Эпоэтин тета

Эпоэтин тета — рекомбинантная форма человеческого эритропоэтина, эндогенного гликопротеинового гормона, который является основным регулятором образования эритроцитов (эритропоэза). Его аминокислотная последовательность идентична последовательности эндогенного человеческого эритропоэтина, а углеводный состав (гликозилирование) сходен. Eporatio и Biopoin — две торговые марки эпоэтина тета в ЕС.

Механизм действия

• Взаимодействие с рецептором: эритропоэтин действует через специфическое взаимодействие с рецептором эритропоэтина на клетках-предшественниках эритроидного ряда в костном мозге как митоз-стимулирующий фактор и гормон дифференцировки. DrugBank добавляет, что связывание с рецептором активирует JAK2 и STAT5, которые включают гены клеточного деления и дифференцировки.
• Естественная регуляция: образуется преимущественно в почках и регулируется изменениями оксигенации тканей.
• Почечная недостаточность: выработка эндогенного эритропоэтина нарушена, и дефицит эритропоэтина — основная причина анемии.
• Онкологическое заболевание на фоне химиотерапии: причины анемии многофакторны; значительный вклад вносят как дефицит эритропоэтина, так и сниженный ответ клеток-предшественников эритроидного ряда на эндогенный эритропоэтин.
• Доклинический эффект: после внутривенного или подкожного введения мышам, крысам и собакам увеличивались количество эритроцитов, значения гематокрита и количество ретикулоцитов.

Фармакокинетика

• Возраст и пол: фармакокинетика не зависит от возраста и пола.
• Всасывание, подкожное введение: после введения 40 МЕ/кг здоровым добровольцам профили были сходными при введении в плечо, живот и бедро, при несколько большем всасывании (AUC) из живота. Максимум достигается в среднем в промежутке от 10 до 14 часов после введения, терминальный период полувыведения составляет примерно от 22 до 41 часа, а средняя биодоступность — около 31 % от таковой при внутривенном введении.
• Почечная недостаточность до диализа: после подкожной дозы 40 МЕ/кг медленное всасывание даёт плато с максимумом примерно через 14 часов. Терминальный период полувыведения в среднем составляет 25 часов после однократной дозы и 34 часа в равновесном состоянии при введении три раза в неделю, без накопления.
• Онкологические пациенты, получающие химиотерапию: после повторных подкожных доз по 20 000 МЕ один раз в неделю терминальный период полувыведения составляет 29 часов после первой дозы и 28 часов в равновесном состоянии, без накопления.
• Внутривенное введение: у пациентов на гемодиализе при дозе 40 МЕ/кг три раза в неделю период полувыведения (элиминации) составляет 6 часов после однократной дозы и 4 часа в равновесном состоянии, без накопления. Объём распределения приблизительно равен общему объёму крови.
• Метаболизм: после связывания с рецептором эритропоэтин подвергается интернализации и деградации (DrugBank).

• Хроническая почечная недостаточность: лечение симптоматической анемии, связанной с хронической почечной недостаточностью, у взрослых пациентов.
• Анемия, вызванная химиотерапией: лечение симптоматической анемии у взрослых онкологических пациентов с немиелоидными злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию.

• Гиперчувствительность к действующему веществу, другим эпоэтинам и их производным или к любому из вспомогательных веществ.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия.

Примерно у 9 % пациентов можно ожидать нежелательную реакцию. Наиболее частые из них — артериальная гипертензия, гриппоподобное состояние и головная боль. Таблица в SmPC основана на клинических исследованиях с участием 972 пациентов и разделяет симптоматическую анемию при хронической почечной недостаточности и анемию у онкологических пациентов, получающих химиотерапию.

Частые (≥1/100 до <1/10): головная боль; артериальная гипертензия; гипертонический криз и тромбоз шунта (пациенты с почечной недостаточностью); кожные реакции (сыпь, зуд, реакции в месте инъекции); артралгия (онкологические пациенты); гриппоподобное состояние.

Частота неизвестна: парциальная красноклеточная аплазия (пациенты с почечной недостаточностью, после начала продаж препарата); реакции гиперчувствительности; тромбоэмболические события (онкологические пациенты).

