Epoëtine thèta

Epoëtine thèta is een recombinante vorm van humaan erytropoëtine, het endogene glycoproteïnehormoon dat de primaire regulator is van de aanmaak van rode bloedcellen (erytropoëse). De aminozuurvolgorde is identiek aan die van endogeen humaan erytropoëtine, en de koolhydraatsamenstelling (glycosylering) is vergelijkbaar. Eporatio en Biopoin zijn twee EU-merken van epoëtine thèta.

Werkingsmechanisme

• Receptorinteractie: erytropoëtine werkt via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op erytroïde voorlopercellen in het beenmerg, als mitosestimulerende factor en differentiërend hormoon. DrugBank voegt toe dat receptorbinding JAK2 en STAT5 activeert, die genen voor celdeling en differentiatie aanzetten.
• Natuurlijke regulatie: het wordt hoofdzakelijk in de nier aangemaakt en gereguleerd door veranderingen in de weefseloxygenatie.
• Nierinsufficiëntie: de endogene productie van erytropoëtine is verstoord, en een tekort aan erytropoëtine is de primaire oorzaak van de anemie.
• Kanker onder chemotherapie: de oorzaken van de anemie zijn multifactorieel; een tekort aan erytropoëtine en een verminderde respons van de erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide aanzienlijk bij.
• Preklinisch effect: na intraveneuze of subcutane toediening bij muizen, ratten en honden namen het aantal erytrocyten, de hematocrietwaarden en het aantal reticulocyten toe.

Farmacokinetiek

• Leeftijd en geslacht: de farmacokinetiek is niet afhankelijk van leeftijd of geslacht.
• Absorptie, subcutaan: na 40 IE/kg bij gezonde vrijwilligers waren de profielen vergelijkbaar bij de bovenarm, de buik en het dijbeen, met een iets grotere absorptie (AUC) vanuit de buik. De piek wordt gemiddeld na 10 tot 14 uur bereikt, de terminale halfwaardetijd bedraagt ongeveer 22 tot 41 uur, en de gemiddelde biologische beschikbaarheid is ongeveer 31% van die van de intraveneuze route.
• Nierinsufficiëntie vóór dialyse: na een subcutane dosis van 40 IE/kg geeft de langzame absorptie een plateau met het maximum na ongeveer 14 uur. De terminale halfwaardetijd bedraagt gemiddeld 25 uur na een enkele dosis en 34 uur bij steady state bij toediening drie keer per week, zonder accumulatie.
• Kankerpatiënten onder chemotherapie: na herhaalde subcutane doses van 20.000 IE eenmaal per week bedraagt de terminale halfwaardetijd 29 uur na de eerste dosis en 28 uur bij steady state, zonder accumulatie.
• Intraveneus: bij hemodialysepatiënten die 40 IE/kg drie keer per week krijgen, bedraagt de eliminatiehalfwaardetijd 6 uur na een enkele dosis en 4 uur bij steady state, zonder accumulatie. Het distributievolume komt bij benadering overeen met het totale bloedvolume.
• Metabolisme: na binding aan zijn receptor wordt erytropoëtine geïnternaliseerd en afgebroken (DrugBank).

• Chronische nierinsufficiëntie: behandeling van symptomatische anemie in verband met chronische nierinsufficiëntie bij volwassen patiënten.
• Door chemotherapie veroorzaakte anemie: behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met non-myeloïde maligniteiten die chemotherapie krijgen.

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof, andere epoëtinen en derivaten, of voor een van de hulpstoffen.
• Hypertensie die niet onder controle is.

Bij ongeveer 9% van de patiënten kan een bijwerking worden verwacht. De meest voorkomende zijn hypertensie, influenza-achtige aandoening en hoofdpijn. De tabel in de SmPC is gebaseerd op klinische studies bij 972 patiënten en maakt onderscheid tussen symptomatische anemie bij chronische nierinsufficiëntie en anemie bij kankerpatiënten onder chemotherapie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): hoofdpijn; hypertensie; hypertensieve crisis en shuntthrombose (patiënten met nierinsufficiëntie); huidreacties (huiduitslag, pruritus, reacties op de toedieningsplaats); artralgie (kankerpatiënten); influenza-achtige aandoening.

Niet bekend: erytrocytaire aplasie (patiënten met nierinsufficiëntie, na het op de markt komen); overgevoeligheidsreacties; trombo-embolische voorvallen (kankerpatiënten).

