Epoetina beta

A epoetina beta é uma eritropoietina humana recombinante. A eritropoietina é uma glicoproteína que estimula a formação de glóbulos vermelhos a partir de células progenitoras comprometidas, atuando como fator estimulante da mitose e como hormona de diferenciação. A substância ativa de NeoRecormon é idêntica, na sua composição de aminoácidos e de hidratos de carbono, à eritropoietina isolada da urina de doentes anémicos.

Mecanismo de ação

• Ação eritropoiética: a epoetina beta estimula a formação de eritrócitos a partir de progenitores comprometidos, como fator estimulante da mitose e hormona de diferenciação.
• Efeito nas contagens sanguíneas: em modelos animais (ratos normais e urémicos, ratinhos policitémicos, cães), a epoetina beta por via intravenosa e subcutânea aumentou o número de eritrócitos, os valores de hemoglobina, as contagens de reticulócitos e a taxa de incorporação de ferro.
• Seletividade: em culturas de células da medula óssea humana, a epoetina beta estimulou especificamente a eritropoiese e não afetou a leucopoiese. Não foi detetada ação citotóxica na medula óssea ou em células da pele humana.
• Células tumorais: os recetores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de células tumorais (ver Advertências e precauções especiais).

Farmacocinética

• Absorção: após injeção subcutânea em doentes urémicos, a absorção lenta produz um patamar da concentração sérica, sendo o máximo atingido, em média, após 12 a 28 horas. A biodisponibilidade por esta via é de 23 a 42% da obtida após administração intravenosa.
• Distribuição: o volume de distribuição é de uma a duas vezes o volume plasmático.
• Eliminação: após injeção intravenosa em voluntários saudáveis e doentes urémicos, a semivida é de 4 a 12 horas. Após injeção subcutânea, a semivida terminal é mais longa, de 13 a 28 horas em média.

• Insuficiência renal crónica: tratamento da anemia sintomática associada à insuficiência renal crónica em doentes adultos e pediátricos.
• Anemia da prematuridade: prevenção da anemia da prematuridade em lactentes com um peso à nascença de 750 a 1500 g e uma idade gestacional inferior a 34 semanas.
• Anemia induzida por quimioterapia: tratamento da anemia sintomática em doentes adultos com neoplasias malignas não mieloides que recebem quimioterapia.
• Pré-doação de sangue autólogo: aumento da quantidade de sangue autólogo obtida de doentes num programa de pré-doação. A sua utilização tem de ser ponderada face ao aumento do risco de acontecimentos tromboembólicos que foi notificado. O tratamento destina-se apenas a doentes com anemia moderada (hemoglobina de 10 a 13 g/dl, sem deficiência de ferro) se os procedimentos de conservação de sangue não estiverem disponíveis ou forem insuficientes e a cirurgia eletiva major planeada exigir um grande volume de sangue (4 ou mais unidades para as mulheres, 5 ou mais para os homens).

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
• Hipertensão mal controlada.
• Na indicação de sangue autólogo: enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral no mês anterior ao tratamento, angina de peito instável e risco aumentado de trombose venosa profunda, como antecedentes de doença tromboembólica venosa.

Com base em ensaios clínicos em 1725 doentes, prevê-se que cerca de 8% dos doentes tratados tenham reações adversas.

• Insuficiência renal crónica: a reação mais frequente é um aumento da pressão arterial ou o agravamento de uma hipertensão existente, em especial com um aumento rápido do hematócrito. Pode ocorrer uma crise hipertensiva com sintomas semelhantes aos de uma encefalopatia (cefaleia e confusão, perturbação da fala ou marcha alterada, até convulsões tónico-clónicas) mesmo com pressão arterial normal ou baixa. Pode ocorrer trombose do shunt, em especial com tendência para hipotensão ou com complicações da fístula arteriovenosa. A ferritina sérica diminui habitualmente à medida que o hematócrito aumenta, e foram observados aumentos transitórios de potássio e fosfato em casos isolados. Em casos isolados, foi notificada PRCA causada por anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina.
• Cancro: a cefaleia e a hipertensão são frequentes e podem ser tratadas. Os parâmetros séricos do ferro diminuem em alguns doentes. Os acontecimentos tromboembólicos foram mais frequentes do que nos controlos não tratados ou com placebo (7% contra 4%), sem qualquer aumento da mortalidade tromboembólica.
• Pré-doação de sangue autólogo: foi notificada uma frequência ligeiramente mais elevada de acontecimentos tromboembólicos, sem nexo de causalidade estabelecido. A deficiência transitória de ferro foi mais acentuada do que nos controlos.

