Époétine bêta

L’époétine bêta est une érythropoïétine humaine recombinante. L’érythropoïétine est une glycoprotéine qui stimule la formation des globules rouges à partir de cellules progénitrices engagées, en agissant comme facteur stimulant la mitose et comme hormone de différenciation. La substance active de NeoRecormon est identique, par sa composition en acides aminés et en glucides, à l’érythropoïétine isolée à partir de l’urine de patients anémiques.

Mécanisme d’action

• Action érythropoïétique : l’époétine bêta stimule la formation des érythrocytes à partir de progéniteurs engagés, comme facteur stimulant la mitose et hormone de différenciation.
• Effet sur la numération sanguine : dans des modèles animaux (rats normaux et urémiques, souris polycythémiques, chiens), l’époétine bêta par voie intraveineuse et sous-cutanée a augmenté le nombre d’érythrocytes, les valeurs d’hémoglobine, le nombre de réticulocytes et le taux d’incorporation du fer.
• Sélectivité : dans des cultures de cellules de moelle osseuse humaine, l’époétine bêta a stimulé spécifiquement l’érythropoïèse et n’a pas affecté la leucopoïèse. Aucune action cytotoxique sur la moelle osseuse ou sur les cellules cutanées humaines n’a été détectée.
• Cellules tumorales : les récepteurs de l’érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de divers types de cellules tumorales (voir Précautions particulières).

Pharmacocinétique

• Absorption : après injection sous-cutanée chez des patients urémiques, une absorption lente produit un plateau de concentration sérique, le maximum étant atteint en moyenne après 12 à 28 heures. La biodisponibilité par cette voie est de 23 à 42 % de celle obtenue après administration intraveineuse.
• Distribution : le volume de distribution correspond à une à deux fois le volume plasmatique.
• Élimination : après injection intraveineuse chez des volontaires sains et des patients urémiques, la demi-vie est de 4 à 12 heures. Après injection sous-cutanée, la demi-vie terminale est plus longue, de 13 à 28 heures en moyenne.

• Insuffisance rénale chronique : traitement de l’anémie symptomatique associée à l’insuffisance rénale chronique chez les patients adultes et pédiatriques.
• Anémie du prématuré : prévention de l’anémie du prématuré chez les nourrissons dont le poids de naissance est de 750 à 1 500 g et l’âge gestationnel inférieur à 34 semaines.
• Anémie induite par la chimiothérapie : traitement de l’anémie symptomatique chez les patients adultes atteints de tumeurs malignes non myéloïdes et recevant une chimiothérapie.
• Prédon de sang autologue : augmentation de la quantité de sang autologue recueillie chez des patients dans un programme de prédon. Son utilisation doit être mise en balance avec l’augmentation rapportée du risque d’événements thromboemboliques. Le traitement est réservé aux patients présentant une anémie modérée (hémoglobine de 10 à 13 g/dl, sans carence en fer) si les procédures d’épargne sanguine ne sont pas disponibles ou sont insuffisantes et si la chirurgie majeure programmée nécessite un grand volume de sang (4 unités ou plus pour les femmes, 5 ou plus pour les hommes).

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
• Hypertension mal contrôlée.
• Dans l’indication du sang autologue : infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans le mois précédant le traitement, angor instable et risque accru de thrombose veineuse profonde, comme des antécédents de maladie thromboembolique veineuse.

D’après les essais cliniques portant sur 1 725 patients, on s’attend à ce qu’environ 8 % des patients traités présentent des effets indésirables.

