Epoetin theta

Epoetin theta ist eine rekombinante Form des humanen Erythropoietins, des endogenen Glykoprotein-Hormons, das der wichtigste Regulator der Bildung roter Blutkörperchen (Erythropoese) ist. Seine Aminosäuresequenz ist mit der des endogenen humanen Erythropoietins identisch, und seine Kohlenhydratzusammensetzung (Glykosylierung) ist ähnlich. Eporatio und Biopoin sind zwei EU-Markennamen von Epoetin theta.

Wirkmechanismus

• Rezeptorinteraktion: Erythropoietin wirkt über eine spezifische Interaktion mit dem Erythropoietin-Rezeptor auf erythroiden Vorläuferzellen im Knochenmark, als Mitose-stimulierender Faktor und Differenzierungshormon. DrugBank ergänzt, dass die Rezeptorbindung JAK2 und STAT5 aktiviert, die Gene für Zellteilung und Differenzierung einschalten.
• Natürliche Regulation: Es wird hauptsächlich in der Niere gebildet und durch Veränderungen der Gewebeoxygenierung reguliert.
• Niereninsuffizienz: Die endogene Erythropoietin-Produktion ist beeinträchtigt, und der Erythropoietin-Mangel ist die Hauptursache der Anämie.
• Krebserkrankung unter Chemotherapie: Die Ursachen der Anämie sind multifaktoriell; ein Erythropoietin-Mangel und ein vermindertes Ansprechen der erythroiden Vorläuferzellen auf endogenes Erythropoietin tragen beide erheblich dazu bei.
• Präklinische Wirkung: Nach intravenöser oder subkutaner Gabe bei Mäusen, Ratten und Hunden stiegen die Erythrozytenzahlen, die Hämatokritwerte und die Retikulozytenzahlen an.

Pharmakokinetik

• Alter und Geschlecht: Die Pharmakokinetik ist unabhängig von Alter und Geschlecht.
• Resorption, subkutan: Nach 40 I.E./kg bei gesunden Freiwilligen waren die Profile an Oberarm, Bauch und Oberschenkel ähnlich, wobei die Resorption (AUC) aus dem Bauch geringfügig größer war. Der Spitzenwert wird im Mittel nach 10 bis 14 Stunden erreicht, die terminale Halbwertszeit beträgt etwa 22 bis 41 Stunden, und die mittlere Bioverfügbarkeit liegt bei etwa 31 % der intravenösen Gabe.
• Niereninsuffizienz vor der Dialyse: Nach einer subkutanen Dosis von 40 I.E./kg ergibt die langsame Resorption ein Plateau mit dem Maximum nach etwa 14 Stunden. Die terminale Halbwertszeit beträgt im Mittel 25 Stunden nach einer Einzeldosis und 34 Stunden im Steady State bei dreimal wöchentlicher Gabe, ohne Akkumulation.
• Krebspatienten unter Chemotherapie: Nach wiederholten subkutanen Dosen von 20.000 I.E. einmal wöchentlich beträgt die terminale Halbwertszeit 29 Stunden nach der ersten Dosis und 28 Stunden im Steady State, ohne Akkumulation.
• Intravenös: Bei Hämodialysepatienten unter 40 I.E./kg dreimal wöchentlich beträgt die Eliminationshalbwertszeit 6 Stunden nach einer Einzeldosis und 4 Stunden im Steady State, ohne Akkumulation. Das Verteilungsvolumen entspricht annähernd dem gesamten Blutvolumen.
• Metabolismus: Nach der Bindung an seinen Rezeptor wird Erythropoietin internalisiert und abgebaut (DrugBank).

• Chronische Niereninsuffizienz: Behandlung der symptomatischen Anämie infolge chronischer Niereninsuffizienz bei erwachsenen Patienten.
• Chemotherapie-induzierte Anämie: Behandlung der symptomatischen Anämie bei erwachsenen Krebspatienten mit nicht-myeloischen malignen Erkrankungen, die eine Chemotherapie erhalten.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Epoetine und Derivate oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Unkontrollierte Hypertonie.