Muito frequentes (≥1/10): diminuição da ferritina sérica em prematuros.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): hipertensão; cefaleia; acontecimentos tromboembólicos (doentes com cancro).

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): crise hipertensiva (insuficiência renal).

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): trombose do shunt (insuficiência renal).

Muito raros (<1/10 000): trombocitose (insuficiência renal).

O RCM descreve ainda, sem entrada na tabela: raramente, reações cutâneas como erupção cutânea, prurido, urticária ou reações no local de injeção; em casos muito raros, reações anafilactoides e sintomas semelhantes aos da gripe (febre, arrepios, cefaleia, dor nos membros, mal-estar, dor óssea), especialmente no início do tratamento, que foram ligeiros ou moderados e desapareceram em horas ou dias. Um ensaio controlado com outros agentes estimuladores da eritropoiese notificou o acidente vascular cerebral como frequente. Foram notificadas com as epoetinas reações adversas cutâneas graves, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica, que podem pôr a vida em risco ou ser fatais.

• Os resultados clínicos obtidos até à data não indicam qualquer interação da epoetina beta com outros medicamentos.
• As experiências em animais mostraram que a epoetina beta não aumenta a mielotoxicidade de medicamentos citostáticos como o etoposido, a cisplatina, a ciclofosfamida e o fluorouracilo.
• As deficiências de ácido fólico e de vitamina B12 reduzem a eficácia da epoetina beta e têm de ser excluídas; pode ser necessário ferro suplementar (ver Advertências e precauções especiais).

A terapêutica tem de ser iniciada por um médico com experiência nas indicações acima referidas. Como foram observadas reações anafilactoides em casos isolados, a primeira dose deve ser administrada sob supervisão médica. A seringa pré-cheia está pronta a usar; só podem ser injetadas soluções límpidas ou ligeiramente opalescentes, incolores e praticamente isentas de partículas visíveis. A seringa é estéril mas não contém conservantes e destina-se a uma única utilização, pelo que nunca se deve administrar mais de uma dose a partir de uma mesma seringa.

Insuficiência renal crónica (adultos e crianças)

• Via de administração: por via subcutânea ou intravenosa, para elevar a hemoglobina até um máximo de 12 g/dl. A via subcutânea é preferível nos doentes que não estão em hemodiálise, para evitar a punção de veias periféricas. Para a via intravenosa, injetar durante cerca de 2 minutos, nos doentes em hemodiálise através da fístula arteriovenosa no final da diálise.
• Objetivo: hemoglobina de 10 a 12 g/dl; evitar um nível sustentado acima de 12 g/dl e um aumento superior a 2 g/dl em quatro semanas. Na hipertensão ou na doença cardiovascular, cerebrovascular ou vascular periférica existente, o aumento semanal e o objetivo são definidos individualmente.
• Fase de correção, subcutânea: 3 × 20 UI/kg por semana, aumentadas a cada 4 semanas em 3 × 20 UI/kg por semana se o aumento da hemoglobina for inadequado (inferior a 0,25 g/dl por semana). A dose semanal pode ser dividida em doses diárias.
• Fase de correção, intravenosa: 3 × 40 UI/kg por semana, aumentadas após 4 semanas para 80 UI/kg três vezes por semana e depois, se necessário, em incrementos de 20 UI/kg a intervalos mensais. Por qualquer das vias, o máximo é de 720 UI/kg por semana.
• Fase de manutenção: a dose é primeiro reduzida para metade da quantidade anterior e depois ajustada individualmente a cada uma ou duas semanas. Por via subcutânea, a dose semanal pode ser uma injeção por semana ou doses divididas três ou sete vezes por semana; os doentes estáveis com administração uma vez por semana podem passar a uma administração uma vez a cada duas semanas, o que pode exigir uma dose mais elevada.
• Alterações da dose: se a hemoglobina aumentar mais de 2 g/dl num mês ou se aproximar de 12 g/dl, reduzir a dose em cerca de 25%; se continuar a aumentar, interromper até começar a diminuir e depois reiniciar com uma dose cerca de 25% inferior à anterior.
• Crianças: em média, quanto mais nova for a criança, mais elevada é a dose necessária. Seguir o esquema recomendado, uma vez que a resposta individual não pode ser prevista.
• Duração: o tratamento é normalmente prolongado e pode ser interrompido em qualquer altura. Os dados sobre a administração uma vez por semana provêm de estudos com a duração de 24 semanas.

