Epirrubicina

A epirrubicina é uma antraciclina citotóxica. O RCM refere que os mecanismos exatos das suas propriedades citotóxicas e antiproliferativas não estão totalmente esclarecidos. É citotóxica in vitro para linhas celulares estabelecidas de ratinho e humanas e para culturas primárias de tumores humanos, e ativa in vivo contra vários tumores de ratinho e xenoenxertos humanos em ratinhos atímicos, incluindo tumores da mama.

Mecanismo de ação

• Intercalação no ADN: forma um complexo com o ADN ao inserir os seus anéis planares entre os pares de bases dos nucleótidos, o que inibe a síntese de ácidos nucleicos (ADN e ARN) e de proteínas.
• Topoisomerase II: a intercalação desencadeia a clivagem do ADN pela topoisomerase II, que confere a atividade de destruição das células. Estabiliza o complexo ADN–topoisomerase II e impede que o ADN seja religado.
• ADN helicase: inibe a atividade da helicase, o que impede a separação enzimática do ADN de cadeia dupla e perturba a replicação e a transcrição.
• Radicais livres: participa em reações de oxidação e redução que geram radicais livres citotóxicos.
• Ciclo celular: as antraciclinas não são específicas de uma fase do ciclo celular.

Farmacocinética

• Linearidade: linear entre 60–150 mg/m²; a depuração plasmática (cerca de 65–83 L/h) não é afetada pela duração da perfusão nem pelo esquema.
• Distribuição: após administração intravenosa, distribui-se rápida e amplamente pelos tecidos. Cerca de 77 % liga-se às proteínas plasmáticas (principalmente a albumina), independentemente da concentração. Concentra-se nos glóbulos vermelhos, pelo que a concentração no sangue total é cerca do dobro da concentração plasmática. Não atravessa a barreira hematoencefálica.
• Metabolismo: extenso e rápido, no fígado e também noutros órgãos e células, incluindo os glóbulos vermelhos. As quatro vias principais são a redução do grupo ceto em C-13 ao derivado 13(S)-di-hidro, o epirrubicinol; a conjugação glucuronídica do fármaco inalterado e do epirrubicinol; a perda do aminoaçúcar por hidrólise (aglíconas da doxorrubicina e do doxorrubicinol); e a perda do aminoaçúcar por um processo redox (aglíconas 7-desoxi). O epirrubicinol tem cerca de um décimo da atividade citotóxica in vitro da epirrubicina e é improvável que atinja concentrações citotóxicas in vivo. Não se observou atividade nem toxicidade significativas com os restantes metabolitos.
• Eliminação: principalmente excreção biliar e, em menor grau, excreção urinária. Num estudo de balanço de massa num doente, foram recuperados cerca de 60 % da dose radioativa, 34 % nas fezes e 27 % na urina. As três fases de declínio têm semividas de cerca de 3 minutos, 2,5 horas e 33 horas.
• Utilização intravesical: a absorção sistémica após instilação na bexiga é mínima.
• Compromisso hepático: os doentes com bilirrubina ou AST elevadas podem ter menor depuração e maior toxicidade global (ver Administração e posologia).

O RCM espanhol apresenta as indicações como doenças neoplásicas tais como:

• Carcinoma da mama.
• Sarcoma dos tecidos moles.
• Carcinoma gástrico.
• Carcinoma do pulmão de pequenas células.
• Carcinoma do ovário avançado.
• Tumores superficiais da bexiga (Ta/T1 e carcinoma in situ), e profilaxia da recidiva de tumores superficiais da bexiga após ressecção transuretral completa. A via intravesical é a descrita para estas utilizações.

A epirrubicina pode ser utilizada como agente único ou como parte de diferentes esquemas de quimioterapia de associação.

