Epoetina beta

La epoetina beta es una eritropoyetina humana recombinante. La eritropoyetina es una glucoproteína que estimula la formación de glóbulos rojos a partir de células progenitoras comprometidas, y actúa como factor estimulante de la mitosis y como hormona de diferenciación. El principio activo de NeoRecormon es idéntico, en su composición de aminoácidos y de hidratos de carbono, a la eritropoyetina aislada de la orina de pacientes anémicos.

Mecanismo de acción

• Acción eritropoyética: la epoetina beta estimula la formación de eritrocitos a partir de progenitores comprometidos, como factor estimulante de la mitosis y hormona de diferenciación.
• Efecto sobre el hemograma: en modelos animales (ratas normales y urémicas, ratones policitémicos, perros), la epoetina beta intravenosa y subcutánea aumentó el número de eritrocitos, los valores de hemoglobina, los recuentos de reticulocitos y la tasa de incorporación de hierro.
• Selectividad: en cultivos de células de médula ósea humana, la epoetina beta estimuló la eritropoyesis de forma específica y no afectó a la leucopoyesis. No se detectó acción citotóxica sobre la médula ósea ni sobre células de piel humana.
• Células tumorales: los receptores de eritropoyetina pueden expresarse en la superficie de diversas células tumorales (véase Precauciones especiales).

Farmacocinética

• Absorción: tras la inyección subcutánea en pacientes urémicos, la absorción lenta produce una meseta de la concentración sérica, y el máximo se alcanza por término medio entre las 12 y las 28 horas. La biodisponibilidad por esta vía es del 23 al 42 % de la obtenida tras la administración intravenosa.
• Distribución: el volumen de distribución es de una a dos veces el volumen plasmático.
• Eliminación: tras la inyección intravenosa en voluntarios sanos y pacientes urémicos, la semivida es de 4 a 12 horas. Tras la inyección subcutánea, la semivida terminal es más larga, de 13 a 28 horas por término medio.

• Insuficiencia renal crónica: tratamiento de la anemia sintomática asociada a la insuficiencia renal crónica en pacientes adultos y pediátricos.
• Anemia del prematuro: prevención de la anemia del prematuro en lactantes con un peso al nacer de 750 a 1.500 g y una edad gestacional inferior a 34 semanas.
• Anemia inducida por quimioterapia: tratamiento de la anemia sintomática en pacientes adultos con neoplasias malignas no mieloides que reciben quimioterapia.
• Predonación de sangre autóloga: aumento de la cantidad de sangre autóloga obtenida de pacientes en un programa de predonación. Su uso debe sopesarse frente al mayor riesgo notificado de acontecimientos tromboembólicos. El tratamiento es solo para pacientes con anemia moderada (hemoglobina de 10 a 13 g/dl, sin deficiencia de hierro) si los procedimientos de conservación de sangre no están disponibles o son insuficientes y la cirugía mayor programada requiere un gran volumen de sangre (4 o más unidades para las mujeres, 5 o más para los hombres).

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
• Hipertensión mal controlada.
• En la indicación de sangre autóloga: infarto de miocardio o ictus en el mes anterior al tratamiento, angina de pecho inestable y mayor riesgo de trombosis venosa profunda, como antecedentes de enfermedad tromboembólica venosa.

Según los ensayos clínicos en 1.725 pacientes, se espera que alrededor del 8 % de los pacientes tratados presenten reacciones adversas.