Prevenção da anemia da prematuridade

3 × 250 UI/kg por semana, administradas por via subcutânea, durante 6 semanas. Os prematuros que já foram transfundidos antes do início do tratamento têm menos probabilidade de beneficiar do que os prematuros não transfundidos.

Anemia induzida por quimioterapia (adultos)

• Início: por via subcutânea, em doentes com anemia (por exemplo, hemoglobina de 10 g/dl ou menos), 30 000 UI por semana (cerca de 450 UI/kg por semana para um doente médio), numa injeção por semana ou dividida em doses 3 a 7 vezes por semana.
• Após 4 semanas: se a hemoglobina tiver aumentado pelo menos 1 g/dl, continuar com a dose. Se não, considerar duplicar a dose semanal. Se não tiver aumentado pelo menos 1 g/dl após 8 semanas, é improvável que haja resposta e o tratamento deve ser suspenso. O máximo é de 60 000 UI por semana.
• Alterações da dose: uma vez atingido o objetivo, reduzir a dose em 25 a 50% para manter aí a hemoglobina. Se a hemoglobina exceder 12 g/dl, ou aumentar mais de 2 g/dl em 4 semanas, reduzir cerca de 25 a 50%. Interromper se exceder 13 g/dl e reiniciar com uma dose cerca de 25% inferior quando for de 12 g/dl ou menos.
• Duração: continuar até 4 semanas após o fim da quimioterapia.

Aumento da quantidade de sangue autólogo

Administrada por via intravenosa durante cerca de 2 minutos, ou por via subcutânea, duas vezes por semana durante 4 semanas. Quando o hematócrito permitir a doação (33% ou mais), administrá-la no final da doação e manter o hematócrito em 48% ou menos durante todo o período. A equipa cirúrgica define a dose para cada doente a partir da quantidade de sangue a pré-doar e da reserva endógena de glóbulos vermelhos, utilizando os gráficos do RCM. O máximo é de 1600 UI/kg por semana por via intravenosa ou de 1200 UI/kg por semana por via subcutânea.

Rastreabilidade

O nome e o número do lote do produto administrado têm de ser claramente registados.

Objetivos de hemoglobina na insuficiência renal

A hemoglobina de manutenção não deve exceder o limite superior do objetivo recomendado (12 g/dl). Em ensaios clínicos, observou-se um risco aumentado de morte e de acontecimentos cardiovasculares ou cerebrovasculares graves, incluindo acidente vascular cerebral, quando foram administrados AEE com o objetivo de atingir uma hemoglobina superior a 12 g/dl (7,45 mmol/l). Os ensaios controlados não demonstraram um benefício significativo ao elevar a hemoglobina acima do nível necessário para controlar os sintomas e evitar transfusões. É necessária precaução ao aumentar as doses, uma vez que doses cumulativas elevadas podem estar associadas a um risco mais elevado de morte e de acontecimentos cardiovasculares e cerebrovasculares graves; se a resposta for fraca, devem ser consideradas outras explicações.

