Epoetyna teta

Epoetyna teta jest rekombinowaną postacią ludzkiej erytropoetyny, endogennego hormonu glikoproteinowego, który jest głównym regulatorem wytwarzania czerwonych krwinek (erytropoezy). Jej sekwencja aminokwasów jest identyczna z sekwencją endogennej ludzkiej erytropoetyny, a skład węglowodanowy (glikozylacja) jest podobny. Eporatio i Biopoin to dwie marki epoetyny teta w UE.

Mechanizm działania

• Interakcja z receptorem: erytropoetyna działa poprzez swoistą interakcję z receptorem erytropoetyny na komórkach progenitorowych linii erytroidalnej w szpiku kostnym, jako czynnik stymulujący mitozę i hormon odpowiedzialny za różnicowanie komórek. DrugBank dodaje, że wiązanie z receptorem aktywuje JAK2 i STAT5, które włączają geny odpowiedzialne za podziały i różnicowanie komórek.
• Naturalna regulacja: jest wytwarzana głównie w nerkach i regulowana zmianami natlenienia tkanek.
• Niewydolność nerek: wytwarzanie endogennej erytropoetyny jest zaburzone, a niedobór erytropoetyny jest główną przyczyną niedokrwistości.
• Choroba nowotworowa w trakcie chemioterapii: przyczyny niedokrwistości są wieloczynnikowe; zarówno niedobór erytropoetyny, jak i zmniejszona odpowiedź komórek progenitorowych linii erytroidalnej na endogenną erytropoetynę mają istotny udział.
• Działanie przedkliniczne: po podaniu dożylnym lub podskórnym myszom, szczurom i psom zwiększyły się liczba erytrocytów, wartości hematokrytu i liczba retikulocytów.

Farmakokinetyka

• Wiek i płeć: farmakokinetyka nie zależy od wieku ani płci.
• Wchłanianie, podanie podskórne: po dawce 40 IU/kg u zdrowych ochotników profile były podobne w ramieniu, brzuchu i udzie, przy nieco większym wchłanianiu (AUC) z brzucha. Szczyt osiągany jest średnio po 10 do 14 godzinach, końcowy okres półtrwania wynosi około 22 do 41 godzin, a średnia biodostępność wynosi około 31% biodostępności po podaniu dożylnym.
• Niewydolność nerek przed rozpoczęciem dializ: po dawce podskórnej 40 IU/kg powolne wchłanianie daje plateau z maksimum po około 14 godzinach. Końcowy okres półtrwania wynosi średnio 25 godzin po pojedynczej dawce i 34 godziny w stanie stacjonarnym przy dawkowaniu trzy razy w tygodniu, bez kumulacji.
• Pacjenci z chorobą nowotworową w trakcie chemioterapii: po wielokrotnych dawkach podskórnych 20 000 IU raz w tygodniu końcowy okres półtrwania wynosi 29 godzin po pierwszej dawce i 28 godzin w stanie stacjonarnym, bez kumulacji.
• Podanie dożylne: u pacjentów hemodializowanych otrzymujących 40 IU/kg trzy razy w tygodniu okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6 godzin po pojedynczej dawce i 4 godziny w stanie stacjonarnym, bez kumulacji. Objętość dystrybucji jest zbliżona do całkowitej objętości krwi.
• Metabolizm: po związaniu z receptorem erytropoetyna ulega internalizacji i degradacji (DrugBank).

• Przewlekła niewydolność nerek: leczenie objawowej niedokrwistości związanej z przewlekłą niewydolnością nerek u dorosłych pacjentów.
• Niedokrwistość wywołana chemioterapią: leczenie objawowej niedokrwistości u dorosłych pacjentów z chorobą nowotworową i nieszpikowymi nowotworami złośliwymi, u których stosuje się chemioterapię.

• Nadwrażliwość na substancję czynną, inne epoetyny i ich pochodne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Niewyrównane nadciśnienie.

Można oczekiwać, że u około 9% pacjentów wystąpi działanie niepożądane. Do najczęstszych należą nadciśnienie, choroba grypopodobna i ból głowy. Tabela w SmPC opiera się na badaniach klinicznych z udziałem 972 pacjentów i rozróżnia objawową niedokrwistość w przewlekłej niewydolności nerek od niedokrwistości u pacjentów z chorobą nowotworową, u których stosuje się chemioterapię.