• Hipersensibilidade à epirrubicina, a qualquer um dos excipientes ou a outras antraciclinas ou antracenodionas.
• Amamentação.
• A utilização intravenosa também está contraindicada em: mielossupressão persistente; compromisso hepático grave; insuficiência cardíaca grave; enfarte do miocárdio recente; arritmias graves; tratamento prévio com doses cumulativas máximas de epirrubicina e/ou de outras antraciclinas ou antracenodionas; infeções sistémicas agudas; angina de peito instável; cardiomiopatia.
• A utilização intravesical também está contraindicada em: infeções do trato urinário; inflamação da bexiga; hematúria; tumores invasivos que penetraram a parede da bexiga; problemas de cateterização.

A tabela do RCM abrange as reações observadas em ensaios clínicos com doses padrão e elevadas e na utilização pós-comercialização. A supressão da medula óssea, os efeitos gastrointestinais, a alopecia e a cardiotoxicidade são os principais.

Muito frequentes (≥1/10): infeção, conjuntivite; anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, granulocitopenia, neutropenia febril; queratite; afrontamentos, flebite; náuseas, vómitos, estomatite, inflamação das mucosas, diarreia; alopecia, toxicidade cutânea; cromatúria (urina vermelha durante 1 a 2 dias após uma dose); amenorreia; mal-estar, pirexia; transaminases anormais.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): diminuição do apetite, desidratação; taquicardia ventricular, bloqueio auriculoventricular, bloqueio de ramo bilateral, bradicardia, insuficiência cardíaca congestiva (notificada juntamente com dispneia, edema, hepatomegalia, ascite, edema pulmonar, derrame pleural e ritmo de galope); hemorragia, rubor; esofagite, dor gastrointestinal, erosão e úlcera; erupção cutânea ou prurido, pigmentação das unhas, afeção cutânea, hiperpigmentação da pele; polaquiúria e sensação de ardor (após utilização intravesical); eritema no local da perfusão, arrepios; diminuição da fração de ejeção.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): sépsis, pneumonia; leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda; embolia, tromboflebite, embolia arterial; embolia pulmonar; hemorragia gastrointestinal; urticária, eritema; astenia.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): reação anafilática (com erupção cutânea, comichão, febre, arrepios), hipersensibilidade (após utilização intravesical); hiperuricemia; cardiotoxicidade (por exemplo, anomalias do ECG, arritmias, cardiomiopatia); azoospermia; tonturas.

Desconhecido: choque séptico, celulite; choque, flebosclerose; hipoxia (em consequência de mielossupressão); desconforto abdominal, pigmentação oral; reação de fotossensibilidade; necrose dos tecidos moles (após injeção paravenosa acidental), dor; fenómeno de recordação da radiação (hipersensibilidade da pele irradiada).

Após a utilização intravesical, as reações sistémicas graves e alérgicas são raras porque é absorvida pouca quantidade de fármaco. As reações locais, como ardor e micção frequente, são notificadas com frequência, e a cistite bacteriana ou química ocasionalmente; a maioria é reversível. A lesão cardíaca cumulativa limitante da dose, a mielossupressão grave com infeção ou sépsis, a leucemia secundária e a necrose tecidular após extravasamento são as reações mais graves (ver Advertências e precauções especiais).

• Outros medicamentos citotóxicos: a epirrubicina é utilizada principalmente em associação, e podem ocorrer toxicidades aditivas, sobretudo na medula óssea (hemograma) e no intestino.
• Medicamentos cardiotóxicos ou cardioativos: a função cardíaca tem de ser monitorizada com outra quimioterapia potencialmente cardiotóxica (por exemplo, 5-fluorouracilo, ciclofosfamida, taxanos, cisplatina) e com medicamentos cardioativos como os bloqueadores dos canais de cálcio. As antraciclinas não devem ser associadas a outros agentes cardiotóxicos, a menos que a função cardíaca seja monitorizada de perto.
• Trastuzumab: administrado antes de uma antraciclina, pode aumentar o risco de cardiotoxicidade, sobretudo devido à sua semivida longa. Ver Advertências e precauções especiais.
• Função hepática: a epirrubicina é em grande parte metabolizada no fígado, pelo que as alterações da função hepática causadas por outros tratamentos podem alterar o seu metabolismo, a sua farmacocinética, eficácia e/ou toxicidade.
• Vacinas: não podem ser administradas vacinas de vírus vivos. Podem ser administradas vacinas inativadas ou de vírus mortos, mas a resposta pode ser reduzida.
• Cimetidina: aumenta a AUC da epirrubicina em 50 %, pelo que a cimetidina deve ser interrompida durante o tratamento com epirrubicina.
• Taxanos: o paclitaxel administrado antes da epirrubicina pode aumentar as concentrações plasmáticas de epirrubicina e dos seus metabolitos (os metabolitos não são tóxicos nem ativos). O paclitaxel ou o docetaxel administrados depois da epirrubicina não alteram a farmacocinética da epirrubicina.
• Alimentos e líquidos: beber muitos líquidos; uma maior ingestão de líquidos aumenta o débito urinário e a excreção de ácido úrico.
• A secção 4.5 do RCM é a referência completa sobre interações.

