Epoetyna beta

Epoetyna beta jest rekombinowaną ludzką erytropoetyną. Erytropoetyna jest glikoproteiną, która pobudza powstawanie krwinek czerwonych z zaangażowanych komórek progenitorowych, działając jako czynnik pobudzający mitozę i hormon różnicowania. Substancja czynna produktu NeoRecormon jest identyczna pod względem składu aminokwasowego i węglowodanowego z erytropoetyną wyizolowaną z moczu pacjentów z niedokrwistością.

Mechanizm działania

• Działanie erytropoetyczne: epoetyna beta pobudza powstawanie erytrocytów z zaangażowanych komórek progenitorowych, jako czynnik pobudzający mitozę i hormon różnicowania.
• Wpływ na morfologię krwi: w modelach zwierzęcych (szczury prawidłowe i z mocznicą, myszy z policytemią, psy) epoetyna beta podawana dożylnie i podskórnie zwiększała liczbę erytrocytów, wartości hemoglobiny, liczbę retikulocytów i wskaźnik wbudowywania żelaza.
• Selektywność: w hodowlach komórek szpiku kostnego człowieka epoetyna beta swoiście pobudzała erytropoezę i nie wpływała na leukopoezę. Nie stwierdzono działania cytotoksycznego na szpik kostny ani na komórki skóry człowieka.
• Komórki nowotworowe: receptory erytropoetyny mogą być wykrywane na powierzchni różnych komórek nowotworowych (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: po wstrzyknięciu podskórnym u pacjentów z mocznicą powolne wchłanianie prowadzi do plateau stężenia w surowicy, a maksimum osiągane jest średnio po 12 do 28 godzinach. Biodostępność tą drogą wynosi od 23 do 42% biodostępności po podaniu dożylnym.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji wynosi od jednej do dwóch objętości osocza.
• Eliminacja: po wstrzyknięciu dożylnym u zdrowych ochotników i pacjentów z mocznicą okres półtrwania wynosi od 4 do 12 godzin. Po wstrzyknięciu podskórnym końcowy okres półtrwania jest dłuższy i wynosi średnio od 13 do 28 godzin.

• Przewlekła niewydolność nerek: leczenie objawowej niedokrwistości związanej z przewlekłą niewydolnością nerek u dorosłych i pediatrycznych pacjentów.
• Niedokrwistość wcześniaków: zapobieganie niedokrwistości wcześniaków u niemowląt o masie urodzeniowej od 750 do 1500 g i wieku ciążowym poniżej 34 tygodni.
• Niedokrwistość wywołana chemioterapią: leczenie objawowej niedokrwistości u dorosłych pacjentów z nowotworami nieszpikowymi otrzymujących chemioterapię.
• Przedoperacyjne pobieranie krwi autologicznej: zwiększanie ilości krwi autologicznej uzyskiwanej od pacjentów w programie przedoperacyjnego pobierania krwi. Jego stosowanie należy zważyć wobec zgłaszanego zwiększonego ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Leczenie jest przeznaczone wyłącznie dla pacjentów z umiarkowaną niedokrwistością (hemoglobina od 10 do 13 g/dl, bez niedoboru żelaza), jeśli metody oszczędzania krwi są niedostępne lub niewystarczające, a planowy rozległy zabieg operacyjny wymaga dużej ilości krwi (4 lub więcej jednostek u kobiet, 5 lub więcej u mężczyzn).

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze.
• We wskazaniu dotyczącym krwi autologicznej: zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu w ciągu miesiąca przed leczeniem, niestabilna dławica piersiowa oraz zwiększone ryzyko zakrzepicy żył głębokich, np. żylna choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.

Na podstawie badań klinicznych z udziałem 1725 pacjentów oczekuje się, że działania niepożądane wystąpią u około 8% leczonych pacjentów.

