Епоетин тета

Епоетин тета — рекомбінантна форма людського еритропоетину, ендогенного глікопротеїнового гормону, який є основним регулятором утворення еритроцитів (еритропоезу). Його амінокислотна послідовність ідентична послідовності ендогенного людського еритропоетину, а вуглеводний склад (глікозилювання) подібний. Eporatio та Biopoin — дві торгові марки епоетину тета в ЄС.

Механізм дії

• Взаємодія з рецептором: еритропоетин діє через специфічну взаємодію з рецептором еритропоетину на клітинах-попередниках еритроїдного ряду в кістковому мозку як мітоз-стимулювальний фактор і гормон диференціювання. DrugBank додає, що зв’язування з рецептором активує JAK2 і STAT5, які вмикають гени клітинного поділу та диференціювання.
• Природна регуляція: утворюється переважно в нирках і регулюється змінами оксигенації тканин.
• Ниркова недостатність: вироблення ендогенного еритропоетину порушене, а дефіцит еритропоетину є основною причиною анемії.
• Онкологічне захворювання на тлі хіміотерапії: причини анемії багатофакторні; суттєвий внесок роблять як дефіцит еритропоетину, так і знижена відповідь клітин-попередників еритроїдного ряду на ендогенний еритропоетин.
• Доклінічний ефект: після внутрішньовенного або підшкірного введення мишам, щурам і собакам збільшувалися кількість еритроцитів, значення гематокриту та кількість ретикулоцитів.

Фармакокінетика

• Вік і стать: фармакокінетика не залежить від віку та статі.
• Всмоктування, підшкірне введення: після введення 40 МО/кг здоровим добровольцям профілі були подібними при введенні в плече, живіт і стегно, з дещо більшим всмоктуванням (AUC) із живота. Максимум досягається в середньому в проміжку від 10 до 14 годин після введення, термінальний період напіввиведення становить приблизно від 22 до 41 години, а середня біодоступність — близько 31 % від такої при внутрішньовенному введенні.
• Ниркова недостатність до діалізу: після підшкірної дози 40 МО/кг повільне всмоктування дає плато з максимумом приблизно через 14 годин. Термінальний період напіввиведення в середньому становить 25 годин після одноразової дози та 34 години в рівноважному стані при введенні тричі на тиждень, без накопичення.
• Онкологічні пацієнти, які отримують хіміотерапію: після повторних підшкірних доз по 20 000 МО один раз на тиждень термінальний період напіввиведення становить 29 годин після першої дози та 28 годин у рівноважному стані, без накопичення.
• Внутрішньовенне введення: у пацієнтів на гемодіалізі при дозі 40 МО/кг тричі на тиждень період напіввиведення (елімінації) становить 6 годин після одноразової дози та 4 години в рівноважному стані, без накопичення. Об’єм розподілу приблизно дорівнює загальному об’єму крові.
• Метаболізм: після зв’язування з рецептором еритропоетин піддається інтерналізації та деградації (DrugBank).

• Хронічна ниркова недостатність: лікування симптоматичної анемії, пов’язаної з хронічною нирковою недостатністю, у дорослих пацієнтів.
• Анемія, спричинена хіміотерапією: лікування симптоматичної анемії у дорослих онкологічних пацієнтів із немієлоїдними злоякісними новоутвореннями, які отримують хіміотерапію.

• Гіперчутливість до діючої речовини, інших епоетинів та їхніх похідних або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Неконтрольована артеріальна гіпертензія.

Приблизно в 9 % пацієнтів можна очікувати небажану реакцію. Найчастіші з них — артеріальна гіпертензія, грипоподібний стан і головний біль. Таблиця в SmPC ґрунтується на клінічних дослідженнях за участю 972 пацієнтів і розділяє симптоматичну анемію при хронічній нирковій недостатності та анемію в онкологічних пацієнтів, які отримують хіміотерапію.

Часті (≥1/100 до <1/10): головний біль; артеріальна гіпертензія; гіпертонічний криз і тромбоз шунта (пацієнти з нирковою недостатністю); шкірні реакції (висип, свербіж, реакції в місці ін’єкції); артралгія (онкологічні пацієнти); грипоподібний стан.

Частота невідома: парціальна червоноклітинна аплазія (пацієнти з нирковою недостатністю, після виходу препарату на ринок); реакції гіперчутливості; тромбоемболічні події (онкологічні пацієнти).

Артеріальна гіпертензія виникає частіше у фазі корекції, ніж у підтримувальній фазі лікування ниркової недостатності. Гіпертонічний криз із енцефалопатієподібними симптомами (головний біль, сплутаність свідомості, порушення мовлення, порушення ходи) та пов’язаними ускладненнями (судоми, інсульт) може також виникнути у пацієнтів, у яких артеріальний тиск за інших обставин нормальний або низький. Тяжкі шкірні небажані реакції, включно із синдромом Стівенса — Джонсона та токсичним епідермальним некролізом, можуть бути небезпечними для життя або смертельними; про них повідомлялося при застосуванні епоетинів.

