Époétine thêta

L’époétine thêta est une forme recombinante de l’érythropoïétine humaine, l’hormone glycoprotéique endogène qui est le principal régulateur de la production de globules rouges (érythropoïèse). Sa séquence d’acides aminés est identique à celle de l’érythropoïétine humaine endogène, et sa composition glucidique (glycosylation) est similaire. Eporatio et Biopoin sont deux marques d’époétine thêta dans l’UE.

Mécanisme d’action

• Interaction avec le récepteur : l’érythropoïétine agit par une interaction spécifique avec le récepteur de l’érythropoïétine des cellules progénitrices érythroïdes de la moelle osseuse, comme facteur de stimulation de la mitose et hormone de différenciation. DrugBank ajoute que la liaison au récepteur active JAK2 et STAT5, qui mettent en marche les gènes de la division et de la différenciation cellulaires.
• Régulation naturelle : elle est produite principalement dans le rein et régulée par les variations de l’oxygénation tissulaire.
• Insuffisance rénale : la production d’érythropoïétine endogène est altérée, et la carence en érythropoïétine est la cause principale de l’anémie.
• Cancer sous chimiothérapie : les causes de l’anémie sont multifactorielles ; la carence en érythropoïétine et une réponse réduite des progéniteurs érythroïdes à l’érythropoïétine endogène y contribuent toutes deux de façon significative.
• Effet préclinique : après administration intraveineuse ou sous-cutanée chez la souris, le rat et le chien, le nombre d’érythrocytes, les valeurs de l’hématocrite et le nombre de réticulocytes ont augmenté.

Pharmacocinétique

• Âge et sexe : la pharmacocinétique ne dépend ni de l’âge ni du sexe.
• Absorption, voie sous-cutanée : après 40 UI/kg chez des volontaires sains, les profils étaient similaires au niveau du haut du bras, de l’abdomen et de la cuisse, avec une absorption (ASC) légèrement supérieure à partir de l’abdomen. Le pic est atteint en moyenne après 10 à 14 heures, la demi-vie terminale est d’environ 22 à 41 heures, et la biodisponibilité moyenne est d’environ 31 % de celle de la voie intraveineuse.
• Insuffisance rénale avant la dialyse : après une dose sous-cutanée de 40 UI/kg, l’absorption lente donne un plateau dont le maximum se situe vers 14 heures. La demi-vie terminale est en moyenne de 25 heures après une dose unique et de 34 heures à l’état d’équilibre avec une administration trois fois par semaine, sans accumulation.
• Patients cancéreux sous chimiothérapie : après des doses sous-cutanées répétées de 20 000 UI une fois par semaine, la demi-vie terminale est de 29 heures après la première dose et de 28 heures à l’état d’équilibre, sans accumulation.
• Voie intraveineuse : chez les patients hémodialysés recevant 40 UI/kg trois fois par semaine, la demi-vie d’élimination est de 6 heures après une dose unique et de 4 heures à l’état d’équilibre, sans accumulation. Le volume de distribution est proche du volume sanguin total.
• Métabolisme : après sa liaison à son récepteur, l’érythropoïétine est internalisée et dégradée (DrugBank).

• Insuffisance rénale chronique : traitement de l’anémie symptomatique associée à l’insuffisance rénale chronique chez les patients adultes.
• Anémie induite par la chimiothérapie : traitement de l’anémie symptomatique chez les patients adultes cancéreux atteints de tumeurs malignes non myéloïdes et traités par chimiothérapie.

• Hypersensibilité à la substance active, à d’autres époétines et dérivés ou à l’un des excipients.
• Hypertension non contrôlée.

On peut s’attendre à ce qu’environ 9 % des patients présentent un effet indésirable. Les plus fréquents sont l’hypertension, la pathologie de type grippal et les céphalées. Le tableau du RCP repose sur des études cliniques menées chez 972 patients et distingue l’anémie symptomatique de l’insuffisance rénale chronique de l’anémie des patients cancéreux sous chimiothérapie.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : céphalées ; hypertension ; crise hypertensive et thrombose de l’abord vasculaire (patients insuffisants rénaux) ; réactions cutanées (éruption cutanée, prurit, réactions au site d’injection) ; arthralgies (patients cancéreux) ; pathologie de type grippal.

Fréquence indéterminée : érythroblastopénie (patients insuffisants rénaux, après la commercialisation) ; réactions d’hypersensibilité ; accidents thromboemboliques (patients cancéreux).

