Epoetin beta

Epoetin beta ist ein rekombinantes humanes Erythropoetin. Erythropoetin ist ein Glykoprotein, das die Bildung roter Blutkörperchen aus determinierten Vorläuferzellen anregt und dabei als mitosestimulierender Faktor und als Differenzierungshormon wirkt. Der Wirkstoff von NeoRecormon ist in seiner Aminosäuren- und Kohlenhydratzusammensetzung identisch mit dem aus dem Urin anämischer Patienten isolierten Erythropoetin.

Wirkmechanismus

• Erythropoetische Wirkung: Epoetin beta regt die Bildung von Erythrozyten aus determinierten Vorläuferzellen an, als mitosestimulierender Faktor und Differenzierungshormon.
• Wirkung auf das Blutbild: In Tiermodellen (normale und urämische Ratten, polyzythämische Mäuse, Hunde) erhöhte intravenös und subkutan verabreichtes Epoetin beta die Zahl der Erythrozyten, die Hämoglobinwerte, die Retikulozytenzahlen und die Eiseneinbaurate.
• Selektivität: In Zellkulturen aus menschlichem Knochenmark stimulierte Epoetin beta spezifisch die Erythropoese und beeinflusste die Leukopoese nicht. Es wurde keine zytotoxische Wirkung auf Knochenmark oder menschliche Hautzellen festgestellt.
• Tumorzellen: Erythropoetin-Rezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen exprimiert werden (siehe Besondere Hinweise).

Pharmakokinetik

• Resorption: Nach subkutaner Injektion bei urämischen Patienten führt die langsame Resorption zu einem Plateau der Serumkonzentration, wobei das Maximum im Mittel nach 12 bis 28 Stunden erreicht wird. Die Bioverfügbarkeit auf diesem Weg beträgt 23 bis 42 % derjenigen nach intravenöser Gabe.
• Verteilung: Das Verteilungsvolumen entspricht dem Ein- bis Zweifachen des Plasmavolumens.
• Elimination: Nach intravenöser Injektion bei gesunden Freiwilligen und urämischen Patienten beträgt die Halbwertszeit 4 bis 12 Stunden. Nach subkutaner Injektion ist die terminale Halbwertszeit länger, im Mittel 13 bis 28 Stunden.

• Chronische Niereninsuffizienz: Behandlung der symptomatischen Anämie im Zusammenhang mit chronischer Niereninsuffizienz bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten.
• Frühgeborenenanämie: Vorbeugung der Frühgeborenenanämie bei Säuglingen mit einem Geburtsgewicht von 750 bis 1.500 g und einem Gestationsalter von weniger als 34 Wochen.
• Chemotherapiebedingte Anämie: Behandlung der symptomatischen Anämie bei erwachsenen Patienten mit nicht-myeloischen Malignomen unter Chemotherapie.
• Eigenblutvorspende: Steigerung der Eigenblutmenge bei Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm. Die Anwendung muss gegen das berichtete erhöhte Risiko thromboembolischer Ereignisse abgewogen werden. Die Behandlung ist nur für Patienten mit mäßiger Anämie (Hämoglobin 10 bis 13 g/dl, kein Eisenmangel) vorgesehen, wenn blutsparende Verfahren nicht zur Verfügung stehen oder nicht ausreichen und der geplante größere elektive chirurgische Eingriff eine große Blutmenge erfordert (4 oder mehr Einheiten bei Frauen, 5 oder mehr bei Männern).

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Schlecht eingestellter Bluthochdruck.
• Im Anwendungsgebiet Eigenblut: Myokardinfarkt oder Schlaganfall im Monat vor der Behandlung, instabile Angina pectoris und ein erhöhtes Risiko für tiefe Venenthrombosen, beispielsweise bei venösen thromboembolischen Erkrankungen in der Vorgeschichte.

Auf der Grundlage klinischer Studien mit 1.725 Patienten ist zu erwarten, dass bei etwa 8 % der behandelten Patienten Nebenwirkungen auftreten.