Артериальная гипертензия возникает чаще в фазе коррекции, чем в поддерживающей фазе лечения почечной недостаточности. Гипертонический криз с энцефалопатоподобными симптомами (головная боль, спутанность сознания, нарушение речи, нарушение походки) и связанными с ним осложнениями (судороги, инсульт) может также развиться у пациентов, у которых артериальное давление в остальном нормальное или низкое. Тяжёлые кожные нежелательные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, могут быть опасными для жизни или смертельными; о них сообщалось при применении эпоэтинов.

• Исследования взаимодействия не проводились.
• Антигипертензивные препараты: повышение артериального давления может потребовать антигипертензивного лечения или увеличения дозы уже применяемых антигипертензивных препаратов.
• Антикоагуляция: во время гемодиализа для предотвращения тромбирования артериовенозного шунта может потребоваться усиление антикоагуляции.
• Интерферон и рибавирин: у пациентов с гепатитом C при применении эпоэтинов вместе с интерфероном и рибавирином сообщалось о тяжёлой анемии с низким количеством ретикулоцитов; эпоэтины не одобрены для лечения анемии, связанной с гепатитом C.
• Железо: препараты железа рекомендуются, если ферритин сыворотки ниже 100 мкг/л или насыщение трансферрина ниже 20 %; DrugBank также советует проверять запасы железа при начале применения стимулятора эритропоэза.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт в указанных выше показаниях. Раствор можно вводить подкожно или внутривенно. Подкожное введение предпочтительно у пациентов, не находящихся на гемодиализе, чтобы избежать пункции периферических вен. У онкологических пациентов, получающих химиотерапию, препарат вводят только подкожно. При переходе с другого эпоэтина следует использовать тот же путь введения и тщательно контролировать гемоглобин. Подкожные инъекции выполняют в живот, плечо или бедро, чередуя места введения и вводя препарат медленно, чтобы избежать дискомфорта. Инструкции по обращению с препаратом перед введением см. в SmPC.

Хроническая почечная недостаточность (взрослые)

• Целевое значение: гемоглобин от 10 до 12 г/дл и никогда не выше 12 г/дл. Следует избегать повышения более чем на 2 г/дл за четыре недели. При артериальной гипертензии или имеющихся сердечно-сосудистых, цереброваскулярных или периферических сосудистых заболеваниях повышение и целевое значение определяют индивидуально.
• Изменение дозы: если гемоглобин повышается более чем на 2 г/дл за 4 недели или превышает 12 г/дл, дозу снижают на величину от 25 до 50 %. Гемоглобин контролируют каждые две недели до стабилизации и периодически после этого. Если он продолжает расти, лечение прерывают до начала его снижения, а затем возобновляют с дозы примерно на 25 % ниже прежней.
• Фаза коррекции, подкожное введение: 20 МЕ/кг три раза в неделю, через 4 недели дозу повышают до 40 МЕ/кг три раза в неделю, если повышение гемоглобина составляет менее 1 г/дл, затем на 25 % от предыдущей дозы с месячными интервалами до достижения целевого значения.
• Фаза коррекции, внутривенное введение: 40 МЕ/кг три раза в неделю, через 4 недели дозу повышают до 80 МЕ/кг три раза в неделю, затем при необходимости на 25 % от предыдущей дозы с месячными интервалами.
• Поддерживающая фаза: дозу корректируют, обычно примерно на 25 %, чтобы удерживать гемоглобин в индивидуальном целевом диапазоне от 10 до 12 г/дл. При подкожном введении недельную дозу можно вводить одной инъекцией в неделю или тремя в неделю. При внутривенном введении пациенты, стабильные на режиме три раза в неделю, могут перейти на режим два раза в неделю. При изменении частоты введения необходимо тщательно контролировать гемоглобин.
• Максимальная доза: 700 МЕ/кг в неделю при любом пути введения.
• Повышение дозы: использовать наименьшую эффективную дозу, соблюдать осторожность при её повышении и рассматривать другие объяснения недостаточного ответа.

Анемия у онкологических пациентов, получающих химиотерапию (взрослые)

• Начало: подкожно, у пациентов с анемией (например, при гемоглобине 10 г/дл или ниже) — 20 000 МЕ один раз в неделю независимо от массы тела.
• Через 4 недели: если гемоглобин вырос не менее чем на 1 г/дл, продолжать. Если нет, рассмотреть удвоение дозы до 40 000 МЕ в неделю, а после ещё 4 недель недостаточного повышения — 60 000 МЕ в неделю. Максимальная доза составляет 60 000 МЕ в неделю. Если через 12 недель гемоглобин не вырос не менее чем на 1 г/дл, ответ маловероятен, и лечение следует прекратить.
• Изменение дозы: если гемоглобин повышается более чем на 2 г/дл за 4 недели или превышает 12 г/дл, дозу снижают на величину от 25 до 50 %. Прервать лечение, если он превышает 13 г/дл, и возобновить с дозы примерно на 25 % ниже, когда он станет 12 г/дл или ниже.
• Продолжительность: продолжать до 4 недель после окончания химиотерапии.

