Епоетин бета

Епоетин бета — рекомбінантний людський еритропоетин. Еритропоетин — глікопротеїн, який стимулює утворення еритроцитів із детермінованих клітин-попередників, діючи як фактор, що стимулює мітоз, і як гормон диференціації. Діюча речовина препарату NeoRecormon ідентична за амінокислотним і вуглеводним складом еритропоетину, виділеному із сечі пацієнтів з анемією.

Механізм дії

• Еритропоетична дія: епоетин бета стимулює утворення еритроцитів із детермінованих клітин-попередників як фактор, що стимулює мітоз, і гормон диференціації.
• Вплив на показники крові: у моделях на тваринах (нормальні та уремічні щури, миші з поліцитемією, собаки) епоетин бета при внутрішньовенному та підшкірному введенні підвищував кількість еритроцитів, значення гемоглобіну, кількість ретикулоцитів і швидкість включення заліза.
• Селективність: у культурах клітин кісткового мозку людини епоетин бета специфічно стимулював еритропоез і не впливав на лейкопоез. Цитотоксичної дії на кістковий мозок або клітини шкіри людини не виявлено.
• Пухлинні клітини: рецептори еритропоетину можуть експресуватися на поверхні різних пухлинних клітин (див. «Особливі застереження»).

Фармакокінетика

• Абсорбція: після підшкірної ін’єкції в пацієнтів з уремією повільна абсорбція призводить до плато концентрації в сироватці крові, максимум досягається в середньому через 12–28 годин. Біодоступність при цьому шляху введення становить від 23 до 42 % біодоступності при внутрішньовенному введенні.
• Розподіл: об’єм розподілу становить від одного до двох об’ємів плазми.
• Елімінація: після внутрішньовенної ін’єкції в здорових добровольців і пацієнтів з уремією період напіввиведення становить від 4 до 12 годин. Після підшкірної ін’єкції термінальний період напіввиведення довший — у середньому від 13 до 28 годин.

• Хронічна ниркова недостатність: лікування симптоматичної анемії, пов’язаної з хронічною нирковою недостатністю, у дорослих і педіатричних пацієнтів.
• Анемія недоношених: профілактика анемії недоношених у дітей з масою тіла при народженні від 750 до 1 500 г і гестаційним віком менше 34 тижнів.
• Анемія, спричинена хіміотерапією: лікування симптоматичної анемії у дорослих пацієнтів із немієлоїдними злоякісними пухлинами, які отримують хіміотерапію.
• Попередня заготівля аутологічної крові: збільшення обсягу аутологічної крові, яку отримують від пацієнтів у програмі попередньої заготівлі. Застосування необхідно співвідносити зі зареєстрованим підвищеним ризиком тромбоемболічних подій. Лікування призначене лише для пацієнтів із помірною анемією (гемоглобін від 10 до 13 г/дл, без дефіциту заліза), якщо методи збереження крові недоступні або недостатні, а планове велике хірургічне втручання потребує великого обсягу крові (4 і більше одиниць для жінок, 5 і більше для чоловіків).

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Погано контрольована артеріальна гіпертензія.
• За показання «аутологічна кров»: інфаркт міокарда або інсульт протягом місяця до початку лікування, нестабільна стенокардія та підвищений ризик тромбозу глибоких вен, наприклад венозні тромбоемболічні захворювання в анамнезі.

За даними клінічних досліджень за участю 1 725 пацієнтів, очікується, що небажані реакції виникнуть приблизно у 8 % пролікованих пацієнтів.

