Epoëtine bèta

Epoëtine bèta is een recombinant humaan erytropoëtine. Erytropoëtine is een glycoproteïne dat de vorming van rode bloedcellen uit gecommitteerde voorlopercellen stimuleert en daarbij werkt als mitose-stimulerende factor en als differentiatiehormoon. De werkzame stof van NeoRecormon is qua samenstelling aan aminozuren en koolhydraten identiek aan erytropoëtine dat is geïsoleerd uit de urine van anemische patiënten.

Werkingsmechanisme

• Erytropoëtische werking: epoëtine bèta stimuleert de vorming van erytrocyten uit gecommitteerde voorlopercellen, als mitose-stimulerende factor en differentiatiehormoon.
• Effect op het bloedbeeld: in diermodellen (normale en uremische ratten, polycytemische muizen, honden) verhoogde intraveneus en subcutaan toegediend epoëtine bèta het aantal erytrocyten, de hemoglobinewaarden, het aantal reticulocyten en de snelheid van ijzerinbouw.
• Selectiviteit: in celkweken van menselijk beenmerg stimuleerde epoëtine bèta specifiek de erytropoëse en beïnvloedde het de leukopoëse niet. Er werd geen cytotoxische werking op beenmerg of menselijke huidcellen vastgesteld.
• Tumorcellen: erytropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van uiteenlopende tumorcellen (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Farmacokinetiek

• Absorptie: na subcutane injectie bij uremische patiënten leidt langzame absorptie tot een plateau van de serumconcentratie, waarbij het maximum gemiddeld na 12 tot 28 uur wordt bereikt. De biologische beschikbaarheid via deze weg is 23 tot 42% van die na intraveneuze toediening.
• Verdeling: het distributievolume is één tot twee keer het plasmavolume.
• Eliminatie: na intraveneuze injectie bij gezonde vrijwilligers en uremische patiënten is de halfwaardetijd 4 tot 12 uur. Na subcutane injectie is de terminale halfwaardetijd langer, gemiddeld 13 tot 28 uur.

• Chronische nierinsufficiëntie: behandeling van symptomatische anemie in verband met chronische nierinsufficiëntie bij volwassen en pediatrische patiënten.
• Anemie van de prematuriteit: preventie van anemie van de prematuriteit bij zuigelingen met een geboortegewicht van 750 tot 1.500 g en een zwangerschapsduur van minder dan 34 weken.
• Chemotherapie-geïnduceerde anemie: behandeling van symptomatische anemie bij volwassen patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die chemotherapie krijgen.
• Autologe predonatie van bloed: verhoging van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten in een predonatieprogramma. Het gebruik moet worden afgewogen tegen het gemelde verhoogde risico op trombo-embolische voorvallen. De behandeling is alleen bedoeld voor patiënten met matige anemie (hemoglobine 10 tot 13 g/dl, geen ijzertekort) als bloedsparende procedures niet beschikbaar of ontoereikend zijn en de geplande grote electieve operatie een groot bloedvolume vereist (4 of meer eenheden voor vrouwen, 5 of meer voor mannen).

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen.
• Slecht onder controle gehouden hypertensie.
• Bij de indicatie autoloog bloed: myocardinfarct of beroerte in de maand vóór de behandeling, onstabiele angina pectoris en een verhoogd risico op diepe veneuze trombose, zoals een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische aandoeningen.

Op basis van klinische studies bij 1.725 patiënten wordt verwacht dat ongeveer 8% van de behandelde patiënten bijwerkingen krijgt.

• Chronische nierinsufficiëntie: de meest voorkomende reactie is een stijging van de bloeddruk of verergering van bestaande hypertensie, vooral bij een snelle stijging van de hematocriet. Een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen (hoofdpijn en verwardheid, spraakstoornis of gestoorde gang, tot en met tonisch-clonische aanvallen) kan zelfs optreden bij een normale of lage bloeddruk. Shuntthrombose kan optreden, vooral bij een neiging tot hypotensie of bij complicaties van de arterioveneuze fistel. Het serumferritine daalt gewoonlijk naarmate de hematocriet stijgt, en in afzonderlijke gevallen zijn voorbijgaande stijgingen van kalium en fosfaat gezien. In afzonderlijke gevallen is PRCA gemeld die werd veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine-antilichamen.
• Kanker: hoofdpijn en hypertensie komen vaak voor en kunnen worden behandeld. De serumijzerparameters dalen bij sommige patiënten. Trombo-embolische voorvallen kwamen vaker voor dan bij onbehandelde of placebocontroles (7% tegenover 4%), zonder enige toename van de trombo-embolische mortaliteit.
• Autologe predonatie van bloed: er werd een iets hogere frequentie van trombo-embolische voorvallen gemeld, zonder vastgesteld oorzakelijk verband. Het tijdelijke ijzertekort was sterker uitgesproken dan bij de controles.