L’hypertension survient plus souvent pendant la phase de correction que pendant la phase d’entretien du traitement de l’insuffisance rénale. Une crise hypertensive avec des symptômes de type encéphalopathie (céphalées, confusion, troubles de l’élocution, troubles de la marche) et des complications associées (convulsions, accident vasculaire cérébral) peut également survenir chez des patients dont la pression artérielle est par ailleurs normale ou basse. Des réactions indésirables cutanées sévères, dont le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, pouvant engager le pronostic vital ou être fatales, ont été signalées avec les époétines.

• Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
• Médicaments antihypertenseurs : une élévation de la pression artérielle peut nécessiter un traitement antihypertenseur ou une dose plus élevée des antihypertenseurs déjà utilisés.
• Anticoagulation : pendant l’hémodialyse, une anticoagulation accrue peut être nécessaire pour prévenir la coagulation du shunt artério-veineux.
• Interféron et ribavirine : une anémie sévère avec un faible nombre de réticulocytes a été signalée chez des patients atteints d’hépatite C lorsque des époétines étaient utilisées avec l’interféron et la ribavirine ; les époétines ne sont pas autorisées dans l’anémie associée à l’hépatite C.
• Fer : un supplément de fer est recommandé lorsque la ferritine sérique est inférieure à 100 µg/l ou que la saturation de la transferrine est inférieure à 20 % ; DrugBank conseille également de vérifier les réserves de fer au début d’un traitement par ASE.

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans les indications ci-dessus. La solution peut être administrée par voie sous-cutanée ou intraveineuse. La voie sous-cutanée est préférable chez les patients qui ne sont pas hémodialysés, afin d’éviter la ponction des veines périphériques. Chez les patients cancéreux sous chimiothérapie, elle est administrée uniquement par voie sous-cutanée. En cas de relais d’une autre époétine, utiliser la même voie et surveiller étroitement l’hémoglobine. Les injections sous-cutanées sont faites dans l’abdomen, le bras ou la cuisse, en alternant les sites et en injectant lentement pour éviter toute gêne. Voir le RCP pour les instructions de manipulation avant l’administration.

Insuffisance rénale chronique (adultes)

• Objectif : hémoglobine de 10 à 12 g/dl et jamais au-dessus de 12 g/dl. Éviter une élévation de plus de 2 g/dl en quatre semaines. En cas d’hypertension ou de maladie cardiovasculaire, cérébrovasculaire ou vasculaire périphérique existante, l’élévation et l’objectif sont fixés individuellement.
• Modifications de dose : si l’hémoglobine augmente de plus de 2 g/dl en 4 semaines ou dépasse 12 g/dl, réduire la dose de 25 à 50 %. Contrôler l’hémoglobine toutes les deux semaines jusqu’à stabilisation, puis périodiquement. Si elle continue d’augmenter, interrompre le traitement jusqu’à ce qu’elle commence à baisser, puis le reprendre à une dose inférieure d’environ 25 % à la dose précédente.
• Phase de correction, voie sous-cutanée : 20 UI/kg trois fois par semaine, portée après 4 semaines à 40 UI/kg trois fois par semaine si l’élévation de l’hémoglobine est inférieure à 1 g/dl, puis augmentée de 25 % de la dose précédente à intervalles mensuels jusqu’à ce que l’objectif soit atteint.
• Phase de correction, voie intraveineuse : 40 UI/kg trois fois par semaine, portée après 4 semaines à 80 UI/kg trois fois par semaine, puis augmentée si nécessaire de 25 % de la dose précédente à intervalles mensuels.
• Phase d’entretien : ajuster la dose, généralement d’environ 25 %, pour maintenir l’hémoglobine dans l’objectif individuel compris entre 10 et 12 g/dl. Par voie sous-cutanée, la dose hebdomadaire peut être administrée en une injection par semaine ou en trois par semaine. Par voie intraveineuse, les patients stables avec une administration trois fois par semaine peuvent passer à deux fois par semaine. Surveiller étroitement l’hémoglobine lorsque la fréquence change.
• Maximum : 700 UI/kg par semaine, quelle que soit la voie.
• Escalade de dose : utiliser la dose efficace la plus faible, faire preuve de prudence lors de l’augmentation et envisager d’autres explications à une mauvaise réponse.

Anémie chez les patients cancéreux sous chimiothérapie (adultes)

• Début : par voie sous-cutanée, chez les patients anémiques (par exemple hémoglobine de 10 g/dl ou moins), 20 000 UI une fois par semaine quel que soit le poids corporel.
• Après 4 semaines : si l’hémoglobine a augmenté d’au moins 1 g/dl, poursuivre. Sinon, envisager de doubler la dose à 40 000 UI par semaine, puis, après 4 semaines supplémentaires d’élévation insuffisante, d’envisager 60 000 UI par semaine. Le maximum est de 60 000 UI par semaine. Si l’hémoglobine n’a pas augmenté d’au moins 1 g/dl après 12 semaines, une réponse est improbable et le traitement doit être arrêté.
• Modifications de dose : si l’hémoglobine augmente de plus de 2 g/dl en 4 semaines ou dépasse 12 g/dl, réduire la dose de 25 à 50 %. Interrompre si elle dépasse 13 g/dl, et reprendre à une dose inférieure d’environ 25 % dès qu’elle est de 12 g/dl ou moins.
• Durée : poursuivre jusqu’à 4 semaines après la fin de la chimiothérapie.