• Insuficiencia renal crónica: la reacción más frecuente es un aumento de la presión arterial o un empeoramiento de la hipertensión existente, sobre todo con un aumento rápido del hematocrito. Puede producirse una crisis hipertensiva con síntomas similares a los de una encefalopatía (cefalea y confusión, trastorno del habla o alteración de la marcha, hasta convulsiones tónico-clónicas) incluso con presión arterial normal o baja. Puede aparecer trombosis del shunt, sobre todo con tendencia a la hipotensión o con complicaciones de la fístula arteriovenosa. La ferritina sérica suele disminuir al aumentar el hematocrito, y en casos aislados se han observado aumentos transitorios de potasio y fosfato. En casos aislados se ha notificado APCR causada por anticuerpos neutralizantes anti-eritropoyetina.
• Cáncer: la cefalea y la hipertensión son frecuentes y pueden tratarse. Los parámetros séricos del hierro disminuyen en algunos pacientes. Los acontecimientos tromboembólicos fueron más frecuentes que en los controles sin tratamiento o con placebo (7 % frente a 4 %), sin ningún aumento de la mortalidad tromboembólica.
• Predonación de sangre autóloga: se notificó una frecuencia algo mayor de acontecimientos tromboembólicos, sin una relación causal establecida. La deficiencia transitoria de hierro fue más acusada que en los controles.

Muy frecuentes (≥1/10): disminución de la ferritina sérica en prematuros.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): hipertensión; cefalea; acontecimientos tromboembólicos (pacientes con cáncer).

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): crisis hipertensiva (insuficiencia renal).

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): trombosis del shunt (insuficiencia renal).

Muy raros (<1/10.000): trombocitosis (insuficiencia renal).

La ficha técnica describe además, sin entrada en la tabla: raramente, reacciones cutáneas como exantema, prurito, urticaria o reacciones en el lugar de inyección; en casos muy raros, reacciones anafilactoides y síntomas pseudogripales (fiebre, escalofríos, cefalea, dolor en las extremidades, malestar, dolor óseo), especialmente al inicio del tratamiento, que fueron leves o moderados y remitieron en horas o días. Un ensayo controlado con otros agentes estimulantes de la eritropoyesis notificó el ictus como frecuente. Las reacciones adversas cutáneas graves, incluidos el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, pueden poner en peligro la vida o ser mortales y se han notificado con las epoetinas.

• Los resultados clínicos obtenidos hasta ahora no indican ninguna interacción de la epoetina beta con otros medicamentos.
• Los experimentos en animales mostraron que la epoetina beta no aumenta la mielotoxicidad de medicamentos citostáticos como el etopósido, el cisplatino, la ciclofosfamida y el fluorouracilo.
• Las deficiencias de ácido fólico y de vitamina B12 reducen la eficacia de la epoetina beta y deben descartarse; puede ser necesario hierro adicional (véase Precauciones especiales).

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en las indicaciones anteriores. Como se observaron reacciones anafilactoides en casos aislados, la primera dosis debe administrarse bajo supervisión médica. La jeringa precargada está lista para usar; solo pueden inyectarse las soluciones transparentes o ligeramente opalescentes, incoloras y prácticamente exentas de partículas visibles. La jeringa es estéril pero no contiene conservantes y es de un solo uso, por lo que nunca debe administrarse más de una dosis de una misma jeringa.

Insuficiencia renal crónica (adultos y niños)

• Vía de administración: por vía subcutánea o intravenosa, para elevar la hemoglobina hasta un máximo de 12 g/dl. En los pacientes que no están en hemodiálisis es preferible la vía subcutánea, para evitar la punción de venas periféricas. Para la vía intravenosa, inyectar durante unos 2 minutos y, en los pacientes en hemodiálisis, a través de la fístula arteriovenosa al final de la diálisis.
• Objetivo: hemoglobina de 10 a 12 g/dl; evitar un nivel sostenido superior a 12 g/dl y un aumento de más de 2 g/dl en cuatro semanas. En caso de hipertensión o de enfermedad cardiovascular, cerebrovascular o vascular periférica existente, el aumento semanal y el objetivo se establecen de forma individual.
• Fase de corrección, subcutánea: 3 × 20 UI/kg por semana, aumentadas cada 4 semanas en 3 × 20 UI/kg por semana si el aumento de la hemoglobina es insuficiente (inferior a 0,25 g/dl por semana). La dosis semanal puede dividirse en dosis diarias.
• Fase de corrección, intravenosa: 3 × 40 UI/kg por semana, aumentadas a las 4 semanas hasta 80 UI/kg tres veces por semana y después, si es necesario, en incrementos de 20 UI/kg a intervalos mensuales. Por cualquiera de las dos vías, el máximo es de 720 UI/kg por semana.
• Fase de mantenimiento: la dosis se reduce primero a la mitad de la cantidad anterior y después se ajusta de forma individual cada una o dos semanas. Por vía subcutánea, la dosis semanal puede administrarse en una inyección por semana o en dosis divididas tres o siete veces por semana; los pacientes estables con una administración una vez por semana pueden pasar a una administración una vez cada dos semanas, lo que puede requerir una dosis más alta.
• Cambios de dosis: si la hemoglobina aumenta más de 2 g/dl en un mes o se aproxima a 12 g/dl, reducir la dosis en aproximadamente un 25 %; si sigue aumentando, interrumpir hasta que empiece a descender y reiniciar después con una dosis aproximadamente un 25 % inferior a la anterior.
• Niños: por término medio, cuanto menor es el niño, mayor es la dosis necesaria. Seguir la pauta recomendada, ya que la respuesta individual no puede predecirse.
• Duración: el tratamiento es normalmente a largo plazo y puede interrumpirse en cualquier momento. Los datos sobre la administración una vez por semana proceden de estudios de 24 semanas de duración.