O cloridrato de epirrubicina é administrado por injeção intravenosa (perfusão) ou através de um cateter intravesical. Não é ativo por via oral e não pode ser administrado por via intramuscular nem intratecal. Só deve ser administrado sob a supervisão de médicos com experiência em terapêutica citotóxica, com meios de diagnóstico e de tratamento disponíveis para a mielossupressão e as suas complicações, especialmente após doses elevadas. Antes de iniciar, os doentes têm de estar recuperados da toxicidade aguda de um tratamento citotóxico anterior (estomatite, neutropenia, trombocitopenia, infeções generalizadas).

Administração intravenosa

• Técnica: administrar através de uma perfusão intravenosa em curso de cloreto de sódio a 0,9 %, depois de verificar que a agulha está corretamente colocada na veia. Os tempos habituais de perfusão são de 3 a 20 minutos consoante a dose e o volume, para reduzir o risco de trombose ou extravasamento. A injeção em bólus não é recomendada devido ao risco de extravasamento, que pode ocorrer mesmo quando o refluxo de sangue é bom.
• Dose convencional: como agente único em adultos, 60–90 mg/m² de superfície corporal por ciclo. Em associação para o carcinoma da mama com gânglios axilares positivos, 100–120 mg/m². A dose inicial total por ciclo pode ser administrada numa só dose ou dividida por 2–3 dias consecutivos. Se a recuperação da toxicidade induzida pelo fármaco (especialmente mielossupressão e estomatite) for normal, os ciclos podem ser repetidos a cada 3 ou 4 semanas. Com outros agentes citotóxicos cuja toxicidade se sobrepõe, a dose por ciclo deve ser reduzida.
• Dose elevada (cancro da mama e do pulmão): como agente único, até 135 mg/m² no dia 1 ou dividida pelos dias 1, 2 e 3, a cada 3 ou 4 semanas. Em associação, até 120 mg/m² no dia 1 a cada 3 ou 4 semanas. Como agente único no cancro do pulmão de pequenas células não tratado previamente, 120 mg/m² no dia 1 a cada 3 semanas.

Administração intravesical

• Técnica: a solução é instilada através de um cateter e mantida na bexiga durante uma hora, após o que o doente esvazia a bexiga. Durante a instilação, o doente é virado para dar o máximo contacto com a mucosa da bexiga. Para evitar uma diluição indesejada pela urina, o doente não deve beber líquidos nas 12 horas anteriores à instilação.
• Instilação única: 80–100 mg imediatamente após a ressecção transuretral.
• Ciclo de 4 a 8 semanas seguido de instilações mensais: 8 instilações semanais de 50 mg (em 25–50 mL de soro fisiológico), começando 2 a 7 dias após a ressecção. Se ocorrer toxicidade local (cistite química), a dose é reduzida para 30 mg. Em alternativa, 4 instilações semanais de 50 mg seguidas de 11 instilações mensais da mesma dose.
• A epirrubicina intravesical não é recomendada para tumores invasivos que penetraram a camada muscular da parede da bexiga.