Efeito no crescimento tumoral

As epoetinas são fatores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos vermelhos, e os recetores da eritropoietina podem estar presentes numa variedade de células tumorais. Tal como com todos os fatores de crescimento, existe a preocupação de que as epoetinas possam estimular o crescimento tumoral. Em vários estudos controlados, não se demonstrou que as epoetinas melhorem a sobrevivência global ou reduzam o risco de progressão tumoral em doentes com anemia associada ao cancro. Em estudos clínicos controlados, NeoRecormon e outros AEE mostraram:

• encurtamento do tempo até à progressão tumoral no cancro avançado da cabeça e pescoço tratado com radioterapia, quando se visava uma hemoglobina superior a 14 g/dl;
• encurtamento da sobrevivência global e mais mortes atribuídas à progressão da doença aos 4 meses no cancro da mama metastático tratado com quimioterapia, quando se visava uma hemoglobina de 12 a 14 g/dl;
• aumento do risco de morte com uma hemoglobina alvo de 12 g/dl em doentes com doença maligna ativa que não recebiam quimioterapia nem radioterapia (os AEE não estão indicados nesta população).

Por esse motivo, em algumas situações clínicas a transfusão de sangue deve ser o tratamento preferido da anemia em doentes com cancro. A decisão de administrar uma eritropoietina recombinante deve basear-se numa avaliação benefício-risco efetuada com o doente, tendo em conta o tipo e o estadio do tumor, o grau de anemia, a esperança de vida, o contexto em que o doente é tratado e a preferência do doente. A pressão arterial, a contagem de plaquetas e a hemoglobina devem ser monitorizadas a intervalos regulares nos doentes com cancro.

Aplasia pura da série vermelha (PRCA)

Foi notificada PRCA causada por anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina com a terapêutica com eritropoietina, incluindo NeoRecormon. Estes anticorpos apresentam reatividade cruzada com todas as proteínas eritropoiéticas, pelo que os doentes com suspeita ou confirmação da sua presença não devem mudar para NeoRecormon. Uma diminuição paradoxal da hemoglobina com anemia grave e contagens baixas de reticulócitos deve levar à suspensão da epoetina e à pesquisa de anticorpos anti-eritropoietina. Foram notificados casos deste tipo em doentes com hepatite C tratados com interferão e ribavirina quando foram utilizadas epoetinas ao mesmo tempo; as epoetinas não estão aprovadas para a anemia associada à hepatite C.

Pressão arterial

A pressão arterial pode aumentar ou uma hipertensão existente pode agravar-se, em especial com um aumento rápido do hematócrito. Pode ser tratada com medicamentos; se não puder ser controlada, recomenda-se uma interrupção temporária de NeoRecormon. A pressão arterial deve ser monitorizada regularmente, particularmente no início e entre as diálises. Pode ocorrer uma crise hipertensiva com sintomas semelhantes aos de uma encefalopatia, que exige atenção médica imediata e cuidados intensivos; uma cefaleia súbita, lancinante, do tipo enxaqueca é um possível sinal de alerta.

Reações cutâneas graves

Foram notificadas com as epoetinas reações adversas cutâneas graves, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica, que podem pôr a vida em risco ou ser fatais; foram observados casos mais graves com as epoetinas de ação prolongada. Os doentes devem ser informados dos sinais e sintomas no momento da prescrição e monitorizados de perto quanto a reações cutâneas. Se surgirem esses sinais, NeoRecormon deve ser retirado imediatamente e deve ser considerada uma alternativa. Após uma reação cutânea grave atribuída a NeoRecormon, nunca se deve reiniciar nenhum AEE.