• Przewlekła niewydolność nerek: najczęstszą reakcją jest wzrost ciśnienia tętniczego lub nasilenie istniejącego nadciśnienia, zwłaszcza przy szybkim wzroście hematokrytu. Przełom nadciśnieniowy z objawami przypominającymi encefalopatię (ból głowy i splątanie, zaburzenia mowy lub chodu, aż do napadów drgawek toniczno-klonicznych) może wystąpić nawet przy prawidłowym lub niskim ciśnieniu tętniczym. Może wystąpić zakrzepica przetoki, zwłaszcza przy skłonności do niedociśnienia lub powikłaniach przetoki tętniczo-żylnej. Stężenie ferrytyny w surowicy zwykle zmniejsza się wraz ze wzrostem hematokrytu, a w pojedynczych przypadkach obserwowano przemijający wzrost stężenia potasu i fosforanów. W pojedynczych przypadkach zgłaszano PRCA wywołaną przez neutralizujące przeciwciała przeciw erytropoetynie.
• Rak: ból głowy i nadciśnienie tętnicze występują często i można je leczyć. U niektórych pacjentów zmniejszają się parametry żelaza w surowicy. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe występowały częściej niż w grupach kontrolnych nieleczonych lub otrzymujących placebo (7% wobec 4%), bez zwiększenia śmiertelności z przyczyn zakrzepowo-zatorowych.
• Przedoperacyjne pobieranie krwi autologicznej: zgłaszano nieco większą częstość zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, bez ustalonego związku przyczynowego. Przemijający niedobór żelaza był bardziej nasilony niż w grupach kontrolnych.

Bardzo częste (≥1/10): zmniejszenie stężenia ferrytyny w surowicy u wcześniaków.

Częste (≥1/100 do <1/10): nadciśnienie tętnicze; ból głowy; zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (pacjenci z rakiem).

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): przełom nadciśnieniowy (niewydolność nerek).

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zakrzepica przetoki (niewydolność nerek).

Bardzo rzadkie (<1/10 000): nadpłytkowość (niewydolność nerek).

SmPC opisuje ponadto, bez wpisu w tabeli: rzadko reakcje skórne, takie jak wysypka, świąd, pokrzywka lub reakcje w miejscu wstrzyknięcia; w bardzo rzadkich przypadkach reakcje rzekomoanafilaktyczne oraz objawy grypopodobne (gorączka, dreszcze, ból głowy, ból kończyn, złe samopoczucie, ból kości), zwłaszcza na początku leczenia, które miały nasilenie łagodne lub umiarkowane i ustępowały w ciągu godzin lub dni. W kontrolowanym badaniu innych czynników stymulujących erytropoezę udar mózgu zgłoszono jako zdarzenie częste. Ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu i były zgłaszane w związku ze stosowaniem epoetyn.

• Dotychczasowe wyniki badań klinicznych nie wskazują na jakiekolwiek interakcje epoetyny beta z innymi produktami leczniczymi.
• Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że epoetyna beta nie zwiększa mielotoksyczności leków cytostatycznych, takich jak etopozyd, cisplatyna, cyklofosfamid i fluorouracyl.
• Niedobory kwasu foliowego i witaminy B12 zmniejszają skuteczność epoetyny beta i należy je wykluczyć; może być konieczne uzupełnienie żelaza (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Leczenie musi rozpoczynać lekarz doświadczony w stosowaniu w powyższych wskazaniach. Ponieważ w pojedynczych przypadkach obserwowano reakcje rzekomoanafilaktyczne, pierwszą dawkę należy podać pod nadzorem lekarza. Ampułko-strzykawka jest gotowa do użycia; wstrzykiwać można wyłącznie roztwory przejrzyste lub lekko opalizujące, bezbarwne i praktycznie wolne od widocznych cząstek. Strzykawka jest jałowa, ale nie zawiera środka konserwującego i jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku, dlatego z jednej strzykawki nigdy nie należy podawać więcej niż jednej dawki.