• Дослідження взаємодій не проводилися.
• Антигіпертензивні препарати: підвищення артеріального тиску може вимагати антигіпертензивного лікування або збільшення дози вже застосовуваних антигіпертензивних препаратів.
• Антикоагуляція: під час гемодіалізу для запобігання тромбуванню артеріовенозного шунта може знадобитися посилення антикоагуляції.
• Інтерферон і рибавірин: у пацієнтів із гепатитом C при застосуванні епоетинів разом з інтерфероном і рибавірином повідомлялося про тяжку анемію з низькою кількістю ретикулоцитів; епоетини не схвалені для лікування анемії, пов’язаної з гепатитом C.
• Залізо: препарати заліза рекомендовані, якщо феритин сироватки нижчий за 100 мкг/л або насичення трансферину нижче 20 %; DrugBank також радить перевіряти запаси заліза на початку застосування стимулятора еритропоезу.

Лікування має розпочинати лікар, який має досвід у зазначених вище показаннях. Розчин можна вводити підшкірно або внутрішньовенно. Підшкірне введення є кращим у пацієнтів, які не перебувають на гемодіалізі, щоб уникнути пункції периферичних вен. В онкологічних пацієнтів, які отримують хіміотерапію, препарат вводять лише підшкірно. При переході з іншого епоетину слід використовувати той самий шлях введення та ретельно контролювати гемоглобін. Підшкірні ін’єкції виконують у живіт, плече або стегно, чергуючи місця введення та вводячи препарат повільно, щоб уникнути дискомфорту. Інструкції щодо поводження з препаратом перед введенням див. у SmPC.

Хронічна ниркова недостатність (дорослі)

• Цільове значення: гемоглобін від 10 до 12 г/дл і ніколи не вище 12 г/дл. Слід уникати підвищення більш ніж на 2 г/дл за чотири тижні. При артеріальній гіпертензії або наявних серцево-судинних, цереброваскулярних чи периферичних судинних захворюваннях підвищення та цільове значення визначають індивідуально.
• Зміна дози: якщо гемоглобін підвищується більш ніж на 2 г/дл за 4 тижні або перевищує 12 г/дл, дозу знижують на величину від 25 до 50 %. Гемоглобін контролюють кожні два тижні до стабілізації та періодично після цього. Якщо він продовжує зростати, лікування переривають до початку його зниження, а потім відновлюють із дози приблизно на 25 % нижче за попередню.
• Фаза корекції, підшкірне введення: 20 МО/кг тричі на тиждень, через 4 тижні дозу підвищують до 40 МО/кг тричі на тиждень, якщо підвищення гемоглобіну становить менше 1 г/дл, потім на 25 % від попередньої дози з місячними інтервалами до досягнення цільового значення.
• Фаза корекції, внутрішньовенне введення: 40 МО/кг тричі на тиждень, через 4 тижні дозу підвищують до 80 МО/кг тричі на тиждень, потім за потреби на 25 % від попередньої дози з місячними інтервалами.
• Підтримувальна фаза: дозу коригують, зазвичай приблизно на 25 %, щоб утримувати гемоглобін в індивідуальному цільовому діапазоні від 10 до 12 г/дл. При підшкірному введенні тижневу дозу можна вводити однією ін’єкцією на тиждень або трьома на тиждень. При внутрішньовенному введенні пацієнти, стабільні на режимі тричі на тиждень, можуть перейти на режим двічі на тиждень. При зміні частоти введення слід ретельно контролювати гемоглобін.
• Максимальна доза: 700 МО/кг на тиждень при будь-якому шляху введення.
• Підвищення дози: застосовувати найнижчу ефективну дозу, дотримуватися обережності при її підвищенні та розглядати інші пояснення недостатньої відповіді.

Анемія в онкологічних пацієнтів, які отримують хіміотерапію (дорослі)

• Початок: підшкірно, у пацієнтів з анемією (наприклад, при гемоглобіні 10 г/дл або нижче) — 20 000 МО один раз на тиждень незалежно від маси тіла.
• Через 4 тижні: якщо гемоглобін зріс не менше ніж на 1 г/дл, продовжувати. Якщо ні, розглянути подвоєння дози до 40 000 МО на тиждень, а після ще 4 тижнів недостатнього підвищення — 60 000 МО на тиждень. Максимальна доза становить 60 000 МО на тиждень. Якщо через 12 тижнів гемоглобін не зріс не менше ніж на 1 г/дл, відповідь малоймовірна, і лікування слід припинити.
• Зміна дози: якщо гемоглобін підвищується більш ніж на 2 г/дл за 4 тижні або перевищує 12 г/дл, дозу знижують на величину від 25 до 50 %. Перервати лікування, якщо він перевищує 13 г/дл, і відновити з дози приблизно на 25 % нижче, коли він стане 12 г/дл або нижче.
• Тривалість: продовжувати до 4 тижнів після завершення хіміотерапії.

