non deve superare il limite superiore dell’obiettivo raccomandato (12 g/dl). Negli studi clinici è stato osservato un aumento del rischio di morte e di eventi cardiovascolari gravi quando le epoetine sono state somministrate con l’obiettivo di un’emoglobina superiore a 12 g/dl (7,45 mmol/l). Gli studi controllati non hanno mostrato un beneficio significativo nell’aumentare l’emoglobina oltre il livello necessario per controllare i sintomi ed evitare la trasfusione. Dosi cumulative elevate possono essere associate a un rischio più elevato di morte e di eventi cardiovascolari e cerebrovascolari gravi.

Effetto sulla crescita tumorale

Le epoetine sono fattori di crescita che stimolano principalmente la produzione di globuli rossi, e i recettori dell’eritropoietina possono essere presenti su una varietà di cellule tumorali. Come per tutti i fattori di crescita, esiste il timore che le epoetine possano stimolare la crescita di qualsiasi tipo di neoplasia maligna. In diversi studi controllati non è stato dimostrato che le epoetine migliorino la sopravvivenza globale o riducano il rischio di progressione tumorale nei pazienti con anemia correlata al cancro. Negli studi clinici controllati, le epoetine hanno mostrato:

• un accorciamento del tempo alla progressione tumorale nel tumore avanzato della testa e del collo trattato con radioterapia, quando l’obiettivo era un’emoglobina superiore a 14 g/dl;
• un accorciamento della sopravvivenza globale e più decessi attribuiti alla progressione della malattia a 4 mesi nel carcinoma mammario metastatico trattato con chemioterapia, quando l’obiettivo era un’emoglobina da 12 a 14 g/dl;
• un aumento del rischio di morte con un’emoglobina target di 12 g/dl in pazienti con malattia maligna attiva che non ricevevano né chemioterapia né radioterapia (le epoetine non sono indicate in questa popolazione).

Per questo motivo, in alcune situazioni cliniche la trasfusione di sangue dovrebbe essere il trattamento preferito dell’anemia nei pazienti oncologici. La decisione di somministrare un’eritropoietina ricombinante dovrebbe basarsi su una valutazione del rapporto beneficio-rischio effettuata con il paziente, tenendo conto del tipo e dello stadio del tumore, del grado di anemia, dell’aspettativa di vita, del contesto in cui il paziente viene trattato e delle preferenze del paziente.

Aplasia pura della serie eritrocitaria (PRCA)

Se le cause tipiche di mancata risposta sono escluse e l’emoglobina cala improvvisamente con reticolocitopenia, si devono ricercare gli anticorpi anti-eritropoietina ed esaminare il midollo osseo per la PRCA, e si deve considerare l’interruzione del trattamento. È stata segnalata PRCA causata da anticorpi neutralizzanti anti-eritropoietina con la terapia con eritropoietina, inclusa l’epoetina teta. Questi anticorpi mostrano reazione crociata con tutte le epoetine, per cui i pazienti con sospetta o confermata presenza di tali anticorpi non devono passare a epoetina teta. Un calo paradosso dell’emoglobina con anemia grave e bassa conta dei reticolociti deve indurre a interrompere l’epoetina e a ricercare gli anticorpi; ciò è stato segnalato in pazienti con epatite C in trattamento con interferone e ribavirina.

Ferro e mancata risposta

Lo stato del ferro deve essere controllato prima e durante il trattamento, e si raccomanda ferro supplementare quando la ferritina sierica è inferiore a 100 µg/l o la saturazione della transferrina è inferiore al 20%. La mancata risposta deve indurre a cercarne le cause: carenze di ferro, acido folico o vitamina B12 riducono l’efficacia, e infezioni, infiammazioni o traumi, perdite ematiche occulte, emolisi, intossicazione da alluminio, malattie ematologiche sottostanti o fibrosi midollare ossea possono compromettere la risposta. Considerare una conta dei reticolociti. Il nome dell’epoetina somministrata deve essere registrato chiaramente nella cartella del paziente.

Reazioni cutanee severe

Reazioni avverse cutanee severe, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, che possono rappresentare un rischio per la vita o essere fatali, sono state segnalate con le epoetine; casi più severi sono stati osservati con epoetine a lunga durata d’azione. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi al momento della prescrizione e monitorati attentamente per reazioni cutanee. Se compaiono tali segni, l’epoetina teta deve essere sospesa immediatamente e si deve considerare un’alternativa. Dopo una tale reazione attribuita all’epoetina teta, non deve mai essere ripresa.

Monitoraggio, insufficienza renale e uso improprio

• Monitoraggio di laboratorio: emoglobina, emocromo completo e conta piastrinica devono essere eseguiti regolarmente.
• Nefrosclerosi: nei pazienti non ancora in dialisi, l’indicazione viene decisa individualmente, poiché non si può escludere con certezza una possibile accelerazione dell’insufficienza renale.
• Emodialisi: può essere necessaria una maggiore anticoagulazione per prevenire la coagulazione dello shunt arterovenoso.
• Uso improprio: l’uso improprio da parte di persone sane può aumentare eccessivamente l’emoglobina e l’ematocrito, con complicanze cardiovascolari potenzialmente letali.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: i dati sono limitati (meno di 300 esiti di gravidanza). Gli studi sugli animali con altre epoetine non indicano effetti dannosi diretti sulla riproduzione. In via precauzionale, è preferibile evitare l’epoetina teta in gravidanza.
• Allattamento: non è noto se l’epoetina teta o i suoi metaboliti passino nel latte materno, ma i dati nei neonati non mostrano assorbimento né attività farmacologica dell’eritropoietina somministrata con il latte materno. Occorre decidere se interrompere l’allattamento o interrompere o sospendere la terapia, valutando il beneficio dell’allattamento per il bambino rispetto al beneficio della terapia per la donna.
• Fertilità: non sono disponibili dati.

Sodio

Ogni siringa preriempita contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè è essenzialmente priva di sodio.

Effetto sulla guida

L’epoetina teta non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Conservare in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Non congelare. Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggerla dalla luce. Mantenere ininterrotta la catena del freddo durante il trasporto e la consegna.

Per l’uso ambulatoriale, il paziente può togliere il prodotto dal frigorifero e conservarlo a una temperatura non superiore a 25 °C per un unico periodo fino a 7 giorni, senza superare la data di scadenza. Una volta tolto dal frigorifero, deve essere utilizzato entro questo periodo o eliminato.

2 anni per le siringhe da 1.000, 2.000, 3.000 e 4.000 UI e 30 mesi per le siringhe da 5.000, 10.000, 20.000 e 30.000 UI. L’unico periodo fino a 7 giorni fuori dal frigorifero è consentito entro la data di scadenza.

Solo con prescrizione medica (Rx). Il trattamento viene iniziato da un medico esperto nella gestione dell’anemia nell’insufficienza renale cronica o nei pazienti oncologici in chemioterapia. Viene iniettato sotto la pelle o, nell’insufficienza renale, in una vena, e viene fornito sotto forma di siringhe preriempite su prescrizione all’ospedale, all’unità di dialisi o alla clinica che lo somministra, oppure al paziente o alla clinica curante per l’uso ambulatoriale, con consegna a catena del freddo a 2–8 °C. Per le dimensioni delle confezioni, vedere l’RCP.