Bei etwa 9 % der Patienten ist mit einer Nebenwirkung zu rechnen. Am häufigsten sind Hypertonie, grippeähnliche Erkrankung und Kopfschmerz. Die Tabelle in der Fachinformation beruht auf klinischen Studien mit 972 Patienten und unterscheidet die symptomatische Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz von der Anämie bei Krebspatienten unter Chemotherapie.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Kopfschmerz; Hypertonie; hypertensive Krise und Shuntthrombosierung (Patienten mit Niereninsuffizienz); Hautreaktionen (Ausschlag, Pruritus, Reaktionen an der Injektionsstelle); Arthralgie (Krebspatienten); grippeähnliche Erkrankung.

Nicht bekannt: Erythroblastopenie (Patienten mit Niereninsuffizienz, nach der Markteinführung); Überempfindlichkeitsreaktionen; thromboembolische Ereignisse (Krebspatienten).

Hypertonie tritt in der Korrekturphase häufiger auf als in der Erhaltungsphase der Behandlung bei Niereninsuffizienz. Eine hypertensive Krise mit enzephalopathieähnlichen Symptomen (Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Sprachstörungen, Gangstörungen) und damit verbundenen Komplikationen (Krampfanfälle, Schlaganfall) kann auch bei Patienten mit sonst normalem oder niedrigem Blutdruck auftreten. Schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermaler Nekrolyse, können lebensbedrohlich oder tödlich sein und wurden im Zusammenhang mit Epoetinen berichtet.

• Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.
• Antihypertensiva: Ein Blutdruckanstieg kann eine antihypertensive Behandlung oder eine höhere Dosis bereits bestehender Antihypertensiva erforderlich machen.
• Gerinnungshemmung: Während der Hämodialyse kann eine verstärkte Gerinnungshemmung erforderlich sein, um eine Gerinnselbildung im arteriovenösen Shunt zu verhindern.
• Interferon und Ribavirin: Bei Patienten mit Hepatitis C wurde über schwere Anämie mit niedrigen Retikulozytenzahlen berichtet, wenn Epoetine zusammen mit Interferon und Ribavirin angewendet wurden; Epoetine sind für die mit Hepatitis C verbundene Anämie nicht zugelassen.
• Eisen: Eine zusätzliche Eisengabe wird empfohlen, wenn das Serumferritin unter 100 µg/l oder die Transferrinsättigung unter 20 % liegt; DrugBank rät zudem, beim Beginn der Anwendung eines ESA die Eisenspeicher zu überprüfen.

Die Behandlung muss von einem Arzt eingeleitet werden, der in den oben genannten Anwendungsgebieten erfahren ist. Die Lösung kann subkutan oder intravenös verabreicht werden. Die subkutane Anwendung ist bei Patienten, die keine Hämodialyse erhalten, vorzuziehen, um die Punktion peripherer Venen zu vermeiden. Bei Krebspatienten unter Chemotherapie wird sie nur subkutan verabreicht. Beim Wechsel von einem anderen Epoetin sollte derselbe Applikationsweg verwendet und das Hämoglobin engmaschig überwacht werden. Subkutane Injektionen erfolgen in Bauch, Arm oder Oberschenkel, wobei die Injektionsstellen gewechselt werden und die Injektion langsam erfolgt, um Beschwerden zu vermeiden. Hinweise zur Handhabung vor der Verabreichung sind der Fachinformation zu entnehmen.

Chronische Niereninsuffizienz (Erwachsene)