Особливі групи пацієнтів

• Діти та підлітки до 17 років: безпека та ефективність не встановлені, дані відсутні.
• Пацієнти віком понад 75 років: у клінічних дослідженнях у них відзначалося більше серйозних і тяжких небажаних явищ і більше летальних випадків, ніж у молодших пацієнтів, незалежно від наявності причинно-наслідкового зв’язку з лікуванням.
• Захворювання печінки та серповидноклітинна анемія: через обмежений досвід ефективність і безпеку не вдалося оцінити при порушенні функції печінки або гомозиготній серповидноклітинній анемії.

Артеріальна гіпертензія

Артеріальний тиск може підвищуватися, або наявна гіпертензія — посилюватися, особливо на початку лікування, тому його необхідно ретельно контролювати та добре коригувати до початку та під час терапії, щоб уникнути гострих ускладнень, таких як гіпертонічний криз із енцефалопатієподібними симптомами та пов’язаними з ним судомами чи інсультом. Вони можуть виникати і в пацієнтів із нормальним або низьким артеріальним тиском та потребують негайної медичної допомоги й інтенсивної терапії; раптовий різкий мігренеподібний головний біль може бути попереджувальною ознакою. Може знадобитися розпочати або посилити антигіпертензивне лікування, а також слід розглянути зниження дози епоетину тета. Якщо артеріальний тиск залишається підвищеним, лікування можна тимчасово перервати та відновити зі зниженої дози, коли тиск буде під контролем.

Цільові рівні гемоглобіну при нирковій недостатності

Підтримувальний рівень гемоглобіну не повинен перевищувати верхньої межі рекомендованого цільового значення (12 г/дл). У клінічних дослідженнях спостерігалося підвищення ризику смерті та серйозних серцево-судинних подій, коли епоетини призначали з метою досягнення гемоглобіну понад 12 г/дл (7,45 ммоль/л). Контрольовані дослідження не показали суттєвої користі від підвищення гемоглобіну понад рівень, необхідний для контролю симптомів і запобігання переливанню крові. Високі кумулятивні дози можуть бути пов’язані з вищим ризиком смерті та серйозних серцево-судинних і цереброваскулярних подій.

Вплив на ріст пухлини

Епоетини — фактори росту, які переважно стимулюють утворення еритроцитів, а рецептори еритропоетину можуть бути присутніми на найрізноманітніших пухлинних клітинах. Як і у випадку всіх факторів росту, існує побоювання, що епоетини можуть стимулювати ріст будь-якого типу злоякісної пухлини. У низці контрольованих досліджень не було показано, що епоетини покращують загальну виживаність або знижують ризик прогресування пухлини в пацієнтів з анемією, пов’язаною з онкологічним захворюванням. У контрольованих клінічних дослідженнях при застосуванні епоетинів відзначено:

• скорочення часу до прогресування пухлини при поширеному раку голови та шиї, який лікували променевою терапією, при прагненні досягти гемоглобіну понад 14 г/дл;
• скорочення загальної виживаності та збільшення кількості смертей, пов’язаних із прогресуванням захворювання, через 4 місяці при метастатичному раку молочної залози, який лікували хіміотерапією, при прагненні досягти гемоглобіну від 12 до 14 г/дл;
• підвищення ризику смерті при цільовому гемоглобіні 12 г/дл у пацієнтів з активним злоякісним захворюванням, які не отримували ні хіміотерапії, ні променевої терапії (епоетини не показані для цієї групи).

Через це в деяких клінічних ситуаціях бажаним методом лікування анемії в онкологічних пацієнтів має бути переливання крові. Рішення про призначення рекомбінантного еритропоетину має ґрунтуватися на оцінці користі та ризику, проведеній разом із пацієнтом, з урахуванням типу та стадії пухлини, ступеня анемії, очікуваної тривалості життя, умов, у яких лікується пацієнт, і вподобань пацієнта.