• Хронічна ниркова недостатність: найчастіша реакція — підвищення артеріального тиску або погіршення наявної гіпертензії, особливо при швидкому підвищенні гематокриту. Гіпертензивний криз із симптомами, схожими на енцефалопатію (головний біль і сплутаність свідомості, порушення мовлення або ходи, аж до тоніко-клонічних судом), може виникати навіть при нормальному або низькому артеріальному тиску. Може виникати тромбоз шунта, особливо при схильності до гіпотензії або ускладненнях артеріовенозної фістули. Феритин сироватки зазвичай знижується в міру підвищення гематокриту; в окремих випадках спостерігалося минуще підвищення калію та фосфату. В окремих випадках повідомлялося про ПЧКА, спричинену нейтралізуючими антитілами до еритропоетину.
• Рак: головний біль і артеріальна гіпертензія — часті реакції, які піддаються лікуванню. У деяких пацієнтів знижуються сироваткові показники заліза. Тромбоемболічні події виникали частіше, ніж у контрольних групах без лікування або з плацебо (7 % проти 4 %), без підвищення тромбоемболічної смертності.
• Попередня заготівля аутологічної крові: повідомлялося про дещо вищу частоту тромбоемболічних подій без встановленого причинно-наслідкового зв’язку. Тимчасовий дефіцит заліза був виражений сильніше, ніж у контрольних групах.

Дуже часті (≥1/10): зниження феритину сироватки в недоношених дітей.

Часті (≥1/100 до <1/10): артеріальна гіпертензія; головний біль; тромбоемболічні події (пацієнти з раком).

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): гіпертензивний криз (ниркова недостатність).

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): тромбоз шунта (ниркова недостатність).

Дуже рідкісні (<1/10 000): тромбоцитоз (ниркова недостатність).

У SmPC також описано, без вказівки в таблиці: рідко — шкірні реакції, такі як висип, свербіж, кропив’янка або реакції в місці ін’єкції; в дуже рідкісних випадках — анафілактоїдні реакції та грипоподібні симптоми (гарячка, озноб, головний біль, біль у кінцівках, нездужання, біль у кістках), особливо на початку лікування, які були легкими або помірними та минали протягом кількох годин чи днів. У контрольованому дослідженні інших засобів, що стимулюють еритропоез, інсульт був зазначений як частий. Тяжкі шкірні небажані реакції, зокрема синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, можуть загрожувати життю або призвести до смерті й описані при застосуванні епоетинів.

• Результати клінічних досліджень на сьогодні не вказують на жодну взаємодію епоетину бета з іншими лікарськими засобами.
• Експерименти на тваринах показали, що епоетин бета не підвищує мієлотоксичність цитостатичних препаратів, таких як етопозид, цисплатин, циклофосфамід і фторурацил.
• Дефіцит фолієвої кислоти та вітаміну B12 знижує ефективність епоетину бета, і такий дефіцит необхідно виключити; може знадобитися додаткове залізо (див. «Особливі застереження»).

Лікування має розпочинати лікар, який має досвід роботи з наведеними вище показаннями. Оскільки в поодиноких випадках спостерігалися анафілактоїдні реакції, першу дозу слід вводити під наглядом лікаря. Попередньо наповнений шприц готовий до застосування; вводити можна лише розчини, які прозорі або злегка опалесціюють, безбарвні та практично не містять видимих часток. Шприц стерильний, але не містить консерванту й призначений лише для одноразового застосування, тому не можна вводити більше однієї дози з одного шприца.

Хронічна ниркова недостатність (дорослі та діти)

• Шлях введення: підшкірно або внутрішньовенно, щоб підвищити гемоглобін не більше ніж до 12 г/дл. У пацієнтів, які не отримують гемодіаліз, переважним є підшкірний шлях, щоб не пунктувати периферичні вени. При внутрішньовенному введенні вводити приблизно протягом 2 хвилин, у пацієнтів на гемодіалізі — через артеріовенозну фістулу наприкінці діалізу.
• Мета: гемоглобін від 10 до 12 г/дл; слід уникати стійкого рівня вище 12 г/дл і підвищення більш ніж на 2 г/дл за чотири тижні. При артеріальній гіпертензії або наявних серцево-судинних, цереброваскулярних захворюваннях чи захворюваннях периферичних судин щотижневий приріст і цільовий рівень встановлюють індивідуально.
• Фаза корекції, підшкірно: 3 × 20 МО/кг на тиждень, із підвищенням кожні 4 тижні на 3 × 20 МО/кг на тиждень, якщо приріст гемоглобіну недостатній (менше 0,25 г/дл на тиждень). Тижневу дозу можна розділити на щоденні дози.
• Фаза корекції, внутрішньовенно: 3 × 40 МО/кг на тиждень, через 4 тижні підвищення до 80 МО/кг тричі на тиждень, а потім за потреби на 20 МО/кг з інтервалом у місяць. За будь-якого шляху введення максимум становить 720 МО/кг на тиждень.
• Підтримувальна фаза: спочатку дозу знижують удвічі порівняно з попередньою, потім підбирають індивідуально кожні один або два тижні. При підшкірному введенні тижневу дозу можна вводити однією ін’єкцією на тиждень або розділеними дозами три чи сім разів на тиждень; пацієнти зі стабільним станом при введенні один раз на тиждень можуть перейти на введення один раз на два тижні, для чого може знадобитися вища доза.
• Зміна дози: якщо гемоглобін підвищується більш ніж на 2 г/дл за місяць або наближається до 12 г/дл, дозу знижують приблизно на 25 %; якщо зростання триває, лікування переривають до початку зниження, потім відновлюють із дози приблизно на 25 % нижчої за попередню.
• Діти: у середньому чим молодша дитина, тим вища необхідна доза. Слід дотримуватися рекомендованої схеми, оскільки індивідуальну відповідь передбачити неможливо.
• Тривалість: лікування зазвичай тривале і може бути перерване в будь-який час. Дані про режим один раз на тиждень отримано в дослідженнях тривалістю 24 тижні.

