Эпоэтин бета

Эпоэтин бета — рекомбинантный человеческий эритропоэтин. Эритропоэтин — гликопротеин, который стимулирует образование эритроцитов из коммитированных клеток-предшественников, действуя как фактор, стимулирующий митоз, и как гормон дифференцировки. Действующее вещество препарата NeoRecormon идентично по аминокислотному и углеводному составу эритропоэтину, выделенному из мочи пациентов с анемией.

Механизм действия

• Эритропоэтическое действие: эпоэтин бета стимулирует образование эритроцитов из коммитированных клеток-предшественников как фактор, стимулирующий митоз, и гормон дифференцировки.
• Влияние на показатели крови: в моделях на животных (нормальные и уремические крысы, мыши с полицитемией, собаки) эпоэтин бета при внутривенном и подкожном введении повышал число эритроцитов, значения гемоглобина, число ретикулоцитов и скорость включения железа.
• Селективность: в культурах клеток костного мозга человека эпоэтин бета специфически стимулировал эритропоэз и не влиял на лейкопоэз. Цитотоксического действия на костный мозг или клетки кожи человека не обнаружено.
• Опухолевые клетки: рецепторы эритропоэтина могут экспрессироваться на поверхности различных опухолевых клеток (см. «Особые указания»).

Фармакокинетика

• Абсорбция: после подкожной инъекции у пациентов с уремией медленная абсорбция приводит к плато концентрации в сыворотке, максимум достигается в среднем через 12–28 часов. Биодоступность при этом пути введения составляет от 23 до 42 % от биодоступности при внутривенном введении.
• Распределение: объём распределения составляет от одного до двух объёмов плазмы.
• Элиминация: после внутривенной инъекции у здоровых добровольцев и пациентов с уремией период полувыведения составляет от 4 до 12 часов. После подкожной инъекции терминальный период полувыведения длиннее — в среднем от 13 до 28 часов.

• Хроническая почечная недостаточность: лечение симптоматической анемии, связанной с хронической почечной недостаточностью, у взрослых и педиатрических пациентов.
• Анемия недоношенных: профилактика анемии недоношенных у детей с массой тела при рождении от 750 до 1 500 г и гестационным возрастом менее 34 недель.
• Анемия, вызванная химиотерапией: лечение симптоматической анемии у взрослых пациентов с немиелоидными злокачественными опухолями, получающих химиотерапию.
• Предварительная заготовка аутологичной крови: увеличение объёма аутологичной крови, получаемой от пациентов в программе предварительной заготовки. Применение необходимо соотносить с сообщённым повышенным риском тромбоэмболических событий. Лечение предназначено только для пациентов с умеренной анемией (гемоглобин от 10 до 13 г/дл, без дефицита железа), если методы сбережения крови недоступны или недостаточны, а планируемое обширное плановое хирургическое вмешательство требует большого объёма крови (4 и более единиц для женщин, 5 и более для мужчин).

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
• Плохо контролируемая артериальная гипертензия.
• При показании «аутологичная кровь»: инфаркт миокарда или инсульт в течение месяца до начала лечения, нестабильная стенокардия и повышенный риск тромбоза глубоких вен, например венозные тромбоэмболические заболевания в анамнезе.

По данным клинических исследований с участием 1 725 пациентов, ожидается, что нежелательные реакции возникнут примерно у 8 % леченых пациентов.