Парціальна червоноклітинна аплазія (ПЧКА)

Якщо типові причини відсутності відповіді виключені, а гемоглобін раптово знижується на тлі ретикулоцитопенії, слід провести дослідження антитіл до еритропоетину та кісткового мозку на предмет ПЧКА і розглянути припинення лікування. Про ПЧКА, спричинену нейтралізуючими антитілами до еритропоетину, повідомлялося при терапії еритропоетином, включно з епоетином тета. Ці антитіла перехресно реагують з усіма епоетинами, тому пацієнтів із підозрюваними або підтвердженими антитілами не можна переводити на епоетин тета. Парадоксальне зниження гемоглобіну з тяжкою анемією та низькою кількістю ретикулоцитів має слугувати підставою для припинення застосування епоетину та дослідження на антитіла; про це повідомлялося в пацієнтів із гепатитом C, які отримують інтерферон і рибавірин.

Залізо та відсутність відповіді

Статус заліза необхідно перевіряти до та під час лікування, а препарати заліза рекомендовані, якщо феритин сироватки нижчий за 100 мкг/л або насичення трансферину нижче 20 %. За відсутності відповіді слід шукати причини: дефіцит заліза, фолієвої кислоти чи вітаміну B12 знижує ефективність, а інфекції, запалення чи травма, прихована крововтрата, гемоліз, алюмінієва інтоксикація, основне гематологічне захворювання або фіброз кісткового мозку можуть порушувати відповідь. Слід розглянути визначення кількості ретикулоцитів. Назву епоетину, що вводиться, необхідно чітко фіксувати в картці пацієнта.

Тяжкі шкірні реакції

Тяжкі шкірні небажані реакції, включно із синдромом Стівенса — Джонсона та токсичним епідермальним некролізом, можуть бути небезпечними для життя або смертельними; про них повідомлялося при застосуванні епоетинів; тяжчі випадки спостерігалися при застосуванні епоетинів тривалої дії. Пацієнтів слід інформувати про ознаки та симптоми під час призначення препарату й ретельно спостерігати за ними щодо шкірних реакцій. У разі появи таких ознак епоетин тета слід негайно скасувати та розглянути альтернативу. Після такої реакції, пов’язаної з епоетином тета, його ніколи не можна відновлювати.

Моніторинг, ниркова недостатність і зловживання

• Лабораторний контроль: гемоглобін, загальний аналіз крові та кількість тромбоцитів слід визначати регулярно.
• Нефросклероз: у пацієнтів, які ще не отримують діаліз, показання визначають індивідуально, оскільки не можна з упевненістю виключити можливе прискорення прогресування ниркової недостатності.
• Гемодіаліз: може знадобитися посилення антикоагуляції для запобігання тромбуванню артеріовенозного шунта.
• Зловживання: зловживання препаратом здоровими людьми може надмірно підвищити гемоглобін і гематокрит із розвитком небезпечних для життя серцево-судинних ускладнень.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: дані обмежені (менше 300 результатів вагітності). Дослідження на тваринах з іншими епоетинами не вказують на пряму шкідливу дію на репродуктивну функцію. Як запобіжний захід, бажано уникати застосування епоетину тета під час вагітності.
• Годування груддю: невідомо, чи проникають епоетин тета або його метаболіти в грудне молоко, але дані в новонароджених не показують всмоктування або фармакологічної активності еритропоетину, який надходить із грудним молоком. Необхідно вирішити, чи припинити годування груддю, чи припинити або відкласти лікування, зваживши користь годування груддю для дитини та користь терапії для жінки.
• Фертильність: дані відсутні.

Натрій

Кожен попередньо наповнений шприц містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично не містить натрію.

Вплив на керування транспортом

Епоетин тета не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Зберігати в холодильнику за температури від 2 °C до 8 °C. Не заморожувати. Зберігати попередньо наповнений шприц у зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. Не допускати порушення холодового ланцюга під час транспортування та доставки.

Для амбулаторного застосування пацієнт може вийняти препарат із холодильника та зберігати його за температури не вище 25 °C одноразово протягом періоду до 7 днів, не перевищуючи термін придатності. Після виймання з холодильника препарат необхідно використати протягом цього періоду або утилізувати.

2 роки для шприців по 1 000, 2 000, 3 000 і 4 000 МО та 30 місяців для шприців по 5 000, 10 000, 20 000 і 30 000 МО. Одноразовий період до 7 днів поза холодильником допускається в межах терміну придатності.

Лише за рецептом (Rx). Лікування розпочинає лікар, який має досвід ведення анемії при хронічній нирковій недостатності або в онкологічних пацієнтів, які отримують хіміотерапію. Препарат вводиться під шкіру або, при нирковій недостатності, у вену та постачається у вигляді попередньо наповнених шприців за рецептом до лікарні, діалізного відділення чи клініки, де його вводять, або пацієнту чи лікувальній клініці для амбулаторного застосування, з доставкою за холодовим ланцюгом за 2–8 °C. Інформацію про розміри упаковок див. у SmPC.