Przewlekła niewydolność nerek (dorośli i dzieci)

• Droga podania: podskórnie lub dożylnie, aby zwiększyć stężenie hemoglobiny do nie więcej niż 12 g/dl. U pacjentów niedializowanych preferowana jest droga podskórna, aby uniknąć nakłuwania żył obwodowych. W przypadku podania dożylnego wstrzykiwać przez około 2 minuty, u pacjentów hemodializowanych przez przetokę tętniczo-żylną pod koniec dializy.
• Wartość docelowa: hemoglobina od 10 do 12 g/dl; należy unikać utrzymującego się stężenia powyżej 12 g/dl oraz wzrostu o więcej niż 2 g/dl w ciągu czterech tygodni. W nadciśnieniu tętniczym lub istniejącej chorobie układu sercowo-naczyniowego, naczyń mózgowych lub naczyń obwodowych tygodniowy wzrost i wartość docelową ustala się indywidualnie.
• Faza korekcji, podskórnie: 3 × 20 j.m./kg na tydzień, zwiększane co 4 tygodnie o 3 × 20 j.m./kg na tydzień, jeśli wzrost hemoglobiny jest niewystarczający (poniżej 0,25 g/dl na tydzień). Dawkę tygodniową można podzielić na dawki dobowe.
• Faza korekcji, dożylnie: 3 × 40 j.m./kg na tydzień, zwiększane po 4 tygodniach do 80 j.m./kg trzy razy w tygodniu, a następnie w razie potrzeby o 20 j.m./kg w odstępach miesięcznych. Przy obu drogach podania maksymalna dawka wynosi 720 j.m./kg na tydzień.
• Faza podtrzymująca: dawkę najpierw zmniejsza się do połowy poprzedniej, a następnie dostosowuje indywidualnie co jeden lub dwa tygodnie. Podskórnie dawkę tygodniową można podawać jako jedno wstrzyknięcie na tydzień lub w dawkach podzielonych trzy lub siedem razy w tygodniu; pacjenci stabilni przy podawaniu raz w tygodniu mogą przejść na podawanie raz na dwa tygodnie, co może wymagać większej dawki.
• Zmiany dawki: jeśli hemoglobina wzrośnie o więcej niż 2 g/dl w ciągu miesiąca lub zbliży się do 12 g/dl, dawkę zmniejsza się o około 25%; jeśli nadal rośnie, leczenie przerywa się do czasu, aż zacznie się zmniejszać, a następnie wznawia z dawką o około 25% mniejszą od poprzedniej.
• Dzieci: średnio im młodsze dziecko, tym większa potrzebna dawka. Należy przestrzegać zalecanego schematu, ponieważ indywidualnej odpowiedzi nie można przewidzieć.
• Czas trwania: leczenie jest zwykle długotrwałe i może być przerwane w dowolnym momencie. Dane dotyczące podawania raz w tygodniu pochodzą z badań trwających 24 tygodnie.

Zapobieganie niedokrwistości wcześniaków

3 × 250 j.m./kg na tydzień, podawane podskórnie, przez 6 tygodni. U wcześniaków, którym przetoczono krew przed rozpoczęciem leczenia, korzyść jest mniej prawdopodobna niż u wcześniaków bez przetoczeń.

Niedokrwistość wywołana chemioterapią (dorośli)

