Epoetina beta

L’epoetina beta è un’eritropoietina umana ricombinante. L’eritropoietina è una glicoproteina che stimola la formazione dei globuli rossi a partire da cellule progenitrici determinate, agendo come fattore che stimola la mitosi e come ormone di differenziazione. Il principio attivo di NeoRecormon è identico, per composizione in aminoacidi e carboidrati, all’eritropoietina isolata dall’urina di pazienti anemici.

Meccanismo d’azione

• Azione eritropoietica: l’epoetina beta stimola la formazione di eritrociti a partire da progenitori determinati, come fattore che stimola la mitosi e ormone di differenziazione.
• Effetto sulla conta ematica: in modelli animali (ratti normali e uremici, topi policitemici, cani), l’epoetina beta per via endovenosa e sottocutanea ha aumentato il numero di eritrociti, i valori di emoglobina, la conta dei reticolociti e il tasso di incorporazione del ferro.
• Selettività: in colture di cellule di midollo osseo umano, l’epoetina beta ha stimolato in modo specifico l’eritropoiesi e non ha influenzato la leucopoiesi. Non è stata rilevata alcuna azione citotossica sul midollo osseo o sulle cellule cutanee umane.
• Cellule tumorali: i recettori dell’eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di diverse cellule tumorali (vedere Avvertenze speciali).

Farmacocinetica

• Assorbimento: dopo iniezione sottocutanea in pazienti uremici, il lento assorbimento produce un plateau della concentrazione sierica, con il massimo raggiunto in media tra le 12 e le 28 ore. La biodisponibilità per questa via è dal 23 al 42% di quella dopo somministrazione endovenosa.
• Distribuzione: il volume di distribuzione è da una a due volte il volume plasmatico.
• Eliminazione: dopo iniezione endovenosa in volontari sani e pazienti uremici, l’emivita è da 4 a 12 ore. Dopo iniezione sottocutanea l’emivita terminale è più lunga, in media da 13 a 28 ore.

• Insufficienza renale cronica: trattamento dell’anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica in pazienti adulti e pediatrici.
• Anemia della prematurità: prevenzione dell’anemia della prematurità nei neonati con peso alla nascita da 750 a 1.500 g ed età gestazionale inferiore a 34 settimane.
• Anemia indotta da chemioterapia: trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti adulti con neoplasie maligne non mieloidi che ricevono chemioterapia.
• Predeposito di sangue autologo: aumento della quantità di sangue autologo ottenuta da pazienti in un programma di predeposito. Il suo uso deve essere bilanciato rispetto al maggior rischio segnalato di eventi tromboembolici. Il trattamento è riservato ai pazienti con anemia moderata (emoglobina da 10 a 13 g/dl, senza carenza di ferro) se le procedure di risparmio del sangue non sono disponibili o sono insufficienti e se l’intervento di chirurgia maggiore elettiva programmato richiede un grande volume di sangue (4 o più unità per le donne, 5 o più per gli uomini).

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Ipertensione scarsamente controllata.
• Nell’indicazione del sangue autologo: infarto miocardico o ictus nel mese precedente il trattamento, angina pectoris instabile e aumentato rischio di trombosi venosa profonda, come una storia di malattia tromboembolica venosa.

Sulla base di studi clinici su 1.725 pazienti, ci si attende che circa l’8% dei pazienti trattati presenti reazioni avverse.

• Insufficienza renale cronica: la reazione più frequente è un aumento della pressione arteriosa o un peggioramento di un’ipertensione preesistente, soprattutto in caso di rapido aumento dell’ematocrito. Può verificarsi una crisi ipertensiva con sintomi simil-encefalopatici (cefalea e confusione, disturbi dell’eloquio o dell’andatura, fino a convulsioni tonico-cloniche) anche con pressione arteriosa normale o bassa. Può verificarsi trombosi dello shunt, soprattutto in presenza di tendenza all’ipotensione o di complicanze della fistola artero-venosa. La ferritina sierica di solito diminuisce con l’aumento dell’ematocrito e in casi isolati sono stati osservati aumenti transitori di potassio e fosfato. In casi isolati è stata segnalata PRCA causata da anticorpi neutralizzanti anti-eritropoietina.
• Cancro: cefalea e ipertensione sono comuni e possono essere trattate. I parametri sierici del ferro diminuiscono in alcuni pazienti. Gli eventi tromboembolici sono stati più frequenti rispetto ai controlli non trattati o con placebo (7% contro 4%), senza alcun aumento della mortalità tromboembolica.
• Predeposito di sangue autologo: è stata segnalata una frequenza leggermente maggiore di eventi tromboembolici, senza un nesso causale stabilito. La carenza di ferro temporanea è stata più marcata rispetto ai controlli.