Hypertensie komt vaker voor in de correctiefase dan in de onderhoudsfase van de behandeling van nierinsufficiëntie. Een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (hoofdpijn, verwardheid, spraakstoornis, loopstoornis) en gerelateerde complicaties (insulten, beroerte) kan ook optreden bij patiënten met een verder normale of lage bloeddruk. Ernstige bijwerkingen van de huid, waaronder het syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse, die levensbedreigend of fataal kunnen zijn, zijn gemeld bij epoëtinen.

• Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd.
• Antihypertensiva: een stijging van de bloeddruk kan antihypertensieve behandeling of een hogere dosis van bestaande antihypertensiva noodzakelijk maken.
• Anticoagulatie: tijdens hemodialyse kan meer anticoagulatie nodig zijn om stolling van de arterioveneuze shunt te voorkomen.
• Interferon en ribavirine: bij hepatitis C-patiënten is ernstige anemie met een laag aantal reticulocyten gemeld wanneer epoëtinen werden gebruikt met interferon en ribavirine; epoëtinen zijn niet goedgekeurd voor anemie in verband met hepatitis C.
• IJzer: aanvullend ijzer wordt aanbevolen wanneer het serumferritine lager is dan 100 µg/l of de transferrineverzadiging lager is dan 20%; DrugBank adviseert ook de ijzervoorraden te controleren bij de start van een ESA.

De behandeling moet worden gestart door een arts met ervaring in de bovenstaande indicaties. De oplossing kan subcutaan of intraveneus worden toegediend. Subcutaan gebruik verdient de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen, om punctie van perifere venen te vermijden. Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, wordt het alleen subcutaan toegediend. Bij overschakeling van een andere epoëtine moet dezelfde route worden gebruikt en moet het hemoglobine nauwlettend worden gecontroleerd. Subcutane injecties worden in de buik, de arm of het dijbeen gegeven, waarbij de plaatsen worden afgewisseld en de injectie langzaam wordt gegeven om ongemak te voorkomen. Zie de SmPC voor instructies voor de hantering vóór toediening.

Chronische nierinsufficiëntie (volwassenen)

• Streefwaarde: hemoglobine 10 tot 12 g/dl en nooit boven 12 g/dl. Een stijging van meer dan 2 g/dl in vier weken moet worden vermeden. Bij hypertensie of bestaande cardiovasculaire, cerebrovasculaire of perifeer vasculaire aandoeningen worden de stijging en de streefwaarde individueel vastgesteld.
• Dosisaanpassingen: als het hemoglobine in 4 weken met meer dan 2 g/dl stijgt of hoger wordt dan 12 g/dl, de dosis met 25 tot 50% verlagen. Het hemoglobine om de twee weken controleren tot het stabiel is en daarna periodiek. Als het blijft stijgen, onderbreken tot het begint te dalen en daarna opnieuw beginnen met een dosis die ongeveer 25% lager is dan de vorige.
• Correctiefase, subcutaan: 20 IE/kg drie keer per week, na 4 weken verhoogd tot 40 IE/kg drie keer per week als de stijging van het hemoglobine lager is dan 1 g/dl, daarna met 25% van de vorige dosis met maandelijkse tussenpozen tot de streefwaarde is bereikt.
• Correctiefase, intraveneus: 40 IE/kg drie keer per week, na 4 weken verhoogd tot 80 IE/kg drie keer per week, daarna zo nodig met 25% van de vorige dosis met maandelijkse tussenpozen.
• Onderhoudsfase: de dosis aanpassen, meestal met ongeveer 25%, om het hemoglobine binnen de individuele streefwaarde van 10 tot 12 g/dl te houden. Subcutaan kan de wekelijkse dosis worden gegeven als één injectie per week of drie per week. Intraveneus kunnen patiënten die stabiel zijn bij toediening drie keer per week overstappen op twee keer per week. Het hemoglobine nauwlettend controleren wanneer de frequentie verandert.
• Maximum: 700 IE/kg per week, via beide routes.
• Dosisverhoging: de laagste werkzame dosis gebruiken, voorzichtig zijn bij het verhogen en andere verklaringen voor een slechte respons overwegen.

Anemie bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen (volwassenen)

• Start: subcutaan, bij patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobine van 10 g/dl of lager), 20.000 IE eenmaal per week, ongeacht het lichaamsgewicht.
• Na 4 weken: als het hemoglobine ten minste 1 g/dl is gestegen, doorgaan. Zo niet, overweeg dan verdubbeling tot 40.000 IE per week en na nog eens 4 weken onvoldoende stijging 60.000 IE per week. Het maximum is 60.000 IE per week. Als het hemoglobine na 12 weken niet ten minste 1 g/dl is gestegen, is een respons onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
• Dosisaanpassingen: als het hemoglobine in 4 weken met meer dan 2 g/dl stijgt of hoger wordt dan 12 g/dl, de dosis met 25 tot 50% verlagen. Onderbreken als het hoger wordt dan 13 g/dl en opnieuw beginnen met een dosis die ongeveer 25% lager is zodra het 12 g/dl of lager is.
• Duur: doorgaan tot 4 weken na het einde van de chemotherapie.