Zeer vaak (≥1/10): daling van het serumferritine bij te vroeg geboren zuigelingen.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): hypertensie; hoofdpijn; trombo-embolische voorvallen (kankerpatiënten).

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): hypertensieve crisis (nierinsufficiëntie).

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): shuntthrombose (nierinsufficiëntie).

Zeer zelden (<1/10.000): trombocytose (nierinsufficiëntie).

In de SmPC worden daarnaast, zonder vermelding in de tabel, beschreven: zelden huidreacties zoals huiduitslag, jeuk, urticaria of reacties op de injectieplaats; in zeer zeldzame gevallen anafylactoïde reacties en griepachtige symptomen (koorts, rillingen, hoofdpijn, pijn in de ledematen, malaise, botpijn), vooral aan het begin van de behandeling, die licht of matig waren en binnen uren of dagen afnamen. In een gecontroleerde studie met andere erytropoëse-stimulerende middelen werd beroerte als vaak gemeld. Ernstige huidreacties, waaronder het syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse, kunnen levensbedreigend of fataal zijn en zijn gemeld bij epoëtines.

• Klinische resultaten tot nu toe wijzen niet op een interactie van epoëtine bèta met andere geneesmiddelen.
• Dierexperimenten toonden aan dat epoëtine bèta de myelotoxiciteit van cytostatica zoals etoposide, cisplatine, cyclofosfamide en fluorouracil niet verhoogt.
• Tekorten aan foliumzuur en vitamine B12 verminderen de werkzaamheid van epoëtine bèta en moeten worden uitgesloten; aanvullend ijzer kan nodig zijn (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

De behandeling moet worden gestart door een arts met ervaring in de hierboven genoemde indicaties. Omdat in afzonderlijke gevallen anafylactoïde reacties zijn gezien, moet de eerste dosis onder medisch toezicht worden toegediend. De voorgevulde spuit is gebruiksklaar; alleen oplossingen die helder of licht opaliserend, kleurloos en praktisch vrij van zichtbare deeltjes zijn, mogen worden geïnjecteerd. De spuit is steriel maar bevat geen conserveermiddel en is uitsluitend voor eenmalig gebruik, dus geef nooit meer dan één dosis uit één spuit.

Chronische nierinsufficiëntie (volwassenen en kinderen)

• Toedieningsweg: subcutaan of intraveneus, om het hemoglobine te verhogen tot niet meer dan 12 g/dl. Subcutaan gebruik verdient de voorkeur bij patiënten die geen hemodialyse krijgen, om punctie van perifere venen te vermijden. Bij intraveneus gebruik injecteren gedurende ongeveer 2 minuten, bij hemodialysepatiënten via de arterioveneuze fistel aan het eind van de dialyse.
• Streefwaarde: hemoglobine 10 tot 12 g/dl; vermijd een aanhoudend niveau boven 12 g/dl en een stijging van meer dan 2 g/dl binnen vier weken. Bij hypertensie of bestaande cardiovasculaire, cerebrovasculaire of perifeer-vasculaire aandoeningen worden de wekelijkse stijging en de streefwaarde individueel vastgesteld.
• Correctiefase, subcutaan: 3 × 20 IE/kg per week, elke 4 weken verhoogd met 3 × 20 IE/kg per week als de stijging van het hemoglobine onvoldoende is (minder dan 0,25 g/dl per week). De weekdosis kan worden verdeeld in dagelijkse doses.
• Correctiefase, intraveneus: 3 × 40 IE/kg per week, na 4 weken verhoogd tot 80 IE/kg driemaal per week en daarna indien nodig met stappen van 20 IE/kg met maandelijkse tussenpozen. Bij beide toedieningswegen is het maximum 720 IE/kg per week.
• Onderhoudsfase: de dosis wordt eerst gehalveerd ten opzichte van de vorige hoeveelheid en vervolgens elke één of twee weken individueel aangepast. Subcutaan kan de weekdosis worden gegeven als één injectie per week of als verdeelde doses drie- of zevenmaal per week; patiënten die stabiel zijn bij eenmaal wekelijkse toediening kunnen overgaan op eenmaal per twee weken, wat een hogere dosis kan vereisen.
• Dosisaanpassingen: als het hemoglobine binnen een maand met meer dan 2 g/dl stijgt of 12 g/dl nadert, verlaag de dosis dan met ongeveer 25%; als het blijft stijgen, onderbreek dan tot het begint te dalen en hervat vervolgens met een dosis die ongeveer 25% lager is dan de vorige.
• Kinderen: gemiddeld geldt: hoe jonger het kind, hoe hoger de benodigde dosis. Volg het aanbevolen schema, aangezien de individuele respons niet kan worden voorspeld.
• Duur: de behandeling is normaal gesproken langdurig en kan op elk moment worden onderbroken. De gegevens over eenmaal wekelijkse toediening zijn afkomstig uit studies die 24 weken duurden.