Molto comuni (≥1/10): riduzione della ferritina sierica nei neonati prematuri.

Comuni (≥1/100, <1/10): ipertensione; cefalea; eventi tromboembolici (pazienti oncologici).

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): crisi ipertensiva (insufficienza renale).

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): trombosi dello shunt (insufficienza renale).

Molto rari (<1/10.000): trombocitosi (insufficienza renale).

L’RCP descrive inoltre, senza una voce in tabella: raramente, reazioni cutanee come eruzione cutanea, prurito, orticaria o reazioni al sito di iniezione; in casi molto rari, reazioni anafilattoidi e sintomi simil-influenzali (febbre, brividi, cefalea, dolore agli arti, malessere, dolore osseo), soprattutto all’inizio del trattamento, che erano lievi o moderati e si attenuavano nell’arco di ore o giorni. Uno studio controllato su altri agenti stimolanti l’eritropoiesi ha segnalato l’ictus come comune. Reazioni avverse cutanee gravi, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, possono essere pericolose per la vita o fatali e sono state segnalate con le epoetine.

• I risultati clinici finora disponibili non indicano alcuna interazione dell’epoetina beta con altri medicinali.
• Gli esperimenti sugli animali hanno mostrato che l’epoetina beta non aumenta la mielotossicità di medicinali citostatici come etoposide, cisplatino, ciclofosfamide e fluorouracile.
• Le carenze di acido folico e di vitamina B12 riducono l’efficacia dell’epoetina beta e devono essere escluse; può essere necessario ferro supplementare (vedere Avvertenze speciali).

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nelle indicazioni sopra riportate. Poiché in casi isolati sono state osservate reazioni anafilattoidi, la prima dose deve essere somministrata sotto supervisione medica. La siringa preriempita è pronta all’uso; possono essere iniettate solo soluzioni limpide o leggermente opalescenti, incolori e praticamente prive di particelle visibili. La siringa è sterile ma non contiene conservanti ed è monouso, quindi non si deve mai somministrare più di una dose da una stessa siringa.

Insufficienza renale cronica (adulti e bambini)

• Via di somministrazione: per via sottocutanea o endovenosa, per portare l’emoglobina a non più di 12 g/dl. La via sottocutanea è preferibile nei pazienti non in emodialisi, per evitare la puntura delle vene periferiche. Per la via endovenosa, iniettare in circa 2 minuti, nei pazienti in emodialisi attraverso la fistola artero-venosa al termine della dialisi.
• Obiettivo: emoglobina da 10 a 12 g/dl; evitare un livello persistente superiore a 12 g/dl e un aumento di oltre 2 g/dl in quattro settimane. In caso di ipertensione o di malattia cardiovascolare, cerebrovascolare o vascolare periferica preesistente, l’aumento settimanale e l’obiettivo sono stabiliti individualmente.
• Fase di correzione, via sottocutanea: 3 × 20 UI/kg a settimana, aumentate ogni 4 settimane di 3 × 20 UI/kg a settimana se l’aumento dell’emoglobina è inadeguato (inferiore a 0,25 g/dl a settimana). La dose settimanale può essere suddivisa in dosi giornaliere.
• Fase di correzione, via endovenosa: 3 × 40 UI/kg a settimana, aumentate dopo 4 settimane a 80 UI/kg tre volte a settimana e poi, se necessario, con incrementi di 20 UI/kg a intervalli mensili. Con entrambe le vie il massimo è di 720 UI/kg a settimana.
• Fase di mantenimento: la dose viene dapprima ridotta alla metà di quella precedente, quindi adattata individualmente ogni una o due settimane. Per via sottocutanea, la dose settimanale può essere una iniezione a settimana o dosi suddivise tre o sette volte a settimana; i pazienti stabili con somministrazione una volta a settimana possono passare a una somministrazione una volta ogni due settimane, che può richiedere una dose più alta.
• Modifiche della dose: se l’emoglobina aumenta di oltre 2 g/dl in un mese o si avvicina a 12 g/dl, ridurre la dose di circa il 25%; se continua ad aumentare, interrompere finché non inizia a diminuire, quindi riprendere con una dose inferiore di circa il 25% rispetto alla precedente.
• Bambini: in media, quanto più piccolo è il bambino, tanto più alta è la dose necessaria. Seguire lo schema raccomandato, poiché la risposta individuale non può essere prevista.
• Durata: il trattamento è normalmente a lungo termine e può essere interrotto in qualsiasi momento. I dati sulla somministrazione una volta a settimana provengono da studi della durata di 24 settimane.