Prevención de la anemia del prematuro

3 × 250 UI/kg por semana, por vía subcutánea, durante 6 semanas. Los prematuros que ya han recibido transfusiones antes de iniciar el tratamiento tienen menos probabilidades de beneficiarse que los prematuros no transfundidos.

Anemia inducida por quimioterapia (adultos)

• Inicio: por vía subcutánea, en pacientes con anemia (por ejemplo, hemoglobina de 10 g/dl o menos), 30.000 UI por semana (unas 450 UI/kg por semana para un paciente medio), en una inyección por semana o dividida en dosis de 3 a 7 veces por semana.
• A las 4 semanas: si la hemoglobina ha aumentado al menos 1 g/dl, continuar con la dosis. Si no, considerar duplicar la dosis semanal. Si no ha aumentado al menos 1 g/dl tras 8 semanas, es poco probable que haya respuesta y el tratamiento debe suspenderse. El máximo es de 60.000 UI por semana.
• Cambios de dosis: una vez alcanzado el objetivo, reducir la dosis entre un 25 y un 50 % para mantener ahí la hemoglobina. Si la hemoglobina supera los 12 g/dl o aumenta más de 2 g/dl en 4 semanas, reducir entre un 25 y un 50 % aproximadamente. Interrumpir si supera los 13 g/dl y reiniciar con una dosis aproximadamente un 25 % menor cuando sea de 12 g/dl o menos.
• Duración: continuar hasta 4 semanas después de finalizar la quimioterapia.

Aumento de la cantidad de sangre autóloga

Se administra por vía intravenosa durante unos 2 minutos, o por vía subcutánea, dos veces por semana durante 4 semanas. Cuando el hematocrito permita la donación (33 % o más), administrarla al final de la donación y mantener el hematocrito en el 48 % o menos durante todo el tratamiento. El equipo quirúrgico establece la dosis de cada paciente a partir de la cantidad de sangre que se va a predonar y de la reserva endógena de eritrocitos, utilizando los gráficos de la ficha técnica. El máximo es de 1.600 UI/kg por semana por vía intravenosa o de 1.200 UI/kg por semana por vía subcutánea.

Trazabilidad

Debe registrarse claramente el nombre y el número de lote del producto administrado.

Objetivos de hemoglobina en la insuficiencia renal

La hemoglobina de mantenimiento no debe superar el límite superior del objetivo recomendado (12 g/dl). En ensayos clínicos se observó un mayor riesgo de muerte y de acontecimientos cardiovasculares o cerebrovasculares graves, incluido el ictus, cuando se administraron AEE con el objetivo de alcanzar una hemoglobina superior a 12 g/dl (7,45 mmol/l). Los ensayos controlados no han demostrado un beneficio significativo al elevar la hemoglobina por encima del nivel necesario para controlar los síntomas y evitar las transfusiones. Se requiere precaución al aumentar las dosis, ya que las dosis acumuladas altas pueden asociarse a un mayor riesgo de muerte y de acontecimientos cardiovasculares y cerebrovasculares graves; si la respuesta es mala, deben considerarse otras explicaciones.