Особые группы пациентов

• Дети и подростки до 17 лет: безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют.
• Пациенты старше 75 лет: в клинических исследованиях у них отмечалось больше серьёзных и тяжёлых нежелательных явлений и больше летальных исходов, чем у более молодых пациентов, независимо от наличия причинно-следственной связи с лечением.
• Заболевания печени и серповидноклеточная анемия: из-за ограниченного опыта эффективность и безопасность не удалось оценить при нарушении функции печени или гомозиготной серповидноклеточной анемии.

Артериальная гипертензия

Артериальное давление может повышаться или существующая гипертензия — усиливаться, особенно в начале лечения, поэтому его необходимо тщательно контролировать и хорошо корректировать до начала и во время терапии, чтобы избежать острых осложнений, таких как гипертонический криз с энцефалопатоподобными симптомами и связанными с ним судорогами или инсультом. Они могут возникать и у пациентов с нормальным или низким артериальным давлением и требуют немедленной медицинской помощи и интенсивной терапии; внезапная резкая мигренеподобная головная боль может быть предупреждающим признаком. Может потребоваться начать или усилить антигипертензивное лечение, а также следует рассмотреть снижение дозы эпоэтина тета. Если артериальное давление остаётся повышенным, лечение можно временно прервать и возобновить со сниженной дозы, когда давление будет под контролем.

Целевые уровни гемоглобина при почечной недостаточности

Поддерживающий уровень гемоглобина не должен превышать верхней границы рекомендуемого целевого значения (12 г/дл). В клинических исследованиях наблюдалось повышение риска смерти и серьёзных сердечно-сосудистых событий, когда эпоэтины назначали с целью достижения гемоглобина выше 12 г/дл (7,45 ммоль/л). Контролируемые исследования не показали существенной пользы от повышения гемоглобина сверх уровня, необходимого для контроля симптомов и предотвращения переливания крови. Высокие кумулятивные дозы могут быть связаны с более высоким риском смерти и серьёзных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий.

Влияние на рост опухоли

Эпоэтины — факторы роста, которые преимущественно стимулируют образование эритроцитов, а рецепторы эритропоэтина могут присутствовать на самых разных опухолевых клетках. Как и в случае всех факторов роста, существует опасение, что эпоэтины могут стимулировать рост любого типа злокачественной опухоли. В ряде контролируемых исследований не было показано, что эпоэтины улучшают общую выживаемость или снижают риск прогрессирования опухоли у пациентов с анемией, связанной с онкологическим заболеванием. В контролируемых клинических исследованиях при применении эпоэтинов отмечено:

• сокращение времени до прогрессирования опухоли при распространённом раке головы и шеи, леченном лучевой терапией, при стремлении достичь гемоглобина выше 14 г/дл;
• сокращение общей выживаемости и увеличение числа смертей, связанных с прогрессированием заболевания, через 4 месяца при метастатическом раке молочной железы, леченном химиотерапией, при стремлении достичь гемоглобина от 12 до 14 г/дл;
• повышение риска смерти при целевом гемоглобине 12 г/дл у пациентов с активным злокачественным заболеванием, не получавших ни химиотерапии, ни лучевой терапии (эпоэтины не показаны для этой группы).

В связи с этим в некоторых клинических ситуациях предпочтительным методом лечения анемии у онкологических пациентов должно быть переливание крови. Решение о назначении рекомбинантного эритропоэтина должно основываться на оценке пользы и риска, проведённой совместно с пациентом, с учётом типа и стадии опухоли, степени анемии, ожидаемой продолжительности жизни, условий, в которых лечится пациент, и предпочтений пациента.