Częste (≥1/100 do <1/10): ból głowy; nadciśnienie; przełom nadciśnieniowy i zakrzepica w obrębie przetoki (pacjenci z niewydolnością nerek); reakcje skórne (wysypka, świąd, reakcje w miejscu wstrzyknięcia); bóle stawów (pacjenci z chorobą nowotworową); choroba grypopodobna.

Częstość nieznana: wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (pacjenci z niewydolnością nerek, po wprowadzeniu do obrotu); reakcje nadwrażliwości; zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (pacjenci z chorobą nowotworową).

Nadciśnienie występuje częściej w fazie korekcji niż w fazie leczenia podtrzymującego niewydolności nerek. Przełom nadciśnieniowy z objawami podobnymi do encefalopatii (ból głowy, splątanie, zaburzenia mowy, zaburzenia chodu) i związanymi z nim powikłaniami (drgawki, udar) może wystąpić również u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze jest poza tym prawidłowe lub niskie. Ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, mogące mieć przebieg śmiertelny lub zagrażający życiu, zgłaszano w związku ze stosowaniem epoetyn.

• Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
• Leki przeciwnadciśnieniowe: wzrost ciśnienia tętniczego może wymagać leczenia przeciwnadciśnieniowego lub zwiększenia dawki stosowanych już leków przeciwnadciśnieniowych.
• Leczenie przeciwkrzepliwe: podczas hemodializy może być potrzebne intensywniejsze leczenie przeciwkrzepliwe, aby zapobiec wykrzepianiu w przetoce tętniczo-żylnej.
• Interferon i rybawiryna: u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C zgłaszano ciężką niedokrwistość z niską liczbą retikulocytów, gdy epoetyny stosowano z interferonem i rybawiryną; epoetyny nie są zatwierdzone w niedokrwistości związanej z wirusowym zapaleniem wątroby typu C.
• Żelazo: zaleca się uzupełnianie żelaza, gdy stężenie ferrytyny w surowicy wynosi poniżej 100 µg/l lub wysycenie transferyny jest poniżej 20%; DrugBank zaleca również sprawdzenie zapasów żelaza na początku stosowania ESA.

Leczenie musi być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w zakresie wskazań wymienionych powyżej. Roztwór można podawać podskórnie lub dożylnie. U pacjentów niepoddawanych hemodializie korzystniejsze jest podanie podskórne, aby uniknąć nakłuwania żył obwodowych. U pacjentów z chorobą nowotworową, u których stosuje się chemioterapię, podaje się go wyłącznie podskórnie. Przy zmianie z innej epoetyny należy stosować tę samą drogę podania i ściśle kontrolować stężenie hemoglobiny. Wstrzyknięcia podskórne wykonuje się w brzuch, ramię lub udo, zmieniając miejsca wstrzyknięć i podając lek powoli, aby uniknąć dyskomfortu. Instrukcje dotyczące postępowania z lekiem przed podaniem – patrz SmPC.

Przewlekła niewydolność nerek (dorośli)