• Chronische Niereninsuffizienz: Die häufigste Reaktion ist ein Blutdruckanstieg oder eine Verschlechterung eines bestehenden Bluthochdrucks, vor allem bei einem raschen Anstieg des Hämatokrits. Eine hypertensive Krise mit enzephalopathieähnlichen Symptomen (Kopfschmerzen und Verwirrtheit, Sprach- oder Gangstörungen bis hin zu tonisch-klonischen Krampfanfällen) kann auch bei normalem oder niedrigem Blutdruck auftreten. Eine Shuntthrombose kann auftreten, insbesondere bei Neigung zu Hypotonie oder bei Komplikationen der arteriovenösen Fistel. Das Serumferritin sinkt in der Regel mit steigendem Hämatokrit, und in Einzelfällen wurden vorübergehende Anstiege von Kalium und Phosphat beobachtet. In Einzelfällen wurde über eine durch neutralisierende Anti-Erythropoetin-Antikörper verursachte PRCA berichtet.
• Krebs: Kopfschmerzen und Bluthochdruck sind häufig und können behandelt werden. Die Serumeisenparameter sinken bei einigen Patienten. Thromboembolische Ereignisse traten häufiger auf als bei unbehandelten Kontrollen oder Placebo-Kontrollen (7 % gegenüber 4 %), ohne dass die thromboembolische Mortalität anstieg.
• Eigenblutvorspende: Über eine etwas höhere Häufigkeit thromboembolischer Ereignisse wurde berichtet, ohne dass ein ursächlicher Zusammenhang gesichert ist. Der vorübergehende Eisenmangel war stärker ausgeprägt als bei den Kontrollen.

Sehr häufig (≥1/10): Abfall des Serumferritins bei Frühgeborenen.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Bluthochdruck; Kopfschmerzen; thromboembolische Ereignisse (Krebspatienten).

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): hypertensive Krise (Niereninsuffizienz).

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Shuntthrombose (Niereninsuffizienz).

Sehr selten (<1/10.000): Thrombozytose (Niereninsuffizienz).

Die Fachinformation beschreibt außerdem ohne Tabelleneintrag: selten Hautreaktionen wie Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria oder Reaktionen an der Injektionsstelle; in sehr seltenen Fällen anaphylaktoide Reaktionen sowie grippeähnliche Symptome (Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Gliederschmerzen, Unwohlsein, Knochenschmerzen), besonders zu Behandlungsbeginn, die leicht oder mäßig ausgeprägt waren und innerhalb von Stunden oder Tagen abklangen. In einer kontrollierten Studie mit anderen Erythropoese-stimulierenden Substanzen wurde Schlaganfall als häufig berichtet. Schwere Hautreaktionen, darunter Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, können lebensbedrohlich oder tödlich sein und wurden unter Epoetinen berichtet.

• Die bisherigen klinischen Ergebnisse weisen nicht auf eine Wechselwirkung von Epoetin beta mit anderen Arzneimitteln hin.
• Tierexperimente zeigten, dass Epoetin beta die Myelotoxizität zytostatischer Arzneimittel wie Etoposid, Cisplatin, Cyclophosphamid und Fluorouracil nicht verstärkt.
• Folsäure- und Vitamin-B12-Mangel verringern die Wirksamkeit von Epoetin beta und müssen ausgeschlossen werden; gegebenenfalls ist zusätzliches Eisen erforderlich (siehe Besondere Hinweise).

Die Therapie muss von einem in den oben genannten Anwendungsgebieten erfahrenen Arzt eingeleitet werden. Da in Einzelfällen anaphylaktoide Reaktionen beobachtet wurden, sollte die erste Dosis unter ärztlicher Aufsicht gegeben werden. Die Fertigspritze ist gebrauchsfertig; injiziert werden dürfen nur Lösungen, die klar oder leicht opaleszent, farblos und praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind. Die Spritze ist steril, enthält aber kein Konservierungsmittel und ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt; daher darf aus einer Spritze nie mehr als eine Dosis gegeben werden.