Парциальная красноклеточная аплазия (ПККА)

Если типичные причины отсутствия ответа исключены, а гемоглобин внезапно снижается на фоне ретикулоцитопении, следует провести исследование антител к эритропоэтину и костного мозга на предмет ПККА и рассмотреть прекращение лечения. О ПККА, вызванной нейтрализующими антителами к эритропоэтину, сообщалось при терапии эритропоэтином, включая эпоэтин тета. Эти антитела перекрёстно реагируют со всеми эпоэтинами, поэтому пациентов с подозреваемыми или подтверждёнными антителами нельзя переводить на эпоэтин тета. Парадоксальное снижение гемоглобина с тяжёлой анемией и низким количеством ретикулоцитов должно служить основанием для прекращения применения эпоэтина и исследования на антитела; об этом сообщалось у пациентов с гепатитом C, получающих интерферон и рибавирин.

Железо и отсутствие ответа

Статус железа необходимо проверять до и во время лечения, а препараты железа рекомендуются, если ферритин сыворотки ниже 100 мкг/л или насыщение трансферрина ниже 20 %. При отсутствии ответа следует искать причины: дефицит железа, фолиевой кислоты или витамина B12 снижает эффективность, а инфекции, воспаление или травма, скрытая кровопотеря, гемолиз, алюминиевая интоксикация, основное гематологическое заболевание или фиброз костного мозга могут нарушать ответ. Следует рассмотреть определение количества ретикулоцитов. Название вводимого эпоэтина необходимо чётко фиксировать в карте пациента.

Тяжёлые кожные реакции

Тяжёлые кожные нежелательные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, могут быть опасными для жизни или смертельными; о них сообщалось при применении эпоэтинов; более тяжёлые случаи наблюдались при применении эпоэтинов длительного действия. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах при назначении препарата и тщательно наблюдать за ними на предмет кожных реакций. При появлении таких признаков эпоэтин тета следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативу. После такой реакции, связанной с эпоэтином тета, его никогда нельзя возобновлять.

Мониторинг, почечная недостаточность и злоупотребление

• Лабораторный контроль: гемоглобин, общий анализ крови и количество тромбоцитов следует определять регулярно.
• Нефросклероз: у пациентов, которые ещё не получают диализ, показание определяют индивидуально, поскольку нельзя с уверенностью исключить возможное ускорение прогрессирования почечной недостаточности.
• Гемодиализ: может потребоваться усиление антикоагуляции для предотвращения тромбирования артериовенозного шунта.
• Злоупотребление: злоупотребление препаратом здоровыми людьми может чрезмерно повысить гемоглобин и гематокрит с развитием опасных для жизни сердечно-сосудистых осложнений.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: данные ограничены (менее 300 исходов беременности). Исследования на животных с другими эпоэтинами не указывают на прямое вредное влияние на репродуктивную функцию. В качестве меры предосторожности предпочтительно избегать применения эпоэтина тета при беременности.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли эпоэтин тета или его метаболиты в грудное молоко, но данные у новорождённых не показывают всасывания или фармакологической активности эритропоэтина, получаемого с грудным молоком. Необходимо решить, прекратить ли грудное вскармливание либо прекратить или отложить лечение, взвесив пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины.
• Фертильность: данные отсутствуют.

Натрий

Каждый предварительно заполненный шприц содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть практически не содержит натрия.

Влияние на вождение

Эпоэтин тета не оказывает или оказывает пренебрежимо малое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Хранить в холодильнике при температуре от 2 °C до 8 °C. Не замораживать. Хранить предварительно заполненный шприц во внешней картонной упаковке для защиты от света. Не допускать нарушения холодовой цепи при транспортировке и доставке.

Для амбулаторного применения пациент может вынуть препарат из холодильника и хранить его при температуре не выше 25 °C однократно в течение периода до 7 дней, не превышая срок годности. После извлечения из холодильника препарат необходимо использовать в течение этого периода или утилизировать.

2 года для шприцев по 1 000, 2 000, 3 000 и 4 000 МЕ и 30 месяцев для шприцев по 5 000, 10 000, 20 000 и 30 000 МЕ. Однократный период до 7 дней вне холодильника допускается в пределах срока годности.

Только по рецепту (Rx). Лечение начинает врач, имеющий опыт ведения анемии при хронической почечной недостаточности или у онкологических пациентов, получающих химиотерапию. Препарат вводится под кожу или, при почечной недостаточности, в вену и поставляется в виде предварительно заполненных шприцев по рецепту в больницу, диализное отделение или клинику, где его вводят, либо пациенту или лечащей клинике для амбулаторного применения, с доставкой по холодовой цепи при 2–8 °C. Информацию о размерах упаковок см. в SmPC.