Prevenzione dell’anemia della prematurità

3 × 250 UI/kg a settimana, somministrate per via sottocutanea, per 6 settimane. I neonati prematuri già trasfusi prima dell’inizio del trattamento hanno minori probabilità di trarne beneficio rispetto a quelli non trasfusi.

Anemia indotta da chemioterapia (adulti)

• Inizio: per via sottocutanea, nei pazienti con anemia (ad esempio emoglobina di 10 g/dl o inferiore), 30.000 UI a settimana (circa 450 UI/kg a settimana per un paziente medio), come una iniezione a settimana o suddivise in dosi da 3 a 7 volte a settimana.
• Dopo 4 settimane: se l’emoglobina è aumentata di almeno 1 g/dl, continuare con la stessa dose. In caso contrario, considerare di raddoppiare la dose settimanale. Se non è aumentata di almeno 1 g/dl dopo 8 settimane, una risposta è improbabile e il trattamento deve essere interrotto. Il massimo è di 60.000 UI a settimana.
• Modifiche della dose: una volta raggiunto l’obiettivo, ridurre la dose dal 25 al 50% per mantenere l’emoglobina a quel livello. Se l’emoglobina supera 12 g/dl, o aumenta di oltre 2 g/dl in 4 settimane, ridurre dal 25 al 50% circa. Interrompere se supera 13 g/dl e riprendere con una dose inferiore di circa il 25% quando è pari o inferiore a 12 g/dl.
• Durata: continuare fino a 4 settimane dopo la fine della chemioterapia.

Aumento della quantità di sangue autologo

Somministrata per via endovenosa in circa 2 minuti, o per via sottocutanea, due volte a settimana per 4 settimane. Quando l’ematocrito consente la donazione (33% o più), somministrarla alla fine della donazione e mantenere l’ematocrito al 48% o meno per tutto il periodo. L’équipe chirurgica stabilisce la dose per ciascun paziente in base alla quantità di sangue da predepositare e alla riserva endogena di globuli rossi, utilizzando i grafici dell’RCP. Il massimo è di 1.600 UI/kg a settimana per via endovenosa o di 1.200 UI/kg a settimana per via sottocutanea.

Tracciabilità

Il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

Obiettivi di emoglobina nell’insufficienza renale

L’emoglobina di mantenimento non deve superare il limite superiore dell’obiettivo raccomandato (12 g/dl). Negli studi clinici è stato osservato un aumento del rischio di morte e di eventi cardiovascolari o cerebrovascolari gravi, compreso l’ictus, quando gli ESA venivano somministrati con l’obiettivo di un’emoglobina superiore a 12 g/dl (7,45 mmol/l). Gli studi controllati non hanno dimostrato un beneficio significativo nell’aumentare l’emoglobina oltre il livello necessario per controllare i sintomi ed evitare le trasfusioni. Occorre cautela nell’aumentare le dosi, poiché dosi cumulative elevate possono essere associate a un rischio maggiore di morte e di eventi cardiovascolari e cerebrovascolari gravi; se la risposta è scarsa, occorre considerare altre spiegazioni.