• Хроническая почечная недостаточность: наиболее частая реакция — повышение артериального давления или ухудшение существующей гипертензии, особенно при быстром повышении гематокрита. Гипертонический криз с симптомами, сходными с энцефалопатией (головная боль и спутанность сознания, нарушение речи или походки, вплоть до тонико-клонических судорог), может возникать даже при нормальном или низком артериальном давлении. Тромбоз шунта может возникать, особенно при склонности к гипотензии или осложнениях артериовенозной фистулы. Ферритин сыворотки обычно снижается по мере повышения гематокрита; в единичных случаях наблюдалось преходящее повышение калия и фосфата. В единичных случаях сообщалось о ПККА, вызванной нейтрализующими антителами к эритропоэтину.
• Рак: головная боль и артериальная гипертензия — частые реакции, поддающиеся лечению. У некоторых пациентов снижаются сывороточные показатели железа. Тромбоэмболические события возникали чаще, чем в контрольных группах без лечения или с плацебо (7 % против 4 %), без повышения тромбоэмболической смертности.
• Предварительная заготовка аутологичной крови: сообщалось о несколько более высокой частоте тромбоэмболических событий без установленной причинно-следственной связи. Временный дефицит железа был выражен сильнее, чем в контрольных группах.

Очень частые (≥1/10): снижение ферритина сыворотки у недоношенных детей.

Частые (≥1/100 до <1/10): артериальная гипертензия; головная боль; тромбоэмболические события (пациенты с раком).

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): гипертонический криз (почечная недостаточность).

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): тромбоз шунта (почечная недостаточность).

Очень редкие (<1/10 000): тромбоцитоз (почечная недостаточность).

В SmPC также описаны, без указания в таблице: редко — кожные реакции, такие как сыпь, зуд, крапивница или реакции в месте инъекции; в очень редких случаях — анафилактоидные реакции и гриппоподобные симптомы (лихорадка, озноб, головная боль, боль в конечностях, недомогание, боль в костях), особенно в начале лечения, которые были лёгкими или умеренными и проходили в течение нескольких часов или дней. В контролируемом исследовании других эритропоэзстимулирующих средств инсульт был указан как частая реакция. Тяжёлые кожные нежелательные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, могут угрожать жизни или привести к смерти и описаны при применении эпоэтинов.

• Результаты клинических исследований на сегодняшний день не указывают на какое-либо взаимодействие эпоэтина бета с другими лекарственными препаратами.
• Эксперименты на животных показали, что эпоэтин бета не повышает миелотоксичность цитостатических препаратов, таких как этопозид, цисплатин, циклофосфамид и фторурацил.
• Дефицит фолиевой кислоты и витамина B12 снижает эффективность эпоэтина бета, и такой дефицит необходимо исключить; может потребоваться дополнительное железо (см. «Особые указания»).

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт работы с перечисленными выше показаниями. Поскольку в единичных случаях наблюдались анафилактоидные реакции, первую дозу следует вводить под наблюдением врача. Предварительно наполненный шприц готов к применению; вводить можно только растворы, которые прозрачны или слегка опалесцируют, бесцветны и практически не содержат видимых частиц. Шприц стерилен, но не содержит консерванта и предназначен только для однократного применения, поэтому нельзя вводить более одной дозы из одного шприца.

Хроническая почечная недостаточность (взрослые и дети)

• Путь введения: подкожно или внутривенно, чтобы повысить гемоглобин не более чем до 12 г/дл. У пациентов, не получающих гемодиализ, предпочтителен подкожный путь, чтобы не пунктировать периферические вены. При внутривенном введении вводить примерно в течение 2 минут, у пациентов на гемодиализе — через артериовенозную фистулу в конце диализа.
• Цель: гемоглобин от 10 до 12 г/дл; следует избегать стойкого уровня выше 12 г/дл и повышения более чем на 2 г/дл за четыре недели. При артериальной гипертензии или имеющихся сердечно-сосудистых, цереброваскулярных заболеваниях или заболеваниях периферических сосудов еженедельный прирост и целевой уровень устанавливаются индивидуально.
• Фаза коррекции, подкожно: 3 × 20 МЕ/кг в неделю, с повышением каждые 4 недели на 3 × 20 МЕ/кг в неделю, если прирост гемоглобина недостаточен (менее 0,25 г/дл в неделю). Недельную дозу можно разделить на ежедневные дозы.
• Фаза коррекции, внутривенно: 3 × 40 МЕ/кг в неделю, через 4 недели повышение до 80 МЕ/кг три раза в неделю, а затем при необходимости на 20 МЕ/кг с интервалом в месяц. При любом пути введения максимум составляет 720 МЕ/кг в неделю.
• Поддерживающая фаза: сначала дозу снижают вдвое по сравнению с предыдущей, затем подбирают индивидуально каждые одну или две недели. При подкожном введении недельную дозу можно вводить одной инъекцией в неделю или разделёнными дозами три или семь раз в неделю; пациенты со стабильным состоянием при введении один раз в неделю могут перейти на введение один раз в две недели, для чего может потребоваться более высокая доза.
• Изменение дозы: если гемоглобин повышается более чем на 2 г/дл за месяц или приближается к 12 г/дл, дозу снижают примерно на 25 %; если рост продолжается, лечение прерывают до начала снижения, затем возобновляют с дозы примерно на 25 % ниже предыдущей.
• Дети: в среднем чем младше ребёнок, тем выше необходимая доза. Следует придерживаться рекомендованной схемы, так как индивидуальный ответ предсказать невозможно.
• Продолжительность: лечение обычно длительное и может быть прервано в любое время. Данные о режиме один раз в неделю получены в исследованиях продолжительностью 24 недели.