Speciale populaties

• Kinderen en adolescenten tot 17 jaar: de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld en er zijn geen gegevens beschikbaar.
• Patiënten ouder dan 75 jaar: in klinische studies hadden zij meer ernstige en zware bijwerkingen en meer sterfgevallen dan jongere patiënten, ongeacht een eventueel oorzakelijk verband met de behandeling.
• Leverziekte en sikkelcelziekte: wegens beperkte ervaring konden de werkzaamheid en veiligheid bij een leverfunctiestoornis of homozygote sikkelcelanemie niet worden beoordeeld.

Hypertensie

De bloeddruk kan stijgen of bestaande hypertensie kan verergeren, vooral aan het begin van de behandeling. De bloeddruk moet daarom nauwlettend worden gecontroleerd en vóór en tijdens de behandeling goed onder controle worden gehouden om acute complicaties te voorkomen, zoals een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen en daarmee samenhangende insulten of beroerte. Deze kunnen ook optreden bij patiënten met een normale of lage bloeddruk en vereisen onmiddellijke medische aandacht en intensieve zorg; plotselinge hevige, migraineachtige hoofdpijn is een mogelijk waarschuwingssignaal. Het kan nodig zijn een antihypertensieve behandeling te starten of te intensiveren, en een lagere dosis epoëtine thèta moet worden overwogen. Als de bloeddruk hoog blijft, kan de behandeling tijdelijk worden onderbroken en met een verlaagde dosis worden hervat zodra de bloeddruk onder controle is.

Hemoglobinestreefwaarden bij nierinsufficiëntie

Het hemoglobine tijdens de onderhoudsbehandeling mag de bovengrens van de aanbevolen streefwaarde (12 g/dl) niet overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer epoëtinen werden gegeven met als doel een hemoglobine boven 12 g/dl (7,45 mmol/l). Gecontroleerde studies hebben geen significant voordeel aangetoond van het verhogen van het hemoglobine tot boven het niveau dat nodig is om symptomen onder controle te houden en transfusie te voorkomen. Hoge cumulatieve doses kunnen gepaard gaan met een hoger risico op overlijden en op ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire voorvallen.

Effect op de tumorgroei

Epoëtinen zijn groeifactoren die voornamelijk de aanmaak van rode bloedcellen stimuleren, en erytropoëtinereceptoren kunnen aanwezig zijn op een groot aantal tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren bestaat er bezorgdheid dat epoëtinen de groei van elk type maligniteit zouden kunnen stimuleren. In verscheidene gecontroleerde studies is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met kankergerelateerde anemie. In gecontroleerde klinische studies toonden epoëtinen:

• een kortere tijd tot tumorprogressie bij gevorderde hoofd-halskanker die met radiotherapie werd behandeld, wanneer een hemoglobine boven 14 g/dl werd nagestreefd;
• een kortere totale overleving en meer sterfgevallen toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij gemetastaseerde borstkanker die met chemotherapie werd behandeld, wanneer een hemoglobine van 12 tot 14 g/dl werd nagestreefd;
• een verhoogd risico op overlijden bij een streefhemoglobine van 12 g/dl bij patiënten met actieve maligne ziekte die noch chemotherapie noch radiotherapie kregen (epoëtinen zijn niet geïndiceerd voor deze populatie).

Hierdoor zou bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeursbehandeling van anemie bij kankerpatiënten moeten zijn. De beslissing om een recombinant erytropoëtine toe te dienen moet berusten op een samen met de patiënt gemaakte afweging van voordelen en risico’s, rekening houdend met het type en stadium van de tumor, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt.

Erytrocytaire aplasie (PRCA)

Als de gebruikelijke oorzaken van non-respons zijn uitgesloten en het hemoglobine plotseling daalt met reticulocytopenie, moeten anti-erytropoëtine-antilichamen en het beenmerg worden onderzocht op PRCA en moet worden overwogen de behandeling te staken. PRCA veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine-antilichamen is gemeld bij behandeling met erytropoëtine, waaronder epoëtine thèta. Deze antilichamen vertonen kruisreactiviteit met alle epoëtinen, dus patiënten bij wie deze antilichamen worden vermoed of bevestigd, mogen niet worden overgezet op epoëtine thèta. Een paradoxale daling van het hemoglobine met ernstige anemie en een laag aantal reticulocyten moet aanleiding geven tot het staken van de epoëtine en het testen op antilichamen; dit is gemeld bij hepatitis C-patiënten die interferon en ribavirine kregen.