Preventie van anemie van de prematuriteit

3 × 250 IE/kg per week, subcutaan toegediend, gedurende 6 weken. Te vroeg geboren zuigelingen die al zijn getransfundeerd voordat de behandeling begint, hebben minder kans om baat te hebben dan zuigelingen die niet zijn getransfundeerd.

Chemotherapie-geïnduceerde anemie (volwassenen)

• Start: subcutaan, bij patiënten met anemie (bijvoorbeeld hemoglobine 10 g/dl of lager), 30.000 IE per week (ongeveer 450 IE/kg per week voor een gemiddelde patiënt), als één injectie per week of verdeeld over doses 3 tot 7 keer per week.
• Na 4 weken: als het hemoglobine ten minste 1 g/dl is gestegen, de dosis voortzetten. Zo niet, overweeg dan de weekdosis te verdubbelen. Als het na 8 weken niet ten minste 1 g/dl is gestegen, is een respons onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt. Het maximum is 60.000 IE per week.
• Dosisaanpassingen: zodra het doel is bereikt, de dosis met 25 tot 50% verlagen om het hemoglobine op dat niveau te houden. Als het hemoglobine hoger wordt dan 12 g/dl, of binnen 4 weken met meer dan 2 g/dl stijgt, met ongeveer 25 tot 50% verlagen. Onderbreken als het hoger wordt dan 13 g/dl en hervatten met een dosis die ongeveer 25% lager is zodra het 12 g/dl of lager is.
• Duur: voortzetten tot 4 weken na het einde van de chemotherapie.

Verhoging van de opbrengst van autoloog bloed

Intraveneus toegediend gedurende ongeveer 2 minuten, of subcutaan, tweemaal per week gedurende 4 weken. Wanneer de hematocriet donatie toelaat (33% of meer), toedienen aan het einde van de donatie en de hematocriet gedurende de hele periode op of onder 48% houden. Het chirurgisch team bepaalt de dosis voor elke patiënt aan de hand van de hoeveelheid bloed die vooraf moet worden gedoneerd en de endogene reserve aan rode bloedcellen, met behulp van de grafieken in de SmPC. Het maximum is 1.600 IE/kg per week intraveneus of 1.200 IE/kg per week subcutaan.

Traceerbaarheid

De naam en het chargenummer van het toegediende product moeten duidelijk worden vastgelegd.

Hemoglobinestreefwaarden bij nierinsufficiëntie

Het onderhoudshemoglobine mag de bovengrens van de aanbevolen streefwaarde (12 g/dl) niet overschrijden. In klinische studies werd een verhoogd risico op overlijden en op ernstige cardiovasculaire of cerebrovasculaire voorvallen, waaronder beroerte, waargenomen wanneer ESA’s werden gegeven met als streefwaarde een hemoglobine boven 12 g/dl (7,45 mmol/l). Gecontroleerde studies hebben geen significant voordeel aangetoond van het verhogen van het hemoglobine boven het niveau dat nodig is om symptomen te beheersen en transfusies te vermijden. Voorzichtigheid is geboden bij het verhogen van doses, aangezien hoge cumulatieve doses kunnen samenhangen met een hoger risico op overlijden en op ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire voorvallen; bij een slechte respons moeten andere verklaringen worden overwogen.