Профилактика анемии недоношенных

3 × 250 МЕ/кг в неделю подкожно в течение 6 недель. Недоношенные дети, которым уже проводили переливание крови до начала лечения, с меньшей вероятностью получат пользу, чем дети, не получавшие переливаний.

Анемия, вызванная химиотерапией (взрослые)

• Начало: подкожно, у пациентов с анемией (например, при гемоглобине 10 г/дл или ниже) 30 000 МЕ в неделю (около 450 МЕ/кг в неделю для среднего пациента) в виде одной инъекции в неделю или разделив на дозы, вводимые от 3 до 7 раз в неделю.
• Через 4 недели: если гемоглобин повысился не менее чем на 1 г/дл, дозу сохраняют. Если нет, следует рассмотреть удвоение недельной дозы. Если через 8 недель он не повысился не менее чем на 1 г/дл, ответ маловероятен, и лечение следует прекратить. Максимум составляет 60 000 МЕ в неделю.
• Изменение дозы: после достижения цели дозу снижают на 25–50 %, чтобы удерживать гемоглобин на этом уровне. Если гемоглобин превышает 12 г/дл или повышается более чем на 2 г/дл за 4 недели, дозу снижают примерно на 25–50 %. При превышении 13 г/дл лечение прерывают и возобновляют с дозы примерно на 25 % ниже, когда уровень составит 12 г/дл или менее.
• Продолжительность: продолжать до 4 недель после окончания химиотерапии.

Увеличение объёма аутологичной крови

Вводят внутривенно в течение примерно 2 минут или подкожно, дважды в неделю в течение 4 недель. Когда гематокрит позволяет донацию (33 % или более), препарат вводят в конце донации и на протяжении всего времени поддерживают гематокрит на уровне не выше 48 %. Хирургическая бригада определяет дозу для каждого пациента исходя из количества крови, которое предстоит заготовить заранее, и эндогенного резерва эритроцитов, пользуясь графиками из SmPC. Максимум составляет 1 600 МЕ/кг в неделю внутривенно или 1 200 МЕ/кг в неделю подкожно.

Прослеживаемость

Название и номер серии введённого препарата необходимо чётко регистрировать.

Целевые уровни гемоглобина при почечной недостаточности

Поддерживающий уровень гемоглобина не должен превышать верхнюю границу рекомендованного целевого диапазона (12 г/дл). В клинических исследованиях повышенный риск смерти и серьёзных сердечно-сосудистых или цереброваскулярных событий, включая инсульт, наблюдался при назначении эритропоэзстимулирующих средств с целью достижения гемоглобина выше 12 г/дл (7,45 ммоль/л). Контролируемые исследования не показали значимой пользы от повышения гемоглобина сверх уровня, необходимого для контроля симптомов и предотвращения переливаний крови. При повышении доз необходима осторожность, так как высокие кумулятивные дозы могут быть связаны с более высоким риском смерти и серьёзных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий; при слабом ответе следует рассмотреть другие объяснения.