Efecto sobre el crecimiento tumoral

Las epoetinas son factores de crecimiento que estimulan principalmente la producción de glóbulos rojos, y los receptores de eritropoyetina pueden estar presentes en diversas células tumorales. Como con todos los factores de crecimiento, existe la preocupación de que las epoetinas puedan estimular el crecimiento tumoral. En varios estudios controlados no se ha demostrado que las epoetinas mejoren la supervivencia global ni reduzcan el riesgo de progresión tumoral en pacientes con anemia relacionada con el cáncer. En estudios clínicos controlados, NeoRecormon y otros AEE mostraron:

• acortamiento del tiempo hasta la progresión tumoral en el cáncer avanzado de cabeza y cuello tratado con radioterapia, cuando se buscaba una hemoglobina superior a 14 g/dl;
• acortamiento de la supervivencia global y más muertes atribuidas a la progresión de la enfermedad a los 4 meses en el cáncer de mama metastásico tratado con quimioterapia, cuando se buscaba una hemoglobina de 12 a 14 g/dl;
• mayor riesgo de muerte con una hemoglobina objetivo de 12 g/dl en pacientes con enfermedad maligna activa que no recibían quimioterapia ni radioterapia (los AEE no están indicados en esta población).

Por este motivo, en algunas situaciones clínicas la transfusión de sangre debería ser el tratamiento preferido de la anemia en pacientes con cáncer. La decisión de administrar una eritropoyetina recombinante debe basarse en una evaluación beneficio-riesgo realizada con el paciente, que tenga en cuenta el tipo y el estadio del tumor, el grado de anemia, la esperanza de vida, el entorno en el que se trata al paciente y la preferencia del paciente. En los pacientes con cáncer deben vigilarse a intervalos regulares la presión arterial, el recuento de plaquetas y la hemoglobina.

Aplasia pura de células rojas (APCR)

Se ha notificado APCR causada por anticuerpos neutralizantes anti-eritropoyetina con el tratamiento con eritropoyetina, incluido NeoRecormon. Estos anticuerpos presentan reacción cruzada con todas las proteínas eritropoyéticas, por lo que los pacientes en los que se sospeche o se haya confirmado su presencia no deben cambiar a NeoRecormon. Un descenso paradójico de la hemoglobina con anemia grave y recuentos bajos de reticulocitos debe llevar a suspender la epoetina y a realizar pruebas de anticuerpos anti-eritropoyetina. Se han notificado casos de este tipo en pacientes con hepatitis C tratados con interferón y ribavirina cuando se utilizaron epoetinas al mismo tiempo; las epoetinas no están autorizadas para la anemia asociada a la hepatitis C.

Presión arterial

La presión arterial puede aumentar o puede empeorar una hipertensión existente, sobre todo con un aumento rápido del hematocrito. Puede tratarse con medicamentos; si no puede controlarse, se recomienda una interrupción temporal de NeoRecormon. Debe vigilarse la presión arterial con regularidad, especialmente al inicio y entre las diálisis. Puede producirse una crisis hipertensiva con síntomas similares a los de una encefalopatía, que requiere atención médica inmediata y cuidados intensivos; una cefalea súbita, punzante y de tipo migrañoso es un posible signo de alerta.

Reacciones cutáneas graves

Las reacciones adversas cutáneas graves, incluidos el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, pueden poner en peligro la vida o ser mortales y se han notificado con las epoetinas; se observaron casos más graves con las epoetinas de acción prolongada. Debe informarse a los pacientes de los signos y síntomas en el momento de la prescripción y vigilar de cerca la aparición de reacciones cutáneas. Si aparecen tales signos, debe retirarse NeoRecormon de inmediato y considerarse una alternativa. Tras una reacción cutánea grave atribuida a NeoRecormon, no debe reiniciarse nunca ningún AEE.