Effetto sulla crescita tumorale

Le epoetine sono fattori di crescita che stimolano principalmente la produzione di globuli rossi, e i recettori dell’eritropoietina possono essere presenti su diverse cellule tumorali. Come per tutti i fattori di crescita, esiste il timore che le epoetine possano stimolare la crescita tumorale. In diversi studi controllati non è stato dimostrato che le epoetine migliorino la sopravvivenza globale o riducano il rischio di progressione tumorale nei pazienti con anemia correlata al cancro. In studi clinici controllati, NeoRecormon e altri ESA hanno mostrato:

• un accorciamento del tempo alla progressione tumorale nel carcinoma avanzato della testa e del collo trattato con radioterapia, quando l’obiettivo era un’emoglobina superiore a 14 g/dl;
• un accorciamento della sopravvivenza globale e un maggior numero di decessi attribuiti alla progressione della malattia a 4 mesi nel carcinoma mammario metastatico trattato con chemioterapia, quando l’obiettivo era un’emoglobina da 12 a 14 g/dl;
• un aumento del rischio di morte con un obiettivo di emoglobina di 12 g/dl in pazienti con malattia maligna attiva che non ricevevano né chemioterapia né radioterapia (gli ESA non sono indicati in questa popolazione).

Per questo motivo, in alcune situazioni cliniche la trasfusione di sangue dovrebbe essere il trattamento preferito dell’anemia nei pazienti oncologici. La decisione di somministrare un’eritropoietina ricombinante dovrebbe basarsi su una valutazione del rapporto beneficio-rischio effettuata con il paziente, tenendo conto del tipo e dello stadio del tumore, del grado di anemia, dell’aspettativa di vita, del contesto in cui il paziente viene trattato e della preferenza del paziente. Nei pazienti oncologici pressione arteriosa, conta piastrinica ed emoglobina dovrebbero essere monitorate a intervalli regolari.

Aplasia pura della serie rossa (PRCA)

È stata segnalata PRCA causata da anticorpi neutralizzanti anti-eritropoietina con la terapia a base di eritropoietina, compreso NeoRecormon. Questi anticorpi danno reazione crociata con tutte le proteine eritropoietiche, quindi i pazienti in cui se ne sospetta o se ne è confermata la presenza non devono passare a NeoRecormon. Un calo paradosso dell’emoglobina con anemia grave e bassa conta dei reticolociti deve indurre a sospendere l’epoetina e a ricercare gli anticorpi anti-eritropoietina. Tali casi sono stati segnalati in pazienti con epatite C trattati con interferone e ribavirina quando venivano usate contemporaneamente epoetine; le epoetine non sono approvate per l’anemia associata all’epatite C.

Pressione arteriosa

La pressione arteriosa può aumentare o un’ipertensione preesistente può peggiorare, soprattutto in caso di rapido aumento dell’ematocrito. Può essere trattata con medicinali; se non può essere controllata, si raccomanda un’interruzione temporanea di NeoRecormon. La pressione arteriosa deve essere monitorata regolarmente, in particolare all’inizio e tra una dialisi e l’altra. Può verificarsi una crisi ipertensiva con sintomi simil-encefalopatici, che richiede attenzione medica immediata e cure intensive; una cefalea improvvisa, lancinante, simile all’emicrania è un possibile segnale di allarme.

Reazioni cutanee gravi

Reazioni avverse cutanee gravi, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, possono essere pericolose per la vita o fatali e sono state segnalate con le epoetine; casi più gravi sono stati osservati con le epoetine a lunga durata d’azione. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi al momento della prescrizione e monitorati attentamente per le reazioni cutanee. Se compaiono tali segni, NeoRecormon deve essere sospeso immediatamente e deve essere considerata un’alternativa. Dopo una reazione cutanea grave attribuita a NeoRecormon, nessun ESA deve mai essere riavviato.