• Wartość docelowa: hemoglobina 10 do 12 g/dl i nigdy powyżej 12 g/dl. Należy unikać wzrostu o więcej niż 2 g/dl w ciągu czterech tygodni. W przypadku nadciśnienia lub istniejącej choroby sercowo-naczyniowej, naczyniowo-mózgowej lub naczyń obwodowych wzrost i wartość docelową ustala się indywidualnie.
• Zmiany dawki: jeśli stężenie hemoglobiny wzrasta o więcej niż 2 g/dl w ciągu 4 tygodni lub przekracza 12 g/dl, należy zmniejszyć dawkę o 25 do 50%. Stężenie hemoglobiny kontrolować co dwa tygodnie do ustabilizowania, a następnie okresowo. Jeśli nadal rośnie, przerwać leczenie do czasu, aż zacznie spadać, a następnie wznowić z dawką mniejszą o około 25% od poprzedniej.
• Faza korekcji, podanie podskórne: 20 IU/kg trzy razy w tygodniu, zwiększane po 4 tygodniach do 40 IU/kg trzy razy w tygodniu, jeśli wzrost stężenia hemoglobiny jest mniejszy niż 1 g/dl, a następnie o 25% poprzedniej dawki w odstępach miesięcznych do osiągnięcia wartości docelowej.
• Faza korekcji, podanie dożylne: 40 IU/kg trzy razy w tygodniu, zwiększane po 4 tygodniach do 80 IU/kg trzy razy w tygodniu, a następnie w razie potrzeby o 25% poprzedniej dawki w odstępach miesięcznych.
• Faza podtrzymująca: dostosować dawkę, zwykle o około 25%, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w indywidualnym przedziale docelowym od 10 do 12 g/dl. Podskórnie dawkę tygodniową można podawać jako jedno wstrzyknięcie na tydzień lub trzy na tydzień. Dożylnie pacjenci stabilni przy dawkowaniu trzy razy w tygodniu mogą przejść na dawkowanie dwa razy w tygodniu. Przy zmianie częstości podawania ściśle kontrolować stężenie hemoglobiny.
• Maksimum: 700 IU/kg na tydzień, obiema drogami podania.
• Zwiększanie dawki: stosować najmniejszą skuteczną dawkę, zachować ostrożność przy jej zwiększaniu i rozważyć inne przyczyny słabej odpowiedzi.

Niedokrwistość u pacjentów z chorobą nowotworową, u których stosuje się chemioterapię (dorośli)

• Początek: podskórnie, u pacjentów z niedokrwistością (na przykład przy stężeniu hemoglobiny 10 g/dl lub niższym) 20 000 IU raz w tygodniu, niezależnie od masy ciała.
• Po 4 tygodniach: jeśli stężenie hemoglobiny wzrosło o co najmniej 1 g/dl, kontynuować. Jeśli nie, rozważyć podwojenie dawki do 40 000 IU na tydzień, a po kolejnych 4 tygodniach niewystarczającego wzrostu rozważyć 60 000 IU na tydzień. Maksymalna dawka wynosi 60 000 IU na tydzień. Jeśli po 12 tygodniach stężenie hemoglobiny nie wzrosło o co najmniej 1 g/dl, odpowiedź jest mało prawdopodobna i leczenie należy przerwać.
• Zmiany dawki: jeśli stężenie hemoglobiny wzrasta o więcej niż 2 g/dl w ciągu 4 tygodni lub przekracza 12 g/dl, zmniejszyć dawkę o 25 do 50%. Przerwać leczenie, jeśli przekroczy 13 g/dl, i wznowić z dawką mniejszą o około 25%, gdy wynosi 12 g/dl lub mniej.
• Czas trwania: kontynuować do 4 tygodni po zakończeniu chemioterapii.

Szczególne grupy pacjentów

• Dzieci i młodzież do 17 lat: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności i nie ma dostępnych danych.
• Pacjenci powyżej 75 lat: w badaniach klinicznych występowało u nich więcej ciężkich i nasilonych zdarzeń niepożądanych oraz więcej zgonów niż u młodszych pacjentów, niezależnie od ewentualnego związku przyczynowego z leczeniem.
• Choroby wątroby i niedokrwistość sierpowatokrwinkowa: z powodu ograniczonego doświadczenia nie można było ocenić skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w zaburzeniach czynności wątroby lub homozygotycznej niedokrwistości sierpowatokrwinkowej.

Nadciśnienie

Ciśnienie tętnicze może wzrosnąć lub istniejące nadciśnienie może się nasilić, zwłaszcza na początku leczenia, dlatego należy je ściśle kontrolować i dobrze wyrównać przed leczeniem i w jego trakcie, aby uniknąć ostrych powikłań, takich jak przełom nadciśnieniowy z objawami podobnymi do encefalopatii oraz związane z nim drgawki lub udar. Mogą one wystąpić także u pacjentów z prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym i wymagają natychmiastowej pomocy lekarskiej oraz intensywnej terapii; nagły, silny ból głowy przypominający migrenowy może być objawem ostrzegawczym. Może być konieczne rozpoczęcie lub nasilenie leczenia przeciwnadciśnieniowego i należy rozważyć mniejszą dawkę epoetyny teta. Jeśli ciśnienie tętnicze pozostaje wysokie, leczenie można tymczasowo przerwać i wznowić ze zmniejszoną dawką po jego wyrównaniu.