Otras precauciones

• Utilizar con precaución en la anemia refractaria con exceso de blastos en transformación, la epilepsia, la trombocitosis y la insuficiencia hepática crónica. Deben descartarse las deficiencias de ácido fólico y de vitamina B12, ya que reducen la eficacia.
• Hierro y aluminio: debe comprobarse el estado del hierro antes y durante el tratamiento, con hierro adicional cuando sea necesario. Una sobrecarga grave de aluminio puede reducir la eficacia.
• Nefroesclerosis: en los pacientes que aún no están en diálisis, la indicación se decide de forma individual, ya que no puede descartarse una posible aceleración de la insuficiencia renal.
• Plaquetas: en la insuficiencia renal puede producirse un aumento moderado dependiente de la dosis dentro del intervalo normal, sobre todo tras el uso intravenoso; vigilar con regularidad durante las primeras 8 semanas. En los pacientes de predonación, comprobar las plaquetas al menos una vez por semana e interrumpir el tratamiento si aumentan más de 150 × 10⁹/l o superan el intervalo normal.
• Diálisis: a menudo es necesario aumentar la dosis de heparina, ya que el sistema de diálisis puede coagularse si la heparinización no es óptima. Considerar la revisión precoz del shunt y la profilaxis de la trombosis (por ejemplo, ácido acetilsalicílico) en los pacientes con riesgo de trombosis del shunt. Vigilar con regularidad el potasio y el fosfato; si el potasio está alto o aumenta, considerar suspender el tratamiento hasta que se corrija.
• Prematuros: las plaquetas pueden aumentar ligeramente hasta el día 12 a 14 de vida y deben vigilarse. No pudo descartarse un riesgo de retinopatía, por lo que la decisión de tratar debe sopesar el beneficio, el riesgo y las alternativas disponibles.
• Predonación de sangre autóloga: se aplican las directrices oficiales de donación de sangre: solo deben donar los pacientes con un hematocrito del 33 % o más (hemoglobina de 11 g/dl o más), debe extremarse la precaución por debajo de 50 kg y no se debe extraer más del 12 % aproximadamente del volumen sanguíneo estimado de una sola vez. Reservar el tratamiento para los pacientes en los que evitar la transfusión de sangre de donante sea especialmente importante.
• Uso indebido: el uso indebido por personas sanas puede elevar excesivamente el hematocrito, con complicaciones cardiovasculares potencialmente mortales.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: no hay datos clínicos sobre embarazos expuestos; se debe tener precaución al prescribir a mujeres embarazadas.
• Lactancia: se desconoce si la epoetina beta pasa a la leche materna. Debe decidirse si continuar o suspender la lactancia, o continuar o suspender el tratamiento, sopesando el beneficio de la lactancia para el niño frente al beneficio del tratamiento para la mujer.
• Fertilidad: los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto o el desarrollo posnatal.

Excipientes

Cada jeringa precargada contiene hasta 0,3 mg de fenilalanina, lo que es relevante en la fenilcetonuria grave. Contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, está esencialmente exenta de sodio. También contiene polisorbato 20 (0,034 mg por jeringa de 0,3 ml, 0,063 mg por jeringa de 0,6 ml), que puede causar reacciones alérgicas.

Efecto sobre la capacidad para conducir

NeoRecormon no influye en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Conservar en nevera entre 2 °C y 8 °C y mantener la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz. Mantener la cadena de frío sin interrupción durante el transporte y la entrega. Para el uso ambulatorio, el paciente puede sacar el producto de la nevera y conservarlo a temperatura ambiente (no más de 25 °C) durante un único período de hasta 3 días.

2 años.

Solo con receta médica (Rx), bajo prescripción médica restringida (anexo II B de la autorización de comercialización). El tratamiento lo inicia un médico con experiencia en las indicaciones. Se suministra en jeringas precargadas con receta al hospital, la unidad de diálisis o la clínica que lo administra, o al paciente para el uso ambulatorio según lo permite la ficha técnica, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C. Los tamaños de envase figuran en la ficha técnica.