Effect op tumorgroei

Epoëtines zijn groeifactoren die vooral de productie van rode bloedcellen stimuleren, en erytropoëtinereceptoren kunnen aanwezig zijn op uiteenlopende tumorcellen. Zoals bij alle groeifactoren bestaat er bezorgdheid dat epoëtines tumorgroei zouden kunnen stimuleren. In verschillende gecontroleerde studies is niet aangetoond dat epoëtines de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met kankergerelateerde anemie. In gecontroleerde klinische studies lieten NeoRecormon en andere ESA’s zien:

• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij gevorderde hoofd-halskanker die met bestraling werd behandeld, wanneer een hemoglobine boven 14 g/dl als streefwaarde werd nagestreefd;
• een verkorte totale overleving en meer sterfgevallen die na 4 maanden werden toegeschreven aan ziekteprogressie bij gemetastaseerde borstkanker die met chemotherapie werd behandeld, wanneer een hemoglobine van 12 tot 14 g/dl als streefwaarde werd nagestreefd;
• een verhoogd risico op overlijden bij een streefhemoglobine van 12 g/dl bij patiënten met actieve maligne ziekte die noch chemotherapie noch bestraling kregen (ESA’s zijn niet geïndiceerd voor deze populatie).

Hierdoor zou bloedtransfusie in sommige klinische situaties de voorkeursbehandeling van anemie bij kankerpatiënten moeten zijn. De beslissing om een recombinant erytropoëtine te geven moet berusten op een samen met de patiënt gemaakte afweging van de voordelen en risico’s, waarbij rekening wordt gehouden met tumortype en -stadium, de mate van anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt. Bloeddruk, aantal bloedplaatjes en hemoglobine moeten bij kankerpatiënten met regelmatige tussenpozen worden gecontroleerd.

Zuivere rodecelaplasie (PRCA)

PRCA veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine-antilichamen is gemeld bij behandeling met erytropoëtine, waaronder NeoRecormon. Deze antilichamen kruisreageren met alle erytropoëtische eiwitten, dus patiënten bij wie ze worden vermoed of zijn bevestigd, mogen niet worden overgezet op NeoRecormon. Een paradoxale daling van het hemoglobine met ernstige anemie en een laag aantal reticulocyten moet aanleiding zijn om epoëtine te staken en te testen op anti-erytropoëtine-antilichamen. Dergelijke gevallen zijn gemeld bij patiënten met hepatitis C die werden behandeld met interferon en ribavirine wanneer tegelijkertijd epoëtines werden gebruikt; epoëtines zijn niet goedgekeurd voor anemie in verband met hepatitis C.

Bloeddruk

De bloeddruk kan stijgen of bestaande hypertensie kan verergeren, vooral bij een snelle stijging van de hematocriet. Dit kan met geneesmiddelen worden behandeld; als het niet onder controle kan worden gebracht, wordt een tijdelijke onderbreking van NeoRecormon aanbevolen. Controleer de bloeddruk regelmatig, met name bij aanvang en tussen de dialyses. Een hypertensieve crisis met encefalopathie-achtige symptomen kan optreden en vereist onmiddellijke medische aandacht en intensieve zorg; plotselinge, stekende, migraineachtige hoofdpijn is een mogelijk waarschuwingssignaal.

Ernstige huidreacties

Ernstige huidreacties, waaronder het syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse, kunnen levensbedreigend of fataal zijn en zijn gemeld bij epoëtines; ernstigere gevallen werden gezien bij langwerkende epoëtines. Patiënten moeten bij het voorschrijven worden geïnformeerd over de verschijnselen en symptomen en nauwlettend worden gevolgd op huidreacties. Als dergelijke verschijnselen optreden, moet NeoRecormon onmiddellijk worden gestaakt en moet een alternatief worden overwogen. Na een ernstige huidreactie die aan NeoRecormon wordt toegeschreven, mag nooit meer een ESA worden hervat.