Outras precauções

• Utilizar com precaução na anemia refratária com excesso de blastos em transformação, na epilepsia, na trombocitose e na insuficiência hepática crónica. As deficiências de ácido fólico e de vitamina B12 têm de ser excluídas, pois reduzem a eficácia.
• Ferro e alumínio: o estado do ferro deve ser verificado antes e durante o tratamento, com ferro suplementar quando necessário. Uma sobrecarga grave de alumínio pode reduzir a eficácia.
• Nefrosclerose: nos doentes que ainda não estão em diálise, a indicação é decidida individualmente, uma vez que não se pode excluir uma possível aceleração da insuficiência renal.
• Plaquetas: na insuficiência renal pode ocorrer um aumento moderado dependente da dose dentro do intervalo normal, em especial após utilização intravenosa; monitorizar regularmente durante as primeiras 8 semanas. Nos doentes em pré-doação, verificar as plaquetas pelo menos uma vez por semana e interromper o tratamento se aumentarem mais de 150 × 10⁹/l ou ultrapassarem o intervalo normal.
• Diálise: a dose de heparina precisa frequentemente de ser aumentada, pois o sistema de diálise pode coagular se a heparinização não for ótima. Considerar a revisão precoce do shunt e a profilaxia da trombose (por exemplo, ácido acetilsalicílico) nos doentes em risco de trombose do shunt. Monitorizar regularmente o potássio e o fosfato; se o potássio estiver elevado ou a aumentar, considerar a suspensão até à correção.
• Prematuros: as plaquetas podem aumentar ligeiramente até ao dia 12 a 14 de vida e devem ser monitorizadas. Não foi possível excluir um risco de retinopatia, pelo que a decisão de tratar tem de ponderar o benefício, o risco e as alternativas disponíveis.
• Pré-doação autóloga: aplicam-se as orientações oficiais sobre doação de sangue: só devem doar os doentes com um hematócrito de 33% ou mais (hemoglobina de 11 g/dl ou mais), deve ter-se especial cuidado abaixo de 50 kg e não se deve colher mais de cerca de 12% do volume sanguíneo estimado de uma só vez. Reservar o tratamento para os doentes nos quais evitar a transfusão de sangue de dador é particularmente importante.
• Utilização indevida: a utilização indevida por pessoas saudáveis pode elevar excessivamente o hematócrito, com complicações cardiovasculares potencialmente fatais.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: não existem dados clínicos sobre gravidezes expostas; deve ter-se precaução ao prescrever a mulheres grávidas.
• Amamentação: desconhece-se se a epoetina beta passa para o leite humano. Deve decidir-se se se continua ou interrompe a amamentação, ou se se continua ou interrompe o tratamento, ponderando o benefício da amamentação para a criança face ao benefício do tratamento para a mulher.
• Fertilidade: os estudos em animais não indicam efeitos nocivos diretos ou indiretos na gravidez, no desenvolvimento embrionário ou fetal, no parto ou no desenvolvimento pós-natal.

Excipientes

Cada seringa pré-cheia contém até 0,3 mg de fenilalanina, o que é relevante na fenilcetonúria grave. Contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isenta de sódio. Contém também polissorbato 20 (0,034 mg por seringa de 0,3 ml, 0,063 mg por seringa de 0,6 ml), que pode causar reações alérgicas.

Efeito na condução

NeoRecormon não tem influência na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Conservar no frigorífico entre 2 °C e 8 °C e manter a seringa pré-cheia na embalagem exterior para a proteger da luz. Manter a cadeia de frio ininterrupta durante o transporte e a entrega. Para utilização em ambulatório, o doente pode retirar o produto do frigorífico e conservá-lo à temperatura ambiente (não superior a 25 °C) durante um único período até 3 dias.

2 anos.

Apenas mediante receita médica (Rx), sob receita médica restrita (anexo II B da autorização de introdução no mercado). A terapêutica é iniciada por um médico com experiência nas indicações. É fornecido em seringas pré-cheias mediante receita ao hospital, à unidade de diálise ou à clínica que o administra, ou ao doente para utilização em ambulatório conforme o RCM permite, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C. Consultar o RCM para os tamanhos de embalagem.