• Początek: podskórnie, u pacjentów z niedokrwistością (na przykład hemoglobina 10 g/dl lub mniej), 30 000 j.m. na tydzień (około 450 j.m./kg na tydzień dla przeciętnego pacjenta), jako jedno wstrzyknięcie na tydzień lub w dawkach podzielonych od 3 do 7 razy w tygodniu.
• Po 4 tygodniach: jeśli hemoglobina wzrosła o co najmniej 1 g/dl, kontynuować dawkę. Jeśli nie, rozważyć podwojenie dawki tygodniowej. Jeśli po 8 tygodniach nie wzrosła o co najmniej 1 g/dl, odpowiedź jest mało prawdopodobna i leczenie należy przerwać. Maksymalna dawka wynosi 60 000 j.m. na tydzień.
• Zmiany dawki: po osiągnięciu celu dawkę zmniejsza się o 25 do 50%, aby utrzymać hemoglobinę na tym poziomie. Jeśli hemoglobina przekroczy 12 g/dl lub wzrośnie o więcej niż 2 g/dl w ciągu 4 tygodni, zmniejszyć o około 25 do 50%. Przerwać, jeśli przekroczy 13 g/dl, i wznowić z dawką o około 25% mniejszą, gdy wyniesie 12 g/dl lub mniej.
• Czas trwania: kontynuować do 4 tygodni po zakończeniu chemioterapii.

Zwiększanie ilości krwi autologicznej

Podawana dożylnie przez około 2 minuty lub podskórnie, dwa razy w tygodniu przez 4 tygodnie. Gdy hematokryt umożliwia oddanie krwi (33% lub więcej), podać pod koniec oddawania krwi i utrzymywać hematokryt na poziomie 48% lub niższym przez cały czas. Zespół chirurgiczny ustala dawkę dla każdego pacjenta na podstawie ilości krwi do wcześniejszego pobrania i endogennej rezerwy krwinek czerwonych, korzystając z wykresów z SmPC. Maksymalna dawka wynosi 1600 j.m./kg na tydzień dożylnie lub 1200 j.m./kg na tydzień podskórnie.

Identyfikowalność

Nazwę i numer serii podanego produktu należy wyraźnie zapisać.

Docelowe stężenie hemoglobiny w niewydolności nerek

Stężenie hemoglobiny w okresie podtrzymującym nie może przekraczać górnej granicy zalecanego zakresu docelowego (12 g/dl). W badaniach klinicznych zaobserwowano zwiększone ryzyko zgonu oraz ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych lub naczyniowo-mózgowych, w tym udaru mózgu, gdy ESA podawano w celu osiągnięcia stężenia hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,45 mmol/l). Badania kontrolowane nie wykazały istotnej korzyści ze zwiększania stężenia hemoglobiny powyżej poziomu potrzebnego do kontroli objawów i uniknięcia transfuzji. Przy zwiększaniu dawek konieczna jest ostrożność, ponieważ duże dawki skumulowane mogą wiązać się z większym ryzykiem zgonu oraz ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych i naczyniowo-mózgowych; w przypadku słabej odpowiedzi należy rozważyć inne wyjaśnienia.

Wpływ na wzrost nowotworu

Epoetyny są czynnikami wzrostu, które głównie pobudzają wytwarzanie krwinek czerwonych, a receptory erytropoetyny mogą występować na różnych komórkach nowotworowych. Jak w przypadku wszystkich czynników wzrostu, istnieje obawa, że epoetyny mogłyby pobudzać wzrost nowotworu. W kilku badaniach kontrolowanych nie wykazano, aby epoetyny poprawiały przeżycie całkowite lub zmniejszały ryzyko progresji nowotworu u pacjentów z niedokrwistością związaną z rakiem. W kontrolowanych badaniach klinicznych NeoRecormon i inne ESA wykazały:

• skrócenie czasu do progresji nowotworu w zaawansowanym raku głowy i szyi leczonym radioterapią, gdy dążono do stężenia hemoglobiny powyżej 14 g/dl;
• skrócenie przeżycia całkowitego i więcej zgonów przypisywanych progresji choroby po 4 miesiącach w przerzutowym raku piersi leczonym chemioterapią, gdy dążono do stężenia hemoglobiny od 12 do 14 g/dl;
• zwiększone ryzyko zgonu przy docelowym stężeniu hemoglobiny 12 g/dl u pacjentów z czynną chorobą nowotworową, którzy nie otrzymywali ani chemioterapii, ani radioterapii (ESA nie są wskazane w tej populacji).