Overige voorzorgsmaatregelen

• Met voorzichtigheid gebruiken bij refractaire anemie met overmaat aan blasten in transformatie, epilepsie, trombocytose en chronische leverinsufficiëntie. Tekorten aan foliumzuur en vitamine B12 moeten worden uitgesloten, omdat ze de werkzaamheid verminderen.
• IJzer en aluminium: de ijzerstatus moet vóór en tijdens de behandeling worden gecontroleerd, indien nodig met aanvullend ijzer. Ernstige aluminiumstapeling kan de werkzaamheid verminderen.
• Nefrosclerose: bij patiënten die nog geen dialyse krijgen, wordt de indicatie individueel bepaald, aangezien een mogelijke versnelling van de nierinsufficiëntie niet kan worden uitgesloten.
• Bloedplaatjes: bij nierinsufficiëntie kan een matige dosisafhankelijke stijging binnen het normale bereik optreden, vooral na intraveneus gebruik; controleer regelmatig gedurende de eerste 8 weken. Controleer bij patiënten in predonatie de bloedplaatjes minstens wekelijks en staak de behandeling als ze met meer dan 150 × 10⁹/l stijgen of boven het normale bereik komen.
• Dialyse: de heparinedosis moet vaak worden verhoogd, omdat het dialysesysteem kan stollen als de heparinisatie niet optimaal is. Overweeg vroege shuntrevisie en trombose-profylaxe (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur) bij patiënten met een risico op shuntthrombose. Controleer kalium en fosfaat regelmatig; als het kalium hoog is of stijgt, overweeg dan te stoppen tot het is gecorrigeerd.
• Te vroeg geboren zuigelingen: de bloedplaatjes kunnen licht stijgen tot dag 12 tot 14 van het leven en moeten worden gecontroleerd. Een risico op retinopathie kon niet worden uitgesloten, dus bij de beslissing om te behandelen moeten voordeel, risico en beschikbare alternatieven tegen elkaar worden afgewogen.
• Autologe predonatie: de officiële richtlijnen voor bloeddonatie zijn van toepassing: alleen patiënten met een hematocriet van 33% of meer (hemoglobine 11 g/dl of meer) mogen doneren, wees extra voorzichtig bij minder dan 50 kg en tap niet meer dan ongeveer 12% van het geschatte bloedvolume in één keer af. Bewaar de behandeling voor patiënten bij wie het vermijden van een transfusie met donorbloed bijzonder belangrijk is.
• Misbruik: misbruik door gezonde mensen kan de hematocriet overmatig verhogen, met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: er zijn geen klinische gegevens over blootgestelde zwangerschappen; wees voorzichtig bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.
• Borstvoeding: het is niet bekend of epoëtine bèta in de moedermelk terechtkomt. Beslis of de borstvoeding of de behandeling wordt voortgezet of gestaakt, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind wordt afgewogen tegen het voordeel van de behandeling voor de vrouw.
• Vruchtbaarheid: dierstudies wijzen niet op directe of indirecte schadelijke effecten op de zwangerschap, de embryonale of foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.

Hulpstoffen

Elke voorgevulde spuit bevat tot 0,3 mg fenylalanine, wat van belang is bij ernstige fenylketonurie. Het bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat het in wezen natriumvrij is. Het bevat ook polysorbaat 20 (0,034 mg per spuit van 0,3 ml, 0,063 mg per spuit van 0,6 ml), wat allergische reacties kan veroorzaken.

Effect op de rijvaardigheid

NeoRecormon heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Bewaren in een koelkast bij 2 °C tot 8 °C en de voorgevulde spuit in de buitenverpakking houden om hem tegen licht te beschermen. Houd de koude keten tijdens transport en levering ononderbroken. Voor ambulant gebruik mag de patiënt het product uit de koelkast halen en gedurende één enkele periode van maximaal 3 dagen bij kamertemperatuur (niet boven 25 °C) bewaren.

2 jaar.

Uitsluitend op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (bijlage II B van de handelsvergunning). De behandeling wordt gestart door een arts met ervaring in de indicaties. Het wordt geleverd als voorgevulde spuiten op recept aan het ziekenhuis, de dialyse-eenheid of de kliniek die het toedient, of aan de patiënt voor ambulant gebruik zoals de SmPC dat toestaat, met levering in de koude keten bij 2–8 °C. Zie de SmPC voor de verpakkingsgroottes.