• Insuffisance rénale chronique : la réaction la plus fréquente est une élévation de la pression artérielle ou une aggravation d’une hypertension existante, surtout en cas d’élévation rapide de l’hématocrite. Une crise hypertensive avec des symptômes de type encéphalopathie (céphalées et confusion, troubles de l’élocution ou de la marche, pouvant aller jusqu’à des convulsions tonico-cloniques) peut survenir même avec une pression artérielle normale ou basse. Une thrombose du shunt peut survenir, surtout en cas de tendance à l’hypotension ou de complications de la fistule artério-veineuse. La ferritine sérique diminue habituellement lorsque l’hématocrite augmente, et des élévations transitoires du potassium et du phosphate ont été observées dans des cas isolés. Dans des cas isolés, une PRCA causée par des anticorps neutralisants anti-érythropoïétine a été rapportée.
• Cancer : les céphalées et l’hypertension sont fréquentes et peuvent être traitées. Les paramètres du fer sérique diminuent chez certains patients. Les événements thromboemboliques ont été plus fréquents que chez les témoins non traités ou sous placebo (7 % contre 4 %), sans aucune augmentation de la mortalité thromboembolique.
• Prédon de sang autologue : une fréquence légèrement plus élevée d’événements thromboemboliques a été rapportée, sans lien de causalité établi. La carence martiale transitoire était plus marquée que chez les témoins.

Très fréquents (≥1/10) : baisse de la ferritine sérique chez les prématurés.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : hypertension ; céphalées ; événements thromboemboliques (patients atteints de cancer).

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : crise hypertensive (insuffisance rénale).

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : thrombose du shunt (insuffisance rénale).

Très rares (<1/10 000) : thrombocytose (insuffisance rénale).

Le RCP décrit aussi, sans entrée dans le tableau : rarement, des réactions cutanées telles qu’éruption, prurit, urticaire ou réactions au site d’injection ; dans de très rares cas, des réactions anaphylactoïdes et des symptômes pseudo-grippaux (fièvre, frissons, céphalées, douleurs des membres, malaise, douleurs osseuses), surtout en début de traitement, d’intensité légère ou modérée et qui se sont atténués en quelques heures ou quelques jours. Un essai contrôlé portant sur d’autres agents stimulant l’érythropoïèse a rapporté l’accident vasculaire cérébral comme fréquent. Des réactions indésirables cutanées sévères, dont le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, qui peuvent mettre la vie en danger ou être fatales, ont été rapportées avec les époétines.

• Les résultats cliniques obtenus jusqu’à présent n’indiquent aucune interaction de l’époétine bêta avec d’autres médicaments.
• Des expérimentations animales ont montré que l’époétine bêta n’augmente pas la myélotoxicité de médicaments cytostatiques tels que l’étoposide, le cisplatine, le cyclophosphamide et le fluorouracile.
• Les carences en acide folique et en vitamine B12 réduisent l’efficacité de l’époétine bêta et doivent être écartées ; un apport complémentaire en fer peut être nécessaire (voir Précautions particulières).

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans les indications ci-dessus. Des réactions anaphylactoïdes ayant été observées dans des cas isolés, la première dose doit être administrée sous surveillance médicale. La seringue préremplie est prête à l’emploi ; seules les solutions limpides ou légèrement opalescentes, incolores et pratiquement exemptes de particules visibles peuvent être injectées. La seringue est stérile mais ne contient pas de conservateur et est à usage unique ; il ne faut donc jamais administrer plus d’une dose à partir d’une même seringue.

Insuffisance rénale chronique (adultes et enfants)