Влияние на рост опухоли

Эпоэтины — факторы роста, которые в основном стимулируют образование эритроцитов, а рецепторы эритропоэтина могут присутствовать на различных опухолевых клетках. Как и в отношении всех факторов роста, существует опасение, что эпоэтины могут стимулировать рост опухоли. В нескольких контролируемых исследованиях не было показано, что эпоэтины улучшают общую выживаемость или снижают риск прогрессирования опухоли у пациентов с анемией, связанной с раком. В контролируемых клинических исследованиях NeoRecormon и другие эритропоэзстимулирующие средства показали:

• сокращение времени до прогрессирования опухоли при распространённом раке головы и шеи, леченном лучевой терапией, при целевом уровне гемоглобина выше 14 г/дл;
• сокращение общей выживаемости и больше смертей, связанных с прогрессированием заболевания, через 4 месяца при метастатическом раке молочной железы, леченном химиотерапией, при целевом уровне гемоглобина от 12 до 14 г/дл;
• повышенный риск смерти при целевом уровне гемоглобина 12 г/дл у пациентов с активным злокачественным заболеванием, не получавших ни химиотерапию, ни лучевую терапию (эритропоэзстимулирующие средства не показаны этой группе пациентов).

Поэтому в некоторых клинических ситуациях предпочтительным лечением анемии у пациентов с раком должно быть переливание крови. Решение о назначении рекомбинантного эритропоэтина должно основываться на оценке соотношения пользы и риска, проведённой совместно с пациентом, с учётом типа и стадии опухоли, степени анемии, ожидаемой продолжительности жизни, условий, в которых проводится лечение, и предпочтений пациента. У пациентов с раком необходимо через регулярные интервалы контролировать артериальное давление, число тромбоцитов и уровень гемоглобина.

Парциальная красноклеточная аплазия (ПККА)

При лечении эритропоэтином, включая NeoRecormon, сообщалось о ПККА, вызванной нейтрализующими антителами к эритропоэтину. Эти антитела перекрёстно реагируют со всеми эритропоэтическими белками, поэтому пациентов с подозреваемыми или подтверждёнными антителами не следует переводить на NeoRecormon. Парадоксальное снижение гемоглобина с тяжёлой анемией и низким числом ретикулоцитов должно послужить основанием для отмены эпоэтина и исследования на антитела к эритропоэтину. Такие случаи описаны у пациентов с гепатитом C, получавших интерферон и рибавирин, при одновременном применении эпоэтинов; эпоэтины не одобрены для лечения анемии, связанной с гепатитом C.

Артериальное давление

Артериальное давление может повышаться, а существующая гипертензия — ухудшаться, особенно при быстром повышении гематокрита. Это можно лечить медикаментозно; если контролировать давление не удаётся, рекомендуется временно прервать применение NeoRecormon. Артериальное давление следует регулярно контролировать, особенно в начале лечения и в промежутках между сеансами диализа. Может возникнуть гипертонический криз с симптомами, сходными с энцефалопатией, требующий немедленной медицинской помощи и интенсивной терапии; внезапная колющая головная боль, подобная мигренозной, — возможный предупреждающий признак.

Тяжёлые кожные реакции

Тяжёлые кожные нежелательные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, могут угрожать жизни или привести к смерти и описаны при применении эпоэтинов; более тяжёлые случаи наблюдались при применении эпоэтинов длительного действия. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах при назначении и тщательно наблюдать за кожными реакциями. При появлении таких признаков NeoRecormon следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативу. После тяжёлой кожной реакции, связанной с NeoRecormon, никакое эритропоэзстимулирующее средство нельзя назначать повторно.