Z tego powodu w niektórych sytuacjach klinicznych leczeniem z wyboru niedokrwistości u pacjentów z rakiem powinno być przetoczenie krwi. Decyzja o podaniu rekombinowanej erytropoetyny powinna opierać się na ocenie stosunku korzyści do ryzyka dokonanej wspólnie z pacjentem, z uwzględnieniem rodzaju i stopnia zaawansowania nowotworu, stopnia niedokrwistości, oczekiwanej długości życia, warunków, w jakich pacjent jest leczony, oraz preferencji pacjenta. U pacjentów z rakiem należy w regularnych odstępach kontrolować ciśnienie tętnicze, liczbę płytek krwi i stężenie hemoglobiny.

Czysta aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA)

U pacjentów leczonych erytropoetyną, w tym produktem NeoRecormon, zgłaszano PRCA wywołaną przez neutralizujące przeciwciała przeciw erytropoetynie. Przeciwciała te wykazują reakcję krzyżową ze wszystkimi białkami erytropoetycznymi, dlatego pacjentów, u których podejrzewa się lub potwierdzono ich obecność, nie należy przestawiać na NeoRecormon. Paradoksalne zmniejszenie stężenia hemoglobiny z ciężką niedokrwistością i małą liczbą retikulocytów powinno skłonić do odstawienia epoetyny i wykonania badania w kierunku przeciwciał przeciw erytropoetynie. Takie przypadki zgłaszano u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C leczonych interferonem i rybawiryną, gdy jednocześnie stosowano epoetyny; epoetyny nie są zatwierdzone do leczenia niedokrwistości związanej z wirusowym zapaleniem wątroby typu C.

Ciśnienie tętnicze

Ciśnienie tętnicze może się zwiększyć lub istniejące nadciśnienie może się nasilić, zwłaszcza przy szybkim wzroście hematokrytu. Można je leczyć farmakologicznie; jeśli nie daje się go opanować, zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu NeoRecormon. Ciśnienie tętnicze należy regularnie kontrolować, zwłaszcza na początku leczenia i między dializami. Może wystąpić przełom nadciśnieniowy z objawami przypominającymi encefalopatię, wymagający natychmiastowej pomocy medycznej i intensywnej opieki; nagły, kłujący ból głowy przypominający migrenowy jest możliwym objawem ostrzegawczym.

Ciężkie reakcje skórne

Ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu i były zgłaszane w związku ze stosowaniem epoetyn; cięższe przypadki obserwowano w przypadku epoetyn o przedłużonym działaniu. Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych w momencie wypisywania recepty oraz dokładnie obserwować pod kątem reakcji skórnych. W razie pojawienia się takich objawów produkt NeoRecormon należy natychmiast odstawić i rozważyć leczenie alternatywne. Po ciężkiej reakcji skórnej przypisywanej produktowi NeoRecormon nigdy nie wolno wznawiać leczenia żadnym ESA.