Профілактика анемії недоношених

3 × 250 МО/кг на тиждень підшкірно протягом 6 тижнів. Недоношені діти, яким уже проводили переливання крові до початку лікування, з меншою ймовірністю отримають користь, ніж діти, які не отримували переливань.

Анемія, спричинена хіміотерапією (дорослі)

• Початок: підшкірно, у пацієнтів з анемією (наприклад, за гемоглобіну 10 г/дл або нижче) 30 000 МО на тиждень (приблизно 450 МО/кг на тиждень для середнього пацієнта) у вигляді однієї ін’єкції на тиждень або розділивши на дози, що вводяться від 3 до 7 разів на тиждень.
• Через 4 тижні: якщо гемоглобін підвищився щонайменше на 1 г/дл, дозу зберігають. Якщо ні, слід розглянути подвоєння тижневої дози. Якщо через 8 тижнів він не підвищився щонайменше на 1 г/дл, відповідь малоймовірна, і лікування слід припинити. Максимум становить 60 000 МО на тиждень.
• Зміна дози: після досягнення мети дозу знижують на 25–50 %, щоб утримувати гемоглобін на цьому рівні. Якщо гемоглобін перевищує 12 г/дл або підвищується більш ніж на 2 г/дл за 4 тижні, дозу знижують приблизно на 25–50 %. У разі перевищення 13 г/дл лікування переривають і відновлюють із дози приблизно на 25 % нижчої, коли рівень становитиме 12 г/дл або менше.
• Тривалість: продовжувати до 4 тижнів після закінчення хіміотерапії.

Збільшення обсягу аутологічної крові

Вводять внутрішньовенно протягом приблизно 2 хвилин або підшкірно, двічі на тиждень протягом 4 тижнів. Коли гематокрит дозволяє донацію (33 % або більше), препарат вводять наприкінці донації та протягом усього часу підтримують гематокрит на рівні не вище 48 %. Хірургічна бригада визначає дозу для кожного пацієнта, виходячи з кількості крові, яку належить заготовити заздалегідь, та ендогенного резерву еритроцитів, користуючись графіками з SmPC. Максимум становить 1 600 МО/кг на тиждень внутрішньовенно або 1 200 МО/кг на тиждень підшкірно.

Простежуваність

Назву та номер серії введеного препарату необхідно чітко реєструвати.

Цільові рівні гемоглобіну при нирковій недостатності

Підтримувальний рівень гемоглобіну не повинен перевищувати верхню межу рекомендованого цільового діапазону (12 г/дл). У клінічних дослідженнях підвищений ризик смерті та серйозних серцево-судинних або цереброваскулярних подій, включно з інсультом, спостерігався при призначенні засобів, що стимулюють еритропоез, з метою досягнення гемоглобіну вище 12 г/дл (7,45 ммоль/л). Контрольовані дослідження не показали значної користі від підвищення гемоглобіну понад рівень, необхідний для контролю симптомів і уникнення переливань. При підвищенні доз потрібна обережність, оскільки високі кумулятивні дози можуть бути пов’язані з вищим ризиком смерті та серйозних серцево-судинних і цереброваскулярних подій; за слабкої відповіді слід розглянути інші пояснення.