Chronische Niereninsuffizienz (Erwachsene und Kinder)

• Verabreichungsweg: subkutan oder intravenös, um den Hämoglobinwert auf höchstens 12 g/dl anzuheben. Bei Patienten ohne Hämodialyse ist die subkutane Anwendung vorzuziehen, um eine Punktion peripherer Venen zu vermeiden. Bei intravenöser Anwendung über etwa 2 Minuten injizieren, bei Hämodialysepatienten über die arteriovenöse Fistel am Ende der Dialyse.
• Zielwert: Hämoglobin 10 bis 12 g/dl; ein dauerhaft über 12 g/dl liegender Wert und ein Anstieg um mehr als 2 g/dl innerhalb von vier Wochen sind zu vermeiden. Bei Bluthochdruck oder bestehender kardiovaskulärer, zerebrovaskulärer oder peripherer Gefäßerkrankung werden der wöchentliche Anstieg und der Zielwert individuell festgelegt.
• Korrekturphase, subkutan: 3 × 20 I.E./kg pro Woche, alle 4 Wochen um 3 × 20 I.E./kg pro Woche erhöht, wenn der Hämoglobinanstieg unzureichend ist (unter 0,25 g/dl pro Woche). Die Wochendosis kann auf tägliche Dosen aufgeteilt werden.
• Korrekturphase, intravenös: 3 × 40 I.E./kg pro Woche, nach 4 Wochen auf 80 I.E./kg dreimal wöchentlich erhöht und danach bei Bedarf in Schritten von 20 I.E./kg in monatlichen Abständen. Bei beiden Verabreichungswegen beträgt das Maximum 720 I.E./kg pro Woche.
• Erhaltungsphase: Die Dosis wird zunächst auf die Hälfte der vorherigen Menge gesenkt und dann alle ein bis zwei Wochen individuell angepasst. Subkutan kann die Wochendosis als eine Injektion pro Woche oder in aufgeteilten Dosen drei- oder siebenmal pro Woche gegeben werden; Patienten, die unter einmal wöchentlicher Gabe stabil sind, können auf eine Gabe alle zwei Wochen umgestellt werden, wofür eine höhere Dosis erforderlich sein kann.
• Dosisanpassungen: Steigt der Hämoglobinwert innerhalb eines Monats um mehr als 2 g/dl oder nähert er sich 12 g/dl, ist die Dosis um etwa 25 % zu senken; steigt er weiter, ist die Behandlung zu unterbrechen, bis er zu sinken beginnt, und dann mit einer um etwa 25 % niedrigeren Dosis als zuvor wieder aufzunehmen.
• Kinder: Im Durchschnitt gilt: Je jünger das Kind, desto höher ist die benötigte Dosis. Das empfohlene Schema ist einzuhalten, da das individuelle Ansprechen nicht vorhergesagt werden kann.
• Dauer: Die Behandlung ist in der Regel langfristig und kann jederzeit unterbrochen werden. Die Daten zur einmal wöchentlichen Gabe stammen aus Studien mit einer Dauer von 24 Wochen.

Vorbeugung der Frühgeborenenanämie

3 × 250 I.E./kg pro Woche, subkutan gegeben, über 6 Wochen. Bei Frühgeborenen, die vor Behandlungsbeginn bereits transfundiert wurden, ist ein Nutzen weniger wahrscheinlich als bei nicht transfundierten Frühgeborenen.

Chemotherapiebedingte Anämie (Erwachsene)