• Voie d’administration : par voie sous-cutanée ou intraveineuse, pour élever l’hémoglobine jusqu’à 12 g/dl au plus. La voie sous-cutanée est préférable chez les patients non hémodialysés, afin d’éviter la ponction des veines périphériques. Pour la voie intraveineuse, injecter en 2 minutes environ, chez les patients hémodialysés par la fistule artério-veineuse en fin de dialyse.
• Objectif : hémoglobine de 10 à 12 g/dl ; éviter un taux soutenu supérieur à 12 g/dl et une élévation de plus de 2 g/dl en quatre semaines. En cas d’hypertension ou de maladie cardiovasculaire, cérébrovasculaire ou vasculaire périphérique existante, l’élévation hebdomadaire et l’objectif sont fixés individuellement.
• Phase de correction, voie sous-cutanée : 3 × 20 UI/kg par semaine, augmentées toutes les 4 semaines de 3 × 20 UI/kg par semaine si l’élévation de l’hémoglobine est insuffisante (inférieure à 0,25 g/dl par semaine). La dose hebdomadaire peut être répartie en doses quotidiennes.
• Phase de correction, voie intraveineuse : 3 × 40 UI/kg par semaine, augmentées après 4 semaines à 80 UI/kg trois fois par semaine, puis, si nécessaire, par paliers de 20 UI/kg à intervalles mensuels. Quelle que soit la voie, le maximum est de 720 UI/kg par semaine.
• Phase d’entretien : la dose est d’abord réduite de moitié par rapport à la précédente, puis ajustée individuellement à intervalles d’une ou deux semaines. Par voie sous-cutanée, la dose hebdomadaire peut être administrée en une injection par semaine ou en doses fractionnées trois ou sept fois par semaine ; les patients stables avec une administration une fois par semaine peuvent passer à une administration une fois toutes les deux semaines, ce qui peut nécessiter une dose plus élevée.
• Modifications de dose : si l’hémoglobine augmente de plus de 2 g/dl en un mois ou approche 12 g/dl, réduire la dose d’environ 25 % ; si elle continue d’augmenter, interrompre jusqu’à ce qu’elle commence à baisser, puis reprendre avec une dose inférieure d’environ 25 % à la précédente.
• Enfants : en moyenne, plus l’enfant est jeune, plus la dose nécessaire est élevée. Suivre le schéma recommandé, car la réponse individuelle ne peut pas être prédite.
• Durée : le traitement est normalement de longue durée et peut être interrompu à tout moment. Les données sur l’administration une fois par semaine proviennent d’études d’une durée de 24 semaines.

Prévention de l’anémie du prématuré

3 × 250 UI/kg par semaine, administrées par voie sous-cutanée, pendant 6 semaines. Les prématurés déjà transfusés avant le début du traitement ont moins de chances d’en bénéficier que les prématurés non transfusés.

Anémie induite par la chimiothérapie (adultes)

• Début : par voie sous-cutanée, chez les patients anémiques (par exemple hémoglobine de 10 g/dl ou moins), 30 000 UI par semaine (environ 450 UI/kg par semaine pour un patient moyen), en une injection par semaine ou répartie en doses 3 à 7 fois par semaine.
• Après 4 semaines : si l’hémoglobine a augmenté d’au moins 1 g/dl, poursuivre la dose. Sinon, envisager de doubler la dose hebdomadaire. Si elle n’a pas augmenté d’au moins 1 g/dl après 8 semaines, une réponse est improbable et le traitement doit être arrêté. Le maximum est de 60 000 UI par semaine.
• Modifications de dose : une fois l’objectif atteint, réduire la dose de 25 à 50 % pour maintenir l’hémoglobine à ce niveau. Si l’hémoglobine dépasse 12 g/dl, ou augmente de plus de 2 g/dl en 4 semaines, réduire d’environ 25 à 50 %. Interrompre si elle dépasse 13 g/dl et reprendre à une dose inférieure d’environ 25 % dès qu’elle est de 12 g/dl ou moins.
• Durée : poursuivre jusqu’à 4 semaines après la fin de la chimiothérapie.

Augmentation de la quantité de sang autologue

Administrée par voie intraveineuse en 2 minutes environ, ou par voie sous-cutanée, deux fois par semaine pendant 4 semaines. Lorsque l’hématocrite permet le don (33 % ou plus), l’administrer à la fin du don et maintenir l’hématocrite à 48 % ou moins pendant toute la période. L’équipe chirurgicale fixe la dose pour chaque patient en fonction de la quantité de sang à prélever à l’avance et de la réserve érythrocytaire endogène, à l’aide des graphiques du RCP. Le maximum est de 1 600 UI/kg par semaine par voie intraveineuse ou de 1 200 UI/kg par semaine par voie sous-cutanée.

Traçabilité

Le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement consignés.

Objectifs d’hémoglobine dans l’insuffisance rénale

L’hémoglobine d’entretien ne doit pas dépasser la limite supérieure de l’objectif recommandé (12 g/dl). Dans les essais cliniques, une augmentation du risque de décès et d’événements cardiovasculaires ou cérébrovasculaires graves, dont l’accident vasculaire cérébral, a été observée lorsque des ASE ont été administrés pour viser une hémoglobine supérieure à 12 g/dl (7,45 mmol/l). Les essais contrôlés n’ont pas montré de bénéfice significatif à élever l’hémoglobine au-delà du niveau nécessaire pour contrôler les symptômes et éviter les transfusions. La prudence s’impose lors de l’augmentation des doses, car des doses cumulées élevées peuvent être associées à un risque plus élevé de décès et d’événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves ; si la réponse est faible, d’autres explications doivent être envisagées.