Вплив на ріст пухлини

Епоетини — фактори росту, які здебільшого стимулюють утворення еритроцитів, а рецептори еритропоетину можуть бути присутні на різних пухлинних клітинах. Як і щодо всіх факторів росту, існує побоювання, що епоетини можуть стимулювати ріст пухлини. У кількох контрольованих дослідженнях не було показано, що епоетини покращують загальну виживаність або знижують ризик прогресування пухлини в пацієнтів з анемією, пов’язаною з раком. У контрольованих клінічних дослідженнях NeoRecormon та інші засоби, що стимулюють еритропоез, показали:

• скорочення часу до прогресування пухлини при поширеному раку голови та шиї, який лікували променевою терапією, за цільового рівня гемоглобіну вище 14 г/дл;
• скорочення загальної виживаності та більшу кількість смертей, пов’язаних із прогресуванням захворювання, через 4 місяці при метастатичному раку молочної залози, який лікували хіміотерапією, за цільового рівня гемоглобіну від 12 до 14 г/дл;
• підвищений ризик смерті за цільового рівня гемоглобіну 12 г/дл у пацієнтів з активним злоякісним захворюванням, які не отримували ні хіміотерапії, ні променевої терапії (засоби, що стимулюють еритропоез, не показані цій групі пацієнтів).

Через це в деяких клінічних ситуаціях переважним лікуванням анемії в пацієнтів з раком має бути переливання крові. Рішення про призначення рекомбінантного еритропоетину має ґрунтуватися на оцінці співвідношення користі та ризику, проведеній спільно з пацієнтом, з урахуванням типу та стадії пухлини, ступеня анемії, очікуваної тривалості життя, умов, у яких проводиться лікування, та уподобань пацієнта. У пацієнтів з раком слід через регулярні інтервали контролювати артеріальний тиск, кількість тромбоцитів і рівень гемоглобіну.

Парціальна червоноклітинна аплазія (ПЧКА)

При лікуванні еритропоетином, включно з NeoRecormon, повідомлялося про ПЧКА, спричинену нейтралізуючими антитілами до еритропоетину. Ці антитіла перехресно реагують з усіма еритропоетичними білками, тому пацієнтів із підозрюваними або підтвердженими антитілами не слід переводити на NeoRecormon. Парадоксальне зниження гемоглобіну з тяжкою анемією та низькою кількістю ретикулоцитів має стати підставою для скасування епоетину та дослідження на антитіла до еритропоетину. Такі випадки описано в пацієнтів із гепатитом C, які отримували інтерферон і рибавірин, при одночасному застосуванні епоетинів; епоетини не схвалені для лікування анемії, пов’язаної з гепатитом C.

Артеріальний тиск

Артеріальний тиск може підвищуватися, а наявна гіпертензія — погіршуватися, особливо при швидкому підвищенні гематокриту. Це можна лікувати медикаментозно; якщо контролювати тиск не вдається, рекомендується тимчасово перервати застосування NeoRecormon. Артеріальний тиск слід регулярно контролювати, особливо на початку лікування та в проміжках між сеансами діалізу. Може виникнути гіпертензивний криз із симптомами, схожими на енцефалопатію, що потребує негайної медичної допомоги та інтенсивної терапії; раптовий колючий головний біль, подібний до мігренозного, — можлива ознака-попередження.

Тяжкі шкірні реакції

Тяжкі шкірні небажані реакції, зокрема синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, можуть загрожувати життю або призвести до смерті й описані при застосуванні епоетинів; тяжчі випадки спостерігалися при застосуванні епоетинів тривалої дії. Пацієнтів слід інформувати про ознаки та симптоми при призначенні й ретельно спостерігати за шкірними реакціями. У разі появи таких ознак NeoRecormon слід негайно скасувати та розглянути альтернативу. Після тяжкої шкірної реакції, пов’язаної з NeoRecormon, жоден засіб, що стимулює еритропоез, не можна призначати повторно.