IJzer en non-respons

De ijzerstatus moet vóór en tijdens de behandeling worden gecontroleerd, en aanvullend ijzer wordt aanbevolen wanneer het serumferritine lager is dan 100 µg/l of de transferrineverzadiging lager is dan 20%. Bij non-respons moet naar oorzaken worden gezocht: tekorten aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 verminderen de werkzaamheid, en infecties, ontstekingen of letsel, occult bloedverlies, hemolyse, aluminiumintoxicatie, onderliggende hematologische ziekte of beenmergfibrose kunnen de respons verstoren. Overweeg een reticulocytentelling. De naam van de toegediende epoëtine moet duidelijk in het patiëntendossier worden vastgelegd.

Ernstige huidreacties

Ernstige bijwerkingen van de huid, waaronder het syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse, die levensbedreigend of fataal kunnen zijn, zijn gemeld bij epoëtinen; ernstigere gevallen werden waargenomen bij langwerkende epoëtinen. Patiënten moeten bij het voorschrijven worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen en nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties. Als dergelijke tekenen optreden, moet epoëtine thèta onmiddellijk worden gestaakt en moet een alternatief worden overwogen. Na een dergelijke reactie die aan epoëtine thèta wordt toegeschreven, mag deze nooit opnieuw worden gestart.

Controle, nierinsufficiëntie en misbruik

• Laboratoriumcontrole: hemoglobine, een volledig bloedbeeld en een trombocytentelling moeten regelmatig worden verricht.
• Nefrosclerose: bij patiënten die nog geen dialyse krijgen, wordt de indicatie individueel bepaald, omdat een mogelijke versnelling van de nierinsufficiëntie niet met zekerheid kan worden uitgesloten.
• Hemodialyse: er kan meer anticoagulatie nodig zijn om stolling van de arterioveneuze shunt te voorkomen.
• Misbruik: misbruik door gezonde mensen kan het hemoglobine en het hematocriet overmatig verhogen, met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: de gegevens zijn beperkt (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten). Dierstudies met andere epoëtinen wijzen niet op directe schadelijke effecten op de voortplanting. Uit voorzorg heeft het de voorkeur epoëtine thèta tijdens de zwangerschap te vermijden.
• Borstvoeding: het is niet bekend of epoëtine thèta of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen, maar gegevens bij pasgeborenen tonen geen absorptie of farmacologische activiteit aan van erytropoëtine dat met moedermelk wordt gegeven. Er moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of de behandeling moet worden gestaakt of uitgesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind wordt afgewogen tegen het voordeel van de behandeling voor de vrouw.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens beschikbaar.

Natrium

Elke voorgevulde spuit bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat hij in wezen natriumvrij is.

Invloed op de rijvaardigheid

Epoëtine thèta heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Bewaren in een koelkast bij 2 °C tot 8 °C. Niet in de vriezer bewaren. De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. De koudeketen mag tijdens vervoer en levering niet worden onderbroken.

Voor ambulant gebruik kan de patiënt het product uit de koelkast halen en bij een temperatuur van niet meer dan 25 °C bewaren gedurende één enkele periode van maximaal 7 dagen, zonder de uiterste houdbaarheidsdatum te overschrijden. Eenmaal uit de koelkast gehaald moet het binnen deze periode worden gebruikt of worden weggegooid.

2 jaar voor de spuiten van 1.000, 2.000, 3.000 en 4.000 IE en 30 maanden voor de spuiten van 5.000, 10.000, 20.000 en 30.000 IE. De enkele periode van maximaal 7 dagen buiten de koelkast is toegestaan binnen de uiterste houdbaarheidsdatum.

Uitsluitend op recept (Rx). De behandeling wordt gestart door een arts met ervaring in de behandeling van anemie bij chronische nierinsufficiëntie of bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen. Het wordt onder de huid of, bij nierinsufficiëntie, in een ader geïnjecteerd en wordt als voorgevulde spuiten op recept geleverd aan het ziekenhuis, de dialyse-eenheid of de kliniek die het toedient, of aan de patiënt of de behandelende kliniek voor ambulant gebruik, met koudeketenlevering bij 2–8 °C. Zie de SmPC voor verpakkingsgrootten.