Effet sur la croissance tumorale

Les époétines sont des facteurs de croissance qui stimulent principalement la production de globules rouges, et des récepteurs de l’érythropoïétine peuvent être présents sur divers types de cellules tumorales. Comme pour tous les facteurs de croissance, on craint que les époétines puissent stimuler la croissance tumorale. Dans plusieurs études contrôlées, il n’a pas été démontré que les époétines améliorent la survie globale ou réduisent le risque de progression tumorale chez les patients atteints d’une anémie liée au cancer. Dans des études cliniques contrôlées, NeoRecormon et d’autres ASE ont montré :

• une réduction du délai de progression tumorale dans le cancer avancé de la tête et du cou traité par radiothérapie, lorsque l’objectif d’hémoglobine était supérieur à 14 g/dl ;
• une réduction de la survie globale et davantage de décès attribués à la progression de la maladie à 4 mois dans le cancer du sein métastatique traité par chimiothérapie, lorsque l’objectif d’hémoglobine était de 12 à 14 g/dl ;
• une augmentation du risque de décès pour un objectif d’hémoglobine de 12 g/dl chez des patients atteints d’une maladie maligne active ne recevant ni chimiothérapie ni radiothérapie (les ASE ne sont pas indiqués dans cette population).

De ce fait, dans certaines situations cliniques, la transfusion sanguine devrait être le traitement préféré de l’anémie chez les patients atteints de cancer. La décision d’administrer une érythropoïétine recombinante devrait reposer sur une évaluation du rapport bénéfice/risque réalisée avec le patient, en tenant compte du type et du stade de la tumeur, du degré d’anémie, de l’espérance de vie, du contexte dans lequel le patient est traité et de sa préférence. La pression artérielle, le nombre de plaquettes et l’hémoglobine devraient être surveillés à intervalles réguliers chez les patients atteints de cancer.

Érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia, PRCA)

Une PRCA causée par des anticorps neutralisants anti-érythropoïétine a été rapportée avec le traitement par érythropoïétine, y compris NeoRecormon. Ces anticorps présentent une réaction croisée avec toutes les protéines érythropoïétiques ; les patients chez qui leur présence est suspectée ou confirmée ne doivent donc pas être transférés vers NeoRecormon. Une chute paradoxale de l’hémoglobine avec anémie sévère et faible nombre de réticulocytes doit conduire à arrêter l’époétine et à rechercher des anticorps anti-érythropoïétine. De tels cas ont été rapportés chez des patients atteints d’hépatite C traités par interféron et ribavirine lorsque des époétines étaient utilisées en même temps ; les époétines ne sont pas autorisées dans l’anémie associée à l’hépatite C.

Pression artérielle

La pression artérielle peut augmenter ou une hypertension existante peut s’aggraver, surtout en cas d’élévation rapide de l’hématocrite. Elle peut être traitée par des médicaments ; si elle ne peut pas être contrôlée, une interruption temporaire de NeoRecormon est recommandée. La pression artérielle doit être surveillée régulièrement, en particulier au début du traitement et entre les dialyses. Une crise hypertensive avec des symptômes de type encéphalopathie peut survenir et nécessite une prise en charge médicale immédiate et des soins intensifs ; un mal de tête soudain, en coup de poignard, de type migraineux est un signe d’alerte possible.

Réactions cutanées sévères

Des réactions indésirables cutanées sévères, dont le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, qui peuvent mettre la vie en danger ou être fatales, ont été rapportées avec les époétines ; des cas plus sévères ont été observés avec les époétines à action prolongée. Les patients doivent être informés des signes et symptômes au moment de la prescription et surveillés étroitement pour détecter des réactions cutanées. Si de tels signes apparaissent, NeoRecormon doit être arrêté immédiatement et une alternative envisagée. Après une réaction cutanée sévère attribuée à NeoRecormon, aucun ASE ne doit jamais être réintroduit.