• Beginn: subkutan, bei Patienten mit Anämie (zum Beispiel Hämoglobin 10 g/dl oder weniger), 30.000 I.E. pro Woche (etwa 450 I.E./kg pro Woche bei einem durchschnittlichen Patienten), als eine Injektion pro Woche oder aufgeteilt auf 3 bis 7 Dosen pro Woche.
• Nach 4 Wochen: Ist das Hämoglobin um mindestens 1 g/dl gestiegen, wird die Dosis beibehalten. Andernfalls ist eine Verdopplung der Wochendosis in Betracht zu ziehen. Ist das Hämoglobin nach 8 Wochen nicht um mindestens 1 g/dl gestiegen, ist ein Ansprechen unwahrscheinlich, und die Behandlung sollte beendet werden. Das Maximum beträgt 60.000 I.E. pro Woche.
• Dosisanpassungen: Sobald das Ziel erreicht ist, wird die Dosis um 25 bis 50 % gesenkt, um das Hämoglobin auf diesem Wert zu halten. Übersteigt das Hämoglobin 12 g/dl oder steigt es innerhalb von 4 Wochen um mehr als 2 g/dl, ist die Dosis um etwa 25 bis 50 % zu senken. Bei Überschreiten von 13 g/dl ist die Behandlung zu unterbrechen und, sobald der Wert 12 g/dl oder weniger beträgt, mit einer um etwa 25 % niedrigeren Dosis fortzusetzen.
• Dauer: bis zu 4 Wochen nach Ende der Chemotherapie fortsetzen.

Steigerung der Eigenblutmenge

Intravenös über etwa 2 Minuten oder subkutan gegeben, zweimal wöchentlich über 4 Wochen. Wenn der Hämatokrit eine Spende zulässt (33 % oder mehr), wird das Arzneimittel am Ende der Spende gegeben, und der Hämatokrit ist während der gesamten Zeit bei höchstens 48 % zu halten. Das chirurgische Team legt die Dosis für jeden Patienten anhand der vorzuspendenden Blutmenge und der endogenen Erythrozytenreserve fest und verwendet dazu die Diagramme der Fachinformation. Das Maximum beträgt 1.600 I.E./kg pro Woche intravenös oder 1.200 I.E./kg pro Woche subkutan.

Rückverfolgbarkeit

Der Name und die Chargennummer des verabreichten Arzneimittels müssen eindeutig dokumentiert werden.

Hämoglobin-Zielwerte bei Niereninsuffizienz

Der Hämoglobin-Erhaltungswert darf die Obergrenze des empfohlenen Zielbereichs (12 g/dl) nicht überschreiten. In klinischen Studien wurde ein erhöhtes Risiko für Tod und für schwerwiegende kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Ereignisse, einschließlich Schlaganfall, beobachtet, wenn ESA mit dem Ziel eines Hämoglobinwerts über 12 g/dl (7,45 mmol/l) gegeben wurden. Kontrollierte Studien haben keinen signifikanten Nutzen einer Anhebung des Hämoglobins über den zur Symptomkontrolle und zur Vermeidung von Transfusionen erforderlichen Wert hinaus gezeigt. Bei der Dosissteigerung ist Vorsicht geboten, da hohe kumulative Dosen mit einem höheren Risiko für Tod und für schwerwiegende kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse verbunden sein können; bei schlechtem Ansprechen sollten andere Erklärungen in Betracht gezogen werden.

Wirkung auf das Tumorwachstum

Epoetine sind Wachstumsfaktoren, die hauptsächlich die Bildung roter Blutkörperchen anregen, und Erythropoetin-Rezeptoren können auf verschiedenen Tumorzellen vorhanden sein. Wie bei allen Wachstumsfaktoren besteht die Sorge, dass Epoetine das Tumorwachstum anregen könnten. In mehreren kontrollierten Studien wurde bei Patienten mit krebsbedingter Anämie nicht gezeigt, dass Epoetine das Gesamtüberleben verbessern oder das Risiko einer Tumorprogression senken. In kontrollierten klinischen Studien zeigten NeoRecormon und andere ESA:

• eine verkürzte Zeit bis zur Tumorprogression bei fortgeschrittenem Kopf-Hals-Tumor unter Strahlentherapie, wenn ein Hämoglobinwert über 14 g/dl angestrebt wurde;
• ein verkürztes Gesamtüberleben und mehr Todesfälle, die nach 4 Monaten auf das Fortschreiten der Erkrankung zurückgeführt wurden, bei metastasiertem Mammakarzinom unter Chemotherapie, wenn ein Hämoglobinwert von 12 bis 14 g/dl angestrebt wurde;
• ein erhöhtes Sterberisiko bei einem Ziel-Hämoglobinwert von 12 g/dl bei Patienten mit aktiver maligner Erkrankung, die weder eine Chemotherapie noch eine Strahlentherapie erhielten (ESA sind für diese Patientengruppe nicht indiziert).