Inne środki ostrożności

• Stosować ostrożnie w opornej niedokrwistości z nadmiarem blastów w transformacji, padaczce, nadpłytkowości i przewlekłej niewydolności wątroby. Niedobory kwasu foliowego i witaminy B12 należy wykluczyć, ponieważ zmniejszają skuteczność.
• Żelazo i glin: stan zapasów żelaza należy sprawdzić przed leczeniem i w jego trakcie, w razie potrzeby uzupełniając żelazo. Ciężkie przeładowanie glinem może zmniejszać skuteczność.
• Nefroskleroza: u pacjentów, którzy nie są jeszcze dializowani, wskazanie ustala się indywidualnie, ponieważ nie można wykluczyć możliwego przyspieszenia niewydolności nerek.
• Płytki krwi: w niewydolności nerek może wystąpić umiarkowany wzrost zależny od dawki w granicach normy, zwłaszcza po podaniu dożylnym; kontrolować regularnie w ciągu pierwszych 8 tygodni. U pacjentów w programie przedoperacyjnego pobierania krwi sprawdzać liczbę płytek co najmniej raz w tygodniu i przerwać leczenie, jeśli wzrośnie o więcej niż 150 × 10⁹/l lub przekroczy zakres normy.
• Dializa: dawkę heparyny często trzeba zwiększyć, ponieważ układ do dializy może ulec skrzepnięciu, jeśli heparynizacja nie jest optymalna. U pacjentów z ryzykiem zakrzepicy przetoki rozważyć wczesną rewizję przetoki i profilaktykę zakrzepicy (na przykład kwasem acetylosalicylowym). Regularnie kontrolować stężenie potasu i fosforanów; jeśli stężenie potasu jest duże lub rośnie, rozważyć przerwanie leczenia do czasu jego skorygowania.
• Wcześniaki: liczba płytek krwi może nieznacznie wzrastać w ciągu pierwszych 12–14 dni życia i powinna być kontrolowana. Nie można było wykluczyć ryzyka retinopatii, dlatego decyzja o leczeniu musi uwzględniać korzyść, ryzyko i dostępne alternatywy.
• Przedoperacyjne pobieranie krwi autologicznej: obowiązują oficjalne wytyczne dotyczące oddawania krwi: oddawać krew powinni wyłącznie pacjenci z hematokrytem 33% lub wyższym (hemoglobina 11 g/dl lub więcej), należy zachować szczególną ostrożność przy masie ciała poniżej 50 kg i nie pobierać jednorazowo więcej niż około 12% szacowanej objętości krwi. Leczenie należy zarezerwować dla pacjentów, u których szczególnie ważne jest uniknięcie przetoczenia krwi dawcy.
• Niewłaściwe stosowanie: niewłaściwe stosowanie przez osoby zdrowe może nadmiernie zwiększać hematokryt, z zagrażającymi życiu powikłaniami sercowo-naczyniowymi.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji w ciąży; należy zachować ostrożność przy przepisywaniu produktu kobietom w ciąży.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy epoetyna beta przenika do mleka ludzkiego. Należy podjąć decyzję, czy kontynuować lub przerwać karmienie piersią albo kontynuować lub przerwać leczenie, rozważając korzyść z karmienia piersią dla dziecka i korzyść z leczenia dla kobiety.
• Płodność: badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie ani pośrednie szkodliwe działanie w odniesieniu do ciąży, rozwoju zarodka lub płodu, porodu ani rozwoju pourodzeniowego.

Substancje pomocnicze

Każda ampułko-strzykawka zawiera do 0,3 mg fenyloalaniny, co ma znaczenie w ciężkiej fenyloketonurii. Zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy jest zasadniczo wolna od sodu. Zawiera również polisorbat 20 (0,034 mg w ampułko-strzykawce 0,3 ml, 0,063 mg w ampułko-strzykawce 0,6 ml), który może powodować reakcje alergiczne.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

NeoRecormon nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przechowywać w lodówce w temperaturze od 2 °C do 8 °C, a ampułko-strzykawkę trzymać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Zachować nieprzerwany łańcuch chłodniczy podczas transportu i dostawy. W przypadku stosowania ambulatoryjnego pacjent może wyjąć produkt z lodówki i przechowywać go w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 25 °C) przez jeden okres do 3 dni.

2 lata.

Wyłącznie na receptę (Rx), wydawany z przepisu lekarza do zastrzeżonego stosowania (aneks II B do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu). Leczenie rozpoczyna lekarz doświadczony w stosowaniu w tych wskazaniach. Produkt jest dostarczany w ampułko-strzykawkach na receptę do szpitala, jednostki dializacyjnej lub kliniki, które go podają, albo pacjentowi do stosowania ambulatoryjnego w zakresie dozwolonym przez SmPC, z dostawą w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C. Wielkości opakowań – patrz SmPC.