• Zielwert: Hämoglobin 10 bis 12 g/dl und nie über 12 g/dl. Ein Anstieg um mehr als 2 g/dl innerhalb von vier Wochen ist zu vermeiden. Bei Hypertonie oder bestehender kardiovaskulärer, zerebrovaskulärer oder peripherer Gefäßerkrankung werden der Anstieg und der Zielwert individuell festgelegt.
• Dosisanpassungen: Steigt das Hämoglobin innerhalb von 4 Wochen um mehr als 2 g/dl an oder überschreitet es 12 g/dl, ist die Dosis um 25 bis 50 % zu reduzieren. Das Hämoglobin ist alle zwei Wochen bis zur Stabilisierung und danach regelmäßig zu kontrollieren. Steigt es weiter an, ist die Behandlung zu unterbrechen, bis es zu sinken beginnt, und dann mit einer um etwa 25 % niedrigeren Dosis als zuvor fortzusetzen.
• Korrekturphase, subkutan: 20 I.E./kg dreimal wöchentlich, nach 4 Wochen auf 40 I.E./kg dreimal wöchentlich erhöht, wenn der Hämoglobinanstieg unter 1 g/dl liegt, danach in monatlichen Abständen um 25 % der vorherigen Dosis, bis der Zielwert erreicht ist.
• Korrekturphase, intravenös: 40 I.E./kg dreimal wöchentlich, nach 4 Wochen auf 80 I.E./kg dreimal wöchentlich erhöht, danach bei Bedarf in monatlichen Abständen um 25 % der vorherigen Dosis.
• Erhaltungsphase: Die Dosis wird angepasst, in der Regel um etwa 25 %, um das Hämoglobin im individuellen Zielbereich von 10 bis 12 g/dl zu halten. Subkutan kann die Wochendosis als eine Injektion pro Woche oder als drei pro Woche gegeben werden. Intravenös können Patienten, die unter dreimal wöchentlicher Gabe stabil sind, auf zweimal wöchentlich wechseln. Bei Änderung der Häufigkeit ist das Hämoglobin engmaschig zu überwachen.
• Höchstdosis: 700 I.E./kg pro Woche, auf beiden Wegen.
• Dosissteigerung: Die niedrigste wirksame Dosis ist anzuwenden, bei der Dosissteigerung ist Vorsicht geboten, und andere Erklärungen für ein schlechtes Ansprechen sind in Betracht zu ziehen.

Anämie bei Krebspatienten unter Chemotherapie (Erwachsene)

• Beginn: subkutan, bei Patienten mit Anämie (zum Beispiel Hämoglobin 10 g/dl oder niedriger), 20.000 I.E. einmal wöchentlich unabhängig vom Körpergewicht.
• Nach 4 Wochen: Ist das Hämoglobin um mindestens 1 g/dl gestiegen, wird die Behandlung fortgesetzt. Falls nicht, kann eine Verdopplung auf 40.000 I.E. wöchentlich erwogen werden, und nach weiteren 4 Wochen mit unzureichendem Anstieg 60.000 I.E. wöchentlich. Die Höchstdosis beträgt 60.000 I.E. pro Woche. Ist das Hämoglobin nach 12 Wochen nicht um mindestens 1 g/dl gestiegen, ist ein Ansprechen unwahrscheinlich, und die Behandlung sollte abgebrochen werden.
• Dosisanpassungen: Steigt das Hämoglobin innerhalb von 4 Wochen um mehr als 2 g/dl an oder überschreitet es 12 g/dl, ist die Dosis um 25 bis 50 % zu reduzieren. Bei Überschreiten von 13 g/dl ist die Behandlung zu unterbrechen und mit einer um etwa 25 % niedrigeren Dosis fortzusetzen, sobald das Hämoglobin 12 g/dl oder weniger beträgt.
• Dauer: Fortsetzung bis zu 4 Wochen nach Ende der Chemotherapie.

Besondere Patientengruppen

• Kinder und Jugendliche bis 17 Jahre: Sicherheit und Wirksamkeit sind nicht erwiesen, und es liegen keine Daten vor.
• Patienten über 75 Jahre: In klinischen Studien traten bei ihnen mehr schwerwiegende und schwere unerwünschte Ereignisse sowie mehr Todesfälle auf als bei jüngeren Patienten, unabhängig von einem ursächlichen Zusammenhang mit der Behandlung.
• Lebererkrankung und Sichelzellkrankheit: Aufgrund begrenzter Erfahrung konnten Wirksamkeit und Sicherheit bei eingeschränkter Leberfunktion oder homozygoter Sichelzellanämie nicht beurteilt werden.

Hypertonie

Der Blutdruck kann ansteigen oder eine bestehende Hypertonie sich verschlechtern, insbesondere zu Beginn der Behandlung; er muss daher engmaschig überwacht und vor und während der Therapie gut eingestellt werden, um akute Komplikationen wie eine hypertensive Krise mit enzephalopathieähnlichen Symptomen und damit verbundene Krampfanfälle oder einen Schlaganfall zu vermeiden. Diese können auch bei Patienten mit normalem oder niedrigem Blutdruck auftreten und erfordern sofortige ärztliche Hilfe und intensivmedizinische Betreuung; ein plötzlicher, heftiger, migräneartiger Kopfschmerz ist ein mögliches Warnsignal. Eine antihypertensive Behandlung muss gegebenenfalls begonnen oder verstärkt werden, und eine niedrigere Dosis von Epoetin theta sollte erwogen werden. Bleibt der Blutdruck hoch, kann die Behandlung vorübergehend unterbrochen und nach Einstellung des Blutdrucks mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden.