Autres précautions

• À utiliser avec prudence en cas d’anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation, d’épilepsie, de thrombocytose et d’insuffisance hépatique chronique. Les carences en acide folique et en vitamine B12 doivent être écartées, car elles réduisent l’efficacité.
• Fer et aluminium : le statut en fer doit être vérifié avant et pendant le traitement, avec un apport complémentaire en fer si nécessaire. Une surcharge sévère en aluminium peut réduire l’efficacité.
• Néphrosclérose : chez les patients qui ne sont pas encore dialysés, l’indication est décidée individuellement, car une possible accélération de l’insuffisance rénale ne peut être exclue.
• Plaquettes : dans l’insuffisance rénale, une élévation modérée dépendante de la dose peut survenir dans les limites de la normale, surtout après administration intraveineuse ; surveiller régulièrement pendant les 8 premières semaines. Chez les patients en prédon, vérifier les plaquettes au moins une fois par semaine et arrêter le traitement si elles augmentent de plus de 150 × 10⁹/l ou dépassent les valeurs normales.
• Dialyse : la dose d’héparine doit souvent être augmentée, car le système de dialyse peut coaguler si l’héparinisation n’est pas optimale. Envisager une révision précoce du shunt et une prophylaxie de la thrombose (par exemple par l’acide acétylsalicylique) chez les patients à risque de thrombose du shunt. Surveiller régulièrement le potassium et le phosphate ; si le potassium est élevé ou en augmentation, envisager d’arrêter le traitement jusqu’à sa correction.
• Prématurés : les plaquettes peuvent augmenter légèrement jusqu’au jour 12 à 14 de vie et doivent être surveillées. Un risque de rétinopathie n’a pas pu être exclu ; la décision de traiter doit donc mettre en balance le bénéfice, le risque et les alternatives disponibles.
• Prédon autologue : les lignes directrices officielles sur le don de sang s’appliquent : seuls les patients dont l’hématocrite est de 33 % ou plus (hémoglobine de 11 g/dl ou plus) doivent donner, il faut être particulièrement prudent en dessous de 50 kg, et il ne faut pas prélever plus d’environ 12 % de la volémie estimée en une seule fois. Réserver le traitement aux patients chez qui il est particulièrement important d’éviter une transfusion de sang de donneur.
• Mésusage : le mésusage par des personnes en bonne santé peut élever excessivement l’hématocrite, avec des complications cardiovasculaires mettant la vie en danger.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : il n’existe pas de données cliniques sur les grossesses exposées ; la prudence est de mise lors de la prescription à des femmes enceintes.
• Allaitement : on ne sait pas si l’époétine bêta passe dans le lait maternel. Il faut décider de poursuivre ou d’arrêter l’allaitement, ou de poursuivre ou d’arrêter le traitement, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
• Fertilité : les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, la parturition ou le développement postnatal.

Excipients

Chaque seringue préremplie contient jusqu’à 0,3 mg de phénylalanine, ce qui est important en cas de phénylcétonurie sévère. Elle contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’elle est essentiellement sans sodium. Elle contient également du polysorbate 20 (0,034 mg par seringue de 0,3 ml, 0,063 mg par seringue de 0,6 ml), qui peut provoquer des réactions allergiques.

Effet sur la conduite

NeoRecormon n’a pas d’influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Conserver au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C, et garder la seringue préremplie dans son carton extérieur pour la protéger de la lumière. Maintenir la chaîne du froid sans rupture pendant le transport et la livraison. Pour l’usage ambulatoire, le patient peut sortir le produit du réfrigérateur et le conserver à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) pendant une seule période allant jusqu’à 3 jours.

2 ans.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sous prescription médicale restreinte (annexe II B de l’autorisation de mise sur le marché). Le traitement est instauré par un médecin expérimenté dans les indications. Le produit est fourni en seringues préremplies sur ordonnance à l’hôpital, à l’unité de dialyse ou à la clinique qui l’administre, ou au patient pour l’usage ambulatoire dans les conditions permises par le RCP, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C. Voir le RCP pour les tailles de conditionnement.