Інші запобіжні заходи

• З обережністю застосовувати при рефрактерній анемії з надлишком бластів у трансформації, епілепсії, тромбоцитозі та хронічній печінковій недостатності. Необхідно виключити дефіцит фолієвої кислоти та вітаміну B12, оскільки він знижує ефективність.
• Залізо та алюміній: статус заліза слід перевіряти до та під час лікування, за потреби призначаючи додаткове залізо. Тяжке перевантаження алюмінієм може знижувати ефективність.
• Нефросклероз: у пацієнтів, які ще не отримують діаліз, показання визначають індивідуально, оскільки можливе прискорення ниркової недостатності виключити не можна.
• Тромбоцити: при нирковій недостатності може виникнути помірне дозозалежне підвищення в межах норми, особливо після внутрішньовенного введення; протягом перших 8 тижнів потрібен регулярний контроль. У пацієнтів у програмі попередньої заготівлі перевіряти тромбоцити не рідше одного разу на тиждень і припинити лікування, якщо вони підвищуються більш ніж на 150 × 10⁹/л або виходять за межі норми.
• Діаліз: дозу гепарину часто необхідно збільшувати, оскільки система для діалізу може тромбуватися за неоптимальної гепаринізації. У пацієнтів із ризиком тромбозу шунта слід розглянути ранню ревізію шунта та профілактику тромбозу (наприклад, ацетилсаліциловою кислотою). Регулярно контролювати калій і фосфат; за високого або зростаючого рівня калію розглянути припинення лікування до його корекції.
• Недоношені діти: тромбоцити можуть злегка підвищуватися протягом перших 12–14 днів життя, їх необхідно контролювати. Ризик ретинопатії виключити не вдалося, тому рішення про лікування має враховувати користь, ризик і наявні альтернативи.
• Попередня заготівля аутологічної крові: діють офіційні рекомендації щодо донорства крові: донорами мають бути лише пацієнти з гематокритом 33 % або більше (гемоглобін 11 г/дл або більше), при масі тіла менше 50 кг потрібна особлива обережність, і не слід забирати за один раз понад приблизно 12 % розрахункового об’єму крові. Лікування слід резервувати для пацієнтів, у яких особливо важливо уникнути переливання донорської крові.
• Зловживання: зловживання препаратом здоровими людьми може надмірно підвищувати гематокрит із небезпечними для життя серцево-судинними ускладненнями.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Вагітність: клінічних даних про вагітності з впливом препарату немає; при призначенні вагітним жінкам потрібна обережність.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникає епоетин бета в грудне молоко. Слід вирішити, продовжувати чи припинити грудне вигодовування або продовжувати чи припинити лікування, зіставивши користь грудного вигодовування для дитини з користю лікування для жінки.
• Фертильність: дослідження на тваринах не вказують на прямий або непрямий шкідливий вплив на вагітність, ембріональний чи фетальний розвиток, пологи або постнатальний розвиток.

Допоміжні речовини

Кожен попередньо наповнений шприц містить до 0,3 мг фенілаланіну, що має значення при тяжкій фенілкетонурії. Він містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто по суті не містить натрію. Також він містить полісорбат 20 (0,034 мг у шприці 0,3 мл, 0,063 мг у шприці 0,6 мл), який може спричиняти алергічні реакції.

Вплив на керування транспортом

NeoRecormon не впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Зберігати в холодильнику за температури від 2 °C до 8 °C, попередньо наповнений шприц тримати у зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. Холодовий ланцюг необхідно зберігати безперервним під час транспортування та доставки. При амбулаторному застосуванні пацієнт може дістати препарат із холодильника й зберігати за кімнатної температури (не вище 25 °C) одноразово протягом періоду до 3 днів.

2 роки.

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим рецептом лікаря (додаток II B до реєстраційного посвідчення). Лікування розпочинає лікар, який має досвід роботи з цими показаннями. Препарат постачається в попередньо наповнених шприцах за рецептом до лікарні, діалізного відділення чи клініки, де його вводять, або пацієнтові для амбулаторного застосування у випадках, дозволених SmPC, з доставкою з дотриманням холодового ланцюга за 2–8 °C. Розміри упаковок див. у SmPC.