Populations particulières

• Enfants et adolescents jusqu’à 17 ans : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies, et aucune donnée n’est disponible.
• Patients de plus de 75 ans : dans les essais cliniques, ils ont présenté davantage d’événements indésirables graves et sévères, et davantage de décès, que les patients plus jeunes, indépendamment de tout lien de causalité avec le traitement.
• Maladie hépatique et drépanocytose : en raison d’une expérience limitée, l’efficacité et la sécurité n’ont pas pu être évaluées en cas d’insuffisance hépatique ou d’anémie falciforme homozygote.

Hypertension

La pression artérielle peut augmenter ou une hypertension existante s’aggraver, en particulier en début de traitement ; elle doit donc être étroitement surveillée et bien contrôlée avant et pendant le traitement afin d’éviter des complications aiguës telles que la crise hypertensive avec symptômes de type encéphalopathie et les convulsions ou l’accident vasculaire cérébral qui y sont associés. Ceux-ci peuvent aussi survenir chez des patients dont la pression artérielle est normale ou basse et nécessitent une prise en charge médicale immédiate et des soins intensifs ; une céphalée soudaine, aiguë, de type migraine, est un signal d’alarme possible. Un traitement antihypertenseur peut devoir être instauré ou renforcé, et une dose plus faible d’époétine thêta doit être envisagée. Si la pression artérielle reste élevée, le traitement peut être interrompu temporairement et repris à dose réduite une fois qu’elle est contrôlée.

Objectifs d’hémoglobine dans l’insuffisance rénale

L’hémoglobine d’entretien ne doit pas dépasser la limite supérieure de l’objectif recommandé (12 g/dl). Dans les essais cliniques, un risque accru de décès et d’événements cardiovasculaires graves a été observé lorsque des époétines étaient administrées pour viser une hémoglobine supérieure à 12 g/dl (7,45 mmol/l). Les essais contrôlés n’ont pas montré de bénéfice significatif à élever l’hémoglobine au-delà du niveau nécessaire pour contrôler les symptômes et éviter la transfusion. Des doses cumulées élevées peuvent être associées à un risque plus élevé de décès et d’événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves.

Effet sur la croissance tumorale

Les époétines sont des facteurs de croissance qui stimulent principalement la production de globules rouges, et des récepteurs de l’érythropoïétine peuvent être présents sur une grande variété de cellules tumorales. Comme pour tous les facteurs de croissance, on craint que les époétines puissent stimuler la croissance de tout type de tumeur maligne. Dans plusieurs études contrôlées, il n’a pas été démontré que les époétines améliorent la survie globale ou réduisent le risque de progression tumorale chez les patients présentant une anémie liée au cancer. Dans les études cliniques contrôlées, les époétines ont montré :

• un raccourcissement du délai de progression tumorale dans le cancer avancé de la tête et du cou traité par radiothérapie, lorsque l’objectif était une hémoglobine supérieure à 14 g/dl ;
• un raccourcissement de la survie globale et davantage de décès attribués à la progression de la maladie à 4 mois dans le cancer du sein métastatique traité par chimiothérapie, lorsque l’objectif était une hémoglobine de 12 à 14 g/dl ;
• une augmentation du risque de décès avec une hémoglobine cible de 12 g/dl chez des patients atteints d’une maladie maligne active ne recevant ni chimiothérapie ni radiothérapie (les époétines ne sont pas indiquées dans cette population).

Pour cette raison, la transfusion sanguine devrait, dans certaines situations cliniques, être le traitement préféré de l’anémie chez les patients cancéreux. La décision d’administrer une érythropoïétine recombinante devrait reposer sur une évaluation du rapport bénéfice-risque effectuée avec le patient, en tenant compte du type et du stade de la tumeur, du degré d’anémie, de l’espérance de vie, du contexte dans lequel le patient est traité et de la préférence du patient.