Docelowe stężenia hemoglobiny w niewydolności nerek

Stężenie hemoglobiny w leczeniu podtrzymującym nie może przekraczać górnej granicy zalecanej wartości docelowej (12 g/dl). W badaniach klinicznych obserwowano zwiększone ryzyko zgonu i ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych, gdy epoetyny podawano w celu osiągnięcia stężenia hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,45 mmol/l). Badania kontrolowane nie wykazały istotnej korzyści ze zwiększania stężenia hemoglobiny powyżej poziomu potrzebnego do kontroli objawów i uniknięcia przetoczeń krwi. Duże dawki skumulowane mogą wiązać się z większym ryzykiem zgonu oraz ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych i naczyniowo-mózgowych.

Wpływ na wzrost nowotworu

Epoetyny są czynnikami wzrostu, które głównie pobudzają wytwarzanie czerwonych krwinek, a receptory erytropoetyny mogą występować na wielu rodzajach komórek nowotworowych. Podobnie jak w przypadku wszystkich czynników wzrostu, istnieje obawa, że epoetyny mogłyby pobudzać wzrost każdego rodzaju nowotworu złośliwego. W kilku badaniach kontrolowanych nie wykazano, aby epoetyny poprawiały przeżycie całkowite lub zmniejszały ryzyko progresji nowotworu u pacjentów z niedokrwistością związaną z chorobą nowotworową. W kontrolowanych badaniach klinicznych epoetyny powodowały:

• skrócenie czasu do progresji nowotworu w zaawansowanym raku głowy i szyi leczonym radioterapią, gdy dążono do stężenia hemoglobiny powyżej 14 g/dl;
• skrócenie przeżycia całkowitego i większą liczbę zgonów przypisywanych progresji choroby po 4 miesiącach w raku piersi z przerzutami leczonym chemioterapią, gdy dążono do stężenia hemoglobiny od 12 do 14 g/dl;
• zwiększone ryzyko zgonu przy docelowym stężeniu hemoglobiny 12 g/dl u pacjentów z czynną chorobą nowotworową, nieotrzymujących ani chemioterapii, ani radioterapii (epoetyny nie są wskazane w tej populacji).

Z tego względu w niektórych sytuacjach klinicznych przetoczenie krwi powinno być preferowanym leczeniem niedokrwistości u pacjentów z chorobą nowotworową. Decyzja o podaniu rekombinowanej erytropoetyny powinna opierać się na ocenie korzyści i ryzyka dokonanej wspólnie z pacjentem, z uwzględnieniem rodzaju i stadium nowotworu, stopnia niedokrwistości, oczekiwanej długości życia, warunków, w których pacjent jest leczony, oraz preferencji pacjenta.

Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA)

Jeśli wykluczono typowe przyczyny braku odpowiedzi, a stężenie hemoglobiny nagle spada z retikulocytopenią, należy zbadać obecność przeciwciał przeciw erytropoetynie i przeprowadzić badanie szpiku kostnego w kierunku PRCA oraz rozważyć przerwanie leczenia. Zgłaszano przypadki PRCA wywołanej przez neutralizujące przeciwciała przeciw erytropoetynie podczas leczenia erytropoetyną, w tym epoetyną teta. Przeciwciała te wchodzą w reakcje krzyżowe ze wszystkimi epoetynami, dlatego pacjentów z podejrzeniem lub potwierdzoną obecnością takich przeciwciał nie należy przestawiać na epoetynę teta. Paradoksalny spadek stężenia hemoglobiny z ciężką niedokrwistością i niską liczbą retikulocytów powinien skłonić do odstawienia epoetyny i zbadania obecności przeciwciał; zgłaszano to u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C leczonych interferonem i rybawiryną.