Hämoglobin-Zielwerte bei Niereninsuffizienz

Das Erhaltungs-Hämoglobin darf die Obergrenze des empfohlenen Zielbereichs (12 g/dl) nicht überschreiten. In klinischen Studien wurde ein erhöhtes Risiko für Tod und schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse beobachtet, wenn Epoetine mit dem Ziel eines Hämoglobinwerts über 12 g/dl (7,45 mmol/l) gegeben wurden. Kontrollierte Studien haben keinen signifikanten Nutzen gezeigt, wenn das Hämoglobin über den zur Symptomkontrolle und zur Vermeidung von Transfusionen erforderlichen Wert hinaus angehoben wurde. Hohe kumulative Dosen können mit einem höheren Risiko für Tod und für schwerwiegende kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse verbunden sein.

Wirkung auf das Tumorwachstum

Epoetine sind Wachstumsfaktoren, die vor allem die Bildung roter Blutkörperchen stimulieren, und Erythropoietin-Rezeptoren können auf einer Vielzahl von Tumorzellen vorhanden sein. Wie bei allen Wachstumsfaktoren besteht die Sorge, dass Epoetine das Wachstum jeder Art von malignem Tumor stimulieren könnten. In mehreren kontrollierten Studien wurde nicht gezeigt, dass Epoetine das Gesamtüberleben verbessern oder das Risiko einer Tumorprogression bei Patienten mit krebsbedingter Anämie senken. In kontrollierten klinischen Studien zeigten Epoetine:

• eine verkürzte Zeit bis zur Tumorprogression bei fortgeschrittenem Kopf-Hals-Karzinom unter Strahlentherapie, wenn ein Hämoglobinwert über 14 g/dl angestrebt wurde;
• ein verkürztes Gesamtüberleben und mehr auf die Krankheitsprogression zurückgeführte Todesfälle nach 4 Monaten bei metastasiertem Mammakarzinom unter Chemotherapie, wenn ein Hämoglobinwert von 12 bis 14 g/dl angestrebt wurde;
• ein erhöhtes Sterberisiko bei einem Ziel-Hämoglobinwert von 12 g/dl bei Patienten mit aktiver maligner Erkrankung, die weder eine Chemotherapie noch eine Strahlentherapie erhielten (Epoetine sind für diese Patientengruppe nicht angezeigt).

Aus diesem Grund sollte in einigen klinischen Situationen die Bluttransfusion die bevorzugte Behandlung der Anämie bei Krebspatienten sein. Die Entscheidung über die Gabe eines rekombinanten Erythropoietins sollte auf einer gemeinsam mit dem Patienten vorgenommenen Nutzen-Risiko-Abwägung beruhen, die Tumorart und -stadium, Grad der Anämie, Lebenserwartung, das Umfeld, in dem der Patient behandelt wird, und die Präferenz des Patienten berücksichtigt.

Erythroblastopenie (PRCA)

Wenn typische Ursachen für ein Nicht-Ansprechen ausgeschlossen wurden und das Hämoglobin plötzlich zusammen mit einer Retikulozytopenie abfällt, sollten Anti-Erythropoietin-Antikörper bestimmt und das Knochenmark auf eine PRCA untersucht werden, und ein Absetzen der Behandlung sollte erwogen werden. Unter Erythropoietin-Therapie, einschließlich Epoetin theta, wurde über eine PRCA berichtet, die durch neutralisierende Anti-Erythropoietin-Antikörper verursacht wurde. Diese Antikörper zeigen Kreuzreaktivität mit allen Epoetinen, sodass Patienten, bei denen der Verdacht auf solche Antikörper besteht oder deren Vorhandensein bestätigt ist, nicht auf Epoetin theta umgestellt werden sollten. Ein paradoxer Hämoglobinabfall mit schwerer Anämie und niedrigen Retikulozytenzahlen sollte zum Absetzen des Epoetins und zur Untersuchung auf Antikörper führen; dies wurde bei Hepatitis-C-Patienten unter Interferon und Ribavirin berichtet.