Altre precauzioni

• Usare con cautela nell’anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione, nell’epilessia, nella trombocitosi e nell’insufficienza epatica cronica. Le carenze di acido folico e di vitamina B12 devono essere escluse, perché riducono l’efficacia.
• Ferro e alluminio: lo stato del ferro deve essere controllato prima e durante il trattamento, con ferro supplementare se necessario. Un grave sovraccarico di alluminio può ridurre l’efficacia.
• Nefrosclerosi: nei pazienti non ancora in dialisi, l’indicazione viene decisa individualmente, poiché non si può escludere una possibile accelerazione dell’insufficienza renale.
• Piastrine: nell’insufficienza renale può verificarsi un aumento moderato dose-dipendente entro i limiti della norma, soprattutto dopo uso endovenoso; monitorare regolarmente durante le prime 8 settimane. Nei pazienti in predeposito, controllare le piastrine almeno una volta a settimana e interrompere il trattamento se aumentano di oltre 150 × 10⁹/l o superano l’intervallo di normalità.
• Dialisi: la dose di eparina spesso deve essere aumentata, perché il sistema di dialisi può coagulare se l’eparinizzazione non è ottimale. Considerare una revisione precoce dello shunt e la profilassi della trombosi (ad esempio con acido acetilsalicilico) nei pazienti a rischio di trombosi dello shunt. Monitorare regolarmente potassio e fosfato; se il potassio è alto o in aumento, considerare la sospensione finché non viene corretto.
• Neonati prematuri: le piastrine possono aumentare leggermente nei primi 12–14 giorni di vita e devono essere monitorate. Non è stato possibile escludere un rischio di retinopatia, quindi la decisione di trattare deve bilanciare beneficio, rischio e alternative disponibili.
• Predeposito autologo: si applicano le linee guida ufficiali sulla donazione di sangue: dovrebbero donare solo i pazienti con ematocrito del 33% o più (emoglobina di 11 g/dl o più), occorre prestare particolare attenzione sotto i 50 kg e non si deve prelevare più del 12% circa del volume ematico stimato in una sola volta. Riservare il trattamento ai pazienti per i quali evitare la trasfusione di sangue di donatore è particolarmente importante.
• Uso improprio: l’uso improprio da parte di persone sane può aumentare eccessivamente l’ematocrito, con complicanze cardiovascolari pericolose per la vita.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non esistono dati clinici su gravidanze esposte; occorre cautela nella prescrizione alle donne in gravidanza.
• Allattamento: non è noto se l’epoetina beta passi nel latte materno. Occorre decidere se continuare o interrompere l’allattamento, oppure se continuare o interrompere il trattamento, valutando il beneficio dell’allattamento per il bambino rispetto al beneficio del trattamento per la donna.
• Fertilità: gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale o fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale.

Eccipienti

Ogni siringa preriempita contiene fino a 0,3 mg di fenilalanina, il che è rilevante nella fenilchetonuria grave. Contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, ossia è essenzialmente privo di sodio. Contiene inoltre polisorbato 20 (0,034 mg per siringa da 0,3 ml, 0,063 mg per siringa da 0,6 ml), che può causare reazioni allergiche.

Effetto sulla guida

NeoRecormon non ha influenza sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Conservare in frigorifero tra 2 °C e 8 °C e tenere la siringa preriempita nella confezione esterna per proteggerla dalla luce. Mantenere ininterrotta la catena del freddo durante il trasporto e la consegna. Per l’uso ambulatoriale, il paziente può togliere il prodotto dal frigorifero e conservarlo a temperatura ambiente (non oltre 25 °C) per un unico periodo fino a 3 giorni.

2 anni.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (allegato II B dell’autorizzazione all’immissione in commercio). La terapia viene iniziata da un medico esperto nelle indicazioni. Viene fornito in siringhe preriempite su prescrizione all’ospedale, all’unità di dialisi o alla clinica che lo somministra, oppure al paziente per l’uso ambulatoriale come consentito dall’RCP, con consegna in catena del freddo a 2–8 °C. Per le confezioni disponibili, vedere l’RCP.