Érythroblastopénie (AEPA)

Si les causes typiques de non-réponse sont exclues et que l’hémoglobine chute brutalement avec une réticulocytopénie, il convient de rechercher des anticorps anti-érythropoïétine et d’examiner la moelle osseuse à la recherche d’une érythroblastopénie, et l’arrêt du traitement doit être envisagé. Des cas d’érythroblastopénie dus à des anticorps neutralisants anti-érythropoïétine ont été rapportés avec le traitement par érythropoïétine, y compris l’époétine thêta. Ces anticorps présentent une réaction croisée avec toutes les époétines, de sorte que les patients chez qui la présence de ces anticorps est suspectée ou confirmée ne doivent pas être relayés par l’époétine thêta. Une chute paradoxale de l’hémoglobine avec anémie sévère et faible nombre de réticulocytes doit conduire à arrêter l’époétine et à rechercher des anticorps ; cela a été rapporté chez des patients atteints d’hépatite C traités par interféron et ribavirine.

Fer et absence de réponse

L’état du fer doit être vérifié avant et pendant le traitement, et un supplément de fer est recommandé lorsque la ferritine sérique est inférieure à 100 µg/l ou que la saturation de la transferrine est inférieure à 20 %. Une absence de réponse doit conduire à rechercher les causes : les carences en fer, en acide folique ou en vitamine B12 réduisent l’efficacité, et les infections, l’inflammation ou les traumatismes, une perte de sang occulte, une hémolyse, une intoxication à l’aluminium, une maladie hématologique sous-jacente ou une fibrose médullaire peuvent compromettre la réponse. Envisager une numération des réticulocytes. Le nom de l’époétine administrée doit être clairement consigné dans le dossier du patient.

Réactions cutanées sévères

Des réactions indésirables cutanées sévères, dont le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, pouvant engager le pronostic vital ou être fatales, ont été signalées avec les époétines ; des cas plus graves ont été observés avec les époétines à longue durée d’action. Les patients doivent être informés des signes et symptômes au moment de la prescription et surveillés étroitement pour détecter des réactions cutanées. Si de tels signes apparaissent, l’époétine thêta doit être arrêtée immédiatement et une alternative envisagée. Après une telle réaction attribuée à l’époétine thêta, elle ne doit jamais être reprise.

Surveillance, insuffisance rénale et mésusage

• Surveillance biologique : l’hémoglobine, une numération formule sanguine et une numération plaquettaire doivent être réalisées régulièrement.
• Néphrosclérose : chez les patients pas encore dialysés, l’indication est décidée individuellement, car une accélération possible de l’insuffisance rénale ne peut pas être exclue avec certitude.
• Hémodialyse : une anticoagulation plus importante peut être nécessaire pour prévenir la coagulation du shunt artério-veineux.
• Mésusage : le mésusage par des personnes en bonne santé peut élever excessivement l’hémoglobine et l’hématocrite, avec des complications cardiovasculaires potentiellement mortelles.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : les données sont limitées (moins de 300 issues de grossesse). Les études chez l’animal avec d’autres époétines n’indiquent pas d’effets nocifs directs sur la reproduction. Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’époétine thêta pendant la grossesse.
• Allaitement : on ne sait pas si l’époétine thêta ou ses métabolites passent dans le lait maternel, mais les données chez les nouveau-nés ne montrent ni absorption ni activité pharmacologique de l’érythropoïétine administrée avec le lait maternel. Il faut décider s’il convient d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre ou de suspendre le traitement, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
• Fertilité : aucune donnée n’est disponible.

Sodium

Chaque seringue préremplie contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’elle est essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

L’époétine thêta n’a aucun effet, ou un effet négligeable, sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

À conserver au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C. Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Ne pas interrompre la chaîne du froid pendant le transport et la livraison.

Pour l’usage en ambulatoire, le patient peut sortir le produit du réfrigérateur et le conserver à une température ne dépassant pas 25 °C pendant une période unique pouvant aller jusqu’à 7 jours, sans dépasser la date de péremption. Une fois sorti du réfrigérateur, il doit être utilisé pendant cette période ou jeté.

2 ans pour les seringues de 1 000, 2 000, 3 000 et 4 000 UI, et 30 mois pour les seringues de 5 000, 10 000, 20 000 et 30 000 UI. La période unique pouvant aller jusqu’à 7 jours hors du réfrigérateur est autorisée dans la limite de la date de péremption.

Sur prescription médicale uniquement (Rx). Le traitement est instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’anémie de l’insuffisance rénale chronique ou des patients cancéreux sous chimiothérapie. Il est injecté sous la peau ou, en cas d’insuffisance rénale, dans une veine, et est fourni sous forme de seringues préremplies, sur prescription, à l’hôpital, à l’unité de dialyse ou à la clinique qui l’administre, ou au patient ou à la clinique traitante pour l’usage en ambulatoire, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C. Voir le RCP pour les tailles de conditionnement.