Eisen und Nicht-Ansprechen

Der Eisenstatus muss vor und während der Behandlung überprüft werden, und eine zusätzliche Eisengabe wird empfohlen, wenn das Serumferritin unter 100 µg/l oder die Transferrinsättigung unter 20 % liegt. Bei Nicht-Ansprechen sollte nach Ursachen gesucht werden: Mängel an Eisen, Folsäure oder Vitamin B12 vermindern die Wirksamkeit, und Infektionen, Entzündungen oder Verletzungen, okkulte Blutverluste, Hämolyse, Aluminium-Intoxikation, hämatologische Grunderkrankungen oder eine Knochenmarkfibrose können das Ansprechen beeinträchtigen. Eine Bestimmung der Retikulozytenzahl ist in Betracht zu ziehen. Der Name des verabreichten Epoetins sollte in der Patientenakte eindeutig dokumentiert werden.

Schwere Hautreaktionen

Schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermaler Nekrolyse, können lebensbedrohlich oder tödlich sein und wurden im Zusammenhang mit Epoetinen berichtet; schwerere Fälle wurden bei langwirkenden Epoetinen beobachtet. Die Patienten sollten bei der Verschreibung über die Anzeichen und Symptome informiert und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Treten solche Anzeichen auf, sollte Epoetin theta sofort abgesetzt und eine Alternative erwogen werden. Nach einer solchen Reaktion, die auf Epoetin theta zurückgeführt wird, darf es nie wieder angewendet werden.

Überwachung, Niereninsuffizienz und Missbrauch

• Laborüberwachung: Hämoglobin, ein großes Blutbild und die Thrombozytenzahl sollten regelmäßig bestimmt werden.
• Nephrosklerose: Bei Patienten, die noch nicht dialysepflichtig sind, wird die Indikation individuell entschieden, da eine mögliche Beschleunigung des Fortschreitens der Niereninsuffizienz nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann.
• Hämodialyse: Es kann eine stärkere Gerinnungshemmung erforderlich sein, um eine Gerinnselbildung im arteriovenösen Shunt zu verhindern.
• Missbrauch: Missbrauch durch gesunde Personen kann Hämoglobin und Hämatokrit übermäßig erhöhen, mit lebensbedrohlichen kardiovaskulären Komplikationen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Die Datenlage ist begrenzt (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge). Tierstudien mit anderen Epoetinen weisen nicht auf direkte schädliche Wirkungen auf die Reproduktion hin. Vorsichtshalber sollte Epoetin theta in der Schwangerschaft möglichst vermieden werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Epoetin theta oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, aber Daten bei Neugeborenen zeigen keine Resorption oder pharmakologische Aktivität von Erythropoietin, das mit der Muttermilch aufgenommen wird. Es muss entschieden werden, ob das Stillen oder die Behandlung abzubrechen bzw. auszusetzen ist, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind gegen den Nutzen der Therapie für die Frau abzuwägen ist.
• Fertilität: Es liegen keine Daten vor.

Natrium

Jede Fertigspritze enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, das heißt, sie ist nahezu natriumfrei.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Epoetin theta hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C lagern. Nicht einfrieren. Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Die Kühlkette während Transport und Lieferung nicht unterbrechen.

Für die ambulante Anwendung darf der Patient das Arzneimittel aus dem Kühlschrank nehmen und es einmalig für einen Zeitraum von bis zu 7 Tagen bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 °C aufbewahren, ohne das Verfalldatum zu überschreiten. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank muss es innerhalb dieses Zeitraums angewendet oder entsorgt werden.

2 Jahre für die Spritzen zu 1.000, 2.000, 3.000 und 4.000 I.E. und 30 Monate für die Spritzen zu 5.000, 10.000, 20.000 und 30.000 I.E. Der einmalige Zeitraum von bis zu 7 Tagen außerhalb des Kühlschranks ist innerhalb des Verfalldatums zulässig.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx). Die Behandlung wird von einem Arzt eingeleitet, der in der Behandlung der Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz oder bei Krebspatienten unter Chemotherapie erfahren ist. Es wird unter die Haut oder, bei Niereninsuffizienz, in eine Vene injiziert und als Fertigspritzen auf Verschreibung an das Krankenhaus, die Dialyseeinheit oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, oder an den Patienten oder die behandelnde Klinik für die ambulante Anwendung, mit Kühlkettenlieferung bei 2–8 °C. Packungsgrößen siehe Fachinformation.