Deshalb sollte in manchen klinischen Situationen die Bluttransfusion die bevorzugte Behandlung der Anämie bei Krebspatienten sein. Die Entscheidung, ein rekombinantes Erythropoetin zu geben, sollte auf einer gemeinsam mit dem Patienten vorgenommenen Nutzen-Risiko-Bewertung beruhen, die Tumorart und -stadium, Anämiegrad, Lebenserwartung, das Behandlungsumfeld und die Präferenz des Patienten berücksichtigt. Bei Krebspatienten sollten Blutdruck, Thrombozytenzahl und Hämoglobin in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden.

Erythroblastopenie (Pure Red Cell Aplasia, PRCA)

Unter einer Erythropoetin-Therapie, einschließlich NeoRecormon, wurde über PRCA berichtet, die durch neutralisierende Anti-Erythropoetin-Antikörper verursacht wurde. Diese Antikörper kreuzreagieren mit allen erythropoetischen Proteinen; daher sollten Patienten, bei denen solche Antikörper vermutet oder nachgewiesen wurden, nicht auf NeoRecormon umgestellt werden. Ein paradoxer Abfall des Hämoglobins mit schwerer Anämie und niedrigen Retikulozytenzahlen sollte Anlass sein, Epoetin abzusetzen und auf Anti-Erythropoetin-Antikörper zu testen. Solche Fälle wurden bei Hepatitis-C-Patienten berichtet, die mit Interferon und Ribavirin behandelt wurden, wenn gleichzeitig Epoetine angewendet wurden; Epoetine sind nicht für die mit Hepatitis C verbundene Anämie zugelassen.

Blutdruck

Der Blutdruck kann ansteigen oder ein bestehender Bluthochdruck sich verschlechtern, insbesondere bei raschem Anstieg des Hämatokrits. Er kann medikamentös behandelt werden; lässt er sich nicht kontrollieren, wird eine vorübergehende Unterbrechung von NeoRecormon empfohlen. Der Blutdruck sollte regelmäßig kontrolliert werden, besonders zu Behandlungsbeginn und zwischen den Dialysen. Eine hypertensive Krise mit enzephalopathieähnlichen Symptomen kann auftreten und erfordert sofortige ärztliche Hilfe und intensivmedizinische Betreuung; ein plötzlicher, stechender, migräneartiger Kopfschmerz ist ein mögliches Warnzeichen.

Schwere Hautreaktionen

Schwere Hautreaktionen, darunter Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, können lebensbedrohlich oder tödlich sein und wurden unter Epoetinen berichtet; schwerere Fälle wurden mit lang wirksamen Epoetinen beobachtet. Die Patienten sollten bei der Verschreibung über die Anzeichen und Symptome aufgeklärt und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Treten solche Anzeichen auf, sollte NeoRecormon sofort abgesetzt und eine Alternative erwogen werden. Nach einer schweren Hautreaktion, die auf NeoRecormon zurückgeführt wird, darf eine ESA-Behandlung nie wieder aufgenommen werden.