Прочие меры предосторожности

• С осторожностью применять при рефрактерной анемии с избытком бластов в трансформации, эпилепсии, тромбоцитозе и хронической печёночной недостаточности. Необходимо исключить дефицит фолиевой кислоты и витамина B12, так как он снижает эффективность.
• Железо и алюминий: статус железа следует проверять до и во время лечения, при необходимости назначая дополнительное железо. Тяжёлая перегрузка алюминием может снижать эффективность.
• Нефросклероз: у пациентов, ещё не получающих диализ, показание определяют индивидуально, так как возможное ускорение почечной недостаточности исключить нельзя.
• Тромбоциты: при почечной недостаточности может возникнуть умеренное дозозависимое повышение в пределах нормы, особенно после внутривенного введения; в течение первых 8 недель необходим регулярный контроль. У пациентов в программе предварительной заготовки проверять тромбоциты не реже одного раза в неделю и прекратить лечение, если они повышаются более чем на 150 × 10⁹/л или выходят за пределы нормы.
• Диализ: дозу гепарина часто необходимо увеличивать, так как система для диализа может тромбироваться при неоптимальной гепаринизации. У пациентов с риском тромбоза шунта следует рассмотреть раннюю ревизию шунта и профилактику тромбоза (например, ацетилсалициловой кислотой). Регулярно контролировать калий и фосфат; при высоком или растущем уровне калия рассмотреть прекращение лечения до его коррекции.
• Недоношенные дети: тромбоциты могут слегка повышаться в течение первых 12–14 дней жизни, их необходимо контролировать. Риск ретинопатии исключить не удалось, поэтому решение о лечении должно учитывать пользу, риск и имеющиеся альтернативы.
• Предварительная заготовка аутологичной крови: действуют официальные рекомендации по донорству крови: донорами должны быть только пациенты с гематокритом 33 % или более (гемоглобин 11 г/дл или более), при массе тела менее 50 кг необходима особая осторожность, и не следует забирать за один раз более примерно 12 % расчётного объёма крови. Лечение следует резервировать для пациентов, у которых особенно важно избежать переливания донорской крови.
• Злоупотребление: злоупотребление препаратом здоровыми людьми может чрезмерно повышать гематокрит с угрожающими жизни сердечно-сосудистыми осложнениями.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: клинических данных о беременностях с воздействием препарата нет; при назначении беременным женщинам необходима осторожность.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли эпоэтин бета в грудное молоко. Следует решить, продолжать или прекратить грудное вскармливание либо продолжать или прекратить лечение, сопоставив пользу грудного вскармливания для ребёнка с пользой лечения для женщины.
• Фертильность: исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие на беременность, эмбриональное или фетальное развитие, роды или постнатальное развитие.

Вспомогательные вещества

Каждый предварительно наполненный шприц содержит до 0,3 мг фенилаланина, что имеет значение при тяжёлой фенилкетонурии. Он содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть по сути не содержит натрия. Также он содержит полисорбат 20 (0,034 мг в шприце 0,3 мл, 0,063 мг в шприце 0,6 мл), который может вызывать аллергические реакции.

Влияние на управление транспортом

NeoRecormon не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Хранить в холодильнике при температуре от 2 °C до 8 °C, предварительно наполненный шприц держать во внешней картонной упаковке для защиты от света. Холодовую цепь необходимо сохранять непрерывной при транспортировке и доставке. При амбулаторном применении пациент может достать препарат из холодильника и хранить при комнатной температуре (не выше 25 °C) однократно в течение периода до 3 дней.

2 года.

Только по рецепту (Rx), по ограниченному рецепту врача (приложение II B к регистрационному удостоверению). Лечение начинает врач, имеющий опыт работы с этими показаниями. Препарат поставляется в предварительно наполненных шприцах по рецепту в больницу, диализное отделение или клинику, где его вводят, либо пациенту для амбулаторного применения в случаях, допускаемых SmPC, с доставкой с соблюдением холодовой цепи при 2–8 °C. Размеры упаковок см. в SmPC.