Żelazo i brak odpowiedzi

Stan gospodarki żelazem należy sprawdzić przed leczeniem i w jego trakcie, a uzupełnianie żelaza zaleca się, gdy stężenie ferrytyny w surowicy wynosi poniżej 100 µg/l lub wysycenie transferyny jest poniżej 20%. Brak odpowiedzi powinien skłonić do poszukiwania przyczyn: niedobory żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B12 zmniejszają skuteczność, a zakażenia, stany zapalne lub urazy, utajona utrata krwi, hemoliza, zatrucie glinem, współistniejąca choroba hematologiczna lub zwłóknienie szpiku kostnego mogą osłabiać odpowiedź. Rozważyć oznaczenie liczby retikulocytów. Nazwę podawanej epoetyny należy wyraźnie odnotować w dokumentacji pacjenta.

Ciężkie reakcje skórne

Ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, mogące mieć przebieg śmiertelny lub zagrażający życiu, zgłaszano w związku ze stosowaniem epoetyn; cięższe przypadki obserwowano przy stosowaniu epoetyn długo działających. Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych w chwili przepisywania leku oraz ściśle obserwować w kierunku reakcji skórnych. W razie pojawienia się takich objawów epoetynę teta należy natychmiast odstawić i rozważyć leczenie alternatywne. Po takiej reakcji przypisywanej epoetynie teta nigdy nie wolno jej ponownie stosować.

Monitorowanie, niewydolność nerek i nadużywanie

• Monitorowanie laboratoryjne: stężenie hemoglobiny, morfologię krwi i liczbę płytek krwi należy oznaczać regularnie.
• Nefroskleroza: u pacjentów, którzy jeszcze nie są dializowani, wskazania ustala się indywidualnie, ponieważ nie można z pewnością wykluczyć możliwego przyspieszenia rozwoju niewydolności nerek.
• Hemodializa: może być potrzebne intensywniejsze leczenie przeciwkrzepliwe, aby zapobiec wykrzepianiu w przetoce tętniczo-żylnej.
• Nadużywanie: nadużywanie przez osoby zdrowe może nadmiernie zwiększyć stężenie hemoglobiny i hematokryt, z zagrażającymi życiu powikłaniami sercowo-naczyniowymi.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: dane są ograniczone (mniej niż 300 zakończonych ciąż). Badania na zwierzętach z innymi epoetynami nie wskazują na bezpośrednie szkodliwe działanie na rozród. Dla bezpieczeństwa korzystniej jest unikać stosowania epoetyny teta w ciąży.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy epoetyna teta lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego, ale dane dotyczące noworodków nie wykazują wchłaniania ani aktywności farmakologicznej erytropoetyny podawanej z mlekiem matki. Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać lub wstrzymać leczenie, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia piersią dla dziecka i korzyść z leczenia dla kobiety.
• Płodność: brak dostępnych danych.

Sód

Każda ampułkostrzykawka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za praktycznie wolny od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Epoetyna teta nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przechowywać w lodówce w temperaturze od 2 °C do 8 °C. Nie zamrażać. Przechowywać ampułkostrzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Nie przerywać łańcucha chłodniczego podczas transportu i dostawy.

W przypadku stosowania ambulatoryjnego pacjent może wyjąć produkt z lodówki i przechowywać go w temperaturze nieprzekraczającej 25 °C jednorazowo przez okres do 7 dni, nie przekraczając terminu ważności. Po wyjęciu z lodówki produkt należy zużyć w tym okresie lub wyrzucić.

2 lata dla ampułkostrzykawek 1000, 2000, 3000 i 4000 IU oraz 30 miesięcy dla ampułkostrzykawek 5000, 10 000, 20 000 i 30 000 IU. Jednorazowy okres do 7 dni poza lodówką jest dozwolony w granicach terminu ważności.

Wyłącznie na receptę (Rx). Leczenie rozpoczyna lekarz doświadczony w leczeniu niedokrwistości w przewlekłej niewydolności nerek lub u pacjentów z chorobą nowotworową, u których stosuje się chemioterapię. Lek podaje się we wstrzyknięciu pod skórę lub, w niewydolności nerek, do żyły i jest dostarczany w ampułkostrzykawkach na receptę do szpitala, stacji dializ lub kliniki, które go podają, lub do pacjenta albo leczącej go kliniki w celu stosowania ambulatoryjnego, z dostawą w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C. Wielkości opakowań – patrz SmPC.