Weitere Vorsichtsmaßnahmen

• Mit Vorsicht anzuwenden bei refraktärer Anämie mit Blastenüberschuss in Transformation, Epilepsie, Thrombozytose und chronischer Leberinsuffizienz. Folsäure- und Vitamin-B12-Mangel müssen ausgeschlossen werden, da sie die Wirksamkeit verringern.
• Eisen und Aluminium: Der Eisenstatus sollte vor und während der Behandlung kontrolliert werden, bei Bedarf mit zusätzlicher Eisengabe. Eine schwere Aluminiumüberladung kann die Wirksamkeit verringern.
• Nephrosklerose: Bei Patienten, die noch nicht dialysepflichtig sind, wird die Indikation individuell entschieden, da eine mögliche Beschleunigung des Nierenversagens nicht ausgeschlossen werden kann.
• Thrombozyten: Bei Niereninsuffizienz kann ein mäßiger dosisabhängiger Anstieg innerhalb des Normbereichs auftreten, besonders nach intravenöser Anwendung; in den ersten 8 Wochen regelmäßig kontrollieren. Bei Patienten in der Eigenblutvorspende die Thrombozyten mindestens wöchentlich kontrollieren und die Behandlung beenden, wenn sie um mehr als 150 × 10⁹/l ansteigen oder den Normbereich überschreiten.
• Dialyse: Die Heparindosis muss oft erhöht werden, da das Dialysesystem gerinnen kann, wenn die Heparinisierung nicht optimal ist. Bei Patienten mit Risiko für eine Shuntthrombose sind eine frühe Shuntrevision und eine Thromboseprophylaxe (zum Beispiel mit Acetylsalicylsäure) in Betracht zu ziehen. Kalium und Phosphat regelmäßig kontrollieren; ist das Kalium hoch oder steigend, ist ein Absetzen bis zur Korrektur in Betracht zu ziehen.
• Frühgeborene: Die Thrombozyten können bis zum Lebenstag 12 bis 14 leicht ansteigen und sollten kontrolliert werden. Ein Retinopathierisiko konnte nicht ausgeschlossen werden; daher muss die Behandlungsentscheidung Nutzen, Risiko und verfügbare Alternativen abwägen.
• Eigenblutvorspende: Es gelten die offiziellen Richtlinien zur Blutspende: Nur Patienten mit einem Hämatokrit von 33 % oder mehr (Hämoglobin 11 g/dl oder mehr) sollten spenden, bei einem Körpergewicht unter 50 kg ist besondere Sorgfalt erforderlich, und es sollten nicht mehr als etwa 12 % des geschätzten Blutvolumens auf einmal entnommen werden. Die Behandlung ist Patienten vorzubehalten, bei denen die Vermeidung einer Fremdbluttransfusion besonders wichtig ist.
• Missbrauch: Missbrauch durch Gesunde kann den Hämatokrit übermäßig erhöhen, mit lebensbedrohlichen kardiovaskulären Komplikationen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Es liegen keine klinischen Daten zu exponierten Schwangerschaften vor; bei der Verschreibung an schwangere Frauen ist Vorsicht geboten.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Epoetin beta in die Muttermilch übergeht. Es ist zu entscheiden, ob das Stillen oder die Behandlung fortgesetzt oder abgebrochen wird, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind gegen den Nutzen der Behandlung für die Frau abzuwägen ist.
• Fertilität: Tierstudien deuten nicht auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale oder fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung hin.

Sonstige Bestandteile

Jede Fertigspritze enthält bis zu 0,3 mg Phenylalanin, was bei schwerer Phenylketonurie von Bedeutung ist. Sie enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h., sie ist im Wesentlichen natriumfrei. Außerdem enthält sie Polysorbat 20 (0,034 mg pro 0,3-ml-Spritze, 0,063 mg pro 0,6-ml-Spritze), das allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

NeoRecormon hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C lagern und die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Die Kühlkette ist während Transport und Zustellung lückenlos aufrechtzuerhalten. Für die ambulante Anwendung darf der Patient das Arzneimittel aus dem Kühlschrank nehmen und für einen einmaligen Zeitraum von bis zu 3 Tagen bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) aufbewahren.

2 Jahre.

Verschreibungspflichtig (Rx), unter eingeschränkter ärztlicher Verschreibung (Anhang II B der Genehmigung für das Inverkehrbringen). Die Therapie wird von einem in den Anwendungsgebieten erfahrenen Arzt eingeleitet. Es wird als Fertigspritzen auf Verschreibung an das Krankenhaus, die Dialyseeinheit oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, oder, soweit die Fachinformation dies zulässt, an den Patienten zur ambulanten Anwendung, mit Lieferung unter Einhaltung der Kühlkette bei 2–8 °C. Zu den Packungsgrößen siehe die Fachinformation.