Ajustes de dose

• Compromisso hepático: moderado (bilirrubina 1,2–3 mg/100 mL ou AST 2 a 4 vezes o limite superior do normal), reduzir a dose em 50 %. Significativo (bilirrubina superior a 3 mg/100 mL ou AST superior a 4 vezes o limite superior), reduzir em 75 %. Compromisso hepático grave: não tratar.
• Compromisso renal: como pouca quantidade é excretada pelos rins, o compromisso moderado não parece necessitar de redução. Os dados são limitados; reduzir a dose inicial no compromisso grave (creatinina sérica superior a 5 mg/100 mL).
• Função da medula óssea alterada (por quimioterapia ou radioterapia anteriores, ou infiltração tumoral da medula): doses mais baixas (60–75 mg/m² para os esquemas convencionais e 105–120 mg/m² para os de dose elevada) ou um intervalo mais longo entre os ciclos.
• Idosos: foram utilizadas as doses iniciais e os esquemas habituais.
• Crianças e adolescentes: não existem dados sobre a eficácia e a segurança abaixo dos 18 anos.

Cardiotoxicidade e dose cumulativa

• Efeitos precoces (agudos): principalmente taquicardia sinusal e/ou alterações do ECG (alterações inespecíficas do segmento ST-T), com taquiarritmias, contrações ventriculares prematuras, taquicardia ventricular, bradicardia, bloqueio auriculoventricular e bloqueio de ramo notificados. Não preveem cardiotoxicidade posterior, raramente são clinicamente relevantes, são geralmente transitórios e reversíveis, e não exigem a interrupção.
• Efeitos tardios (diferidos): a cardiomiopatia desenvolve-se tardiamente no tratamento ou nos 2–3 meses seguintes, embora tenham sido notificados efeitos meses a anos depois. Manifesta-se por fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) reduzida e/ou sinais de insuficiência cardíaca congestiva: dispneia, edema pulmonar, edema dependente, cardiomegalia e hepatomegalia, oligúria, ascite, derrame pleural e ritmo de galope. A insuficiência cardíaca potencialmente fatal é a forma mais grave e a toxicidade cumulativa limitante da dose.
• Dose cumulativa: o risco de insuficiência cardíaca aumenta consideravelmente quando a dose cumulativa total de cloridrato de epirrubicina excede 900 mg/m². Não exceder esta dose, exceto com extrema precaução. A cardiotoxicidade também pode ocorrer com doses cumulativas mais baixas, com ou sem fatores de risco cardíaco.
• Monitorização: avaliar a função cardíaca antes do tratamento (ECG e cintigrafia MUGA ou ecocardiografia, especialmente nos doentes de maior risco) e durante todo o tratamento, com verificações regulares da FEVE utilizando sempre a mesma técnica, particularmente com doses cumulativas elevadas. Interromper a epirrubicina ao primeiro sinal de função cardíaca comprometida.
• Fatores de risco: doença cardiovascular ativa ou latente; radioterapia anterior ou concomitante da área mediastínica ou pericárdica; antraciclinas ou antracenodionas anteriores; medicamentos concomitantes que suprimem a contratilidade cardíaca ou são cardiotóxicos (por exemplo, trastuzumab); idade avançada. A toxicidade da epirrubicina e de outras antraciclinas ou antracenodionas é provavelmente aditiva.
• Trastuzumab: ocorreu insuficiência cardíaca (classe NYHA II–IV), por vezes fatal, com trastuzumab isolado ou com antraciclinas. O trastuzumab e as antraciclinas não devem ser associados, exceto em estudos clínicos bem controlados com monitorização cardíaca. O trastuzumab pode permanecer no sangue até 7 meses, pelo que, sempre que possível, deve evitar-se a terapêutica com antraciclinas até 7 meses após a sua interrupção; caso contrário, a função cardíaca tem de ser monitorizada cuidadosamente.
• Foram notificados acontecimentos cardiotóxicos fetais e neonatais esporádicos, incluindo morte fetal, após exposição in utero.

Toxicidade hematológica

Os hemogramas (glóbulos vermelhos, leucócitos, neutrófilos, plaquetas) têm de ser verificados antes e durante cada ciclo. A leucopenia e a neutropenia reversíveis e dependentes da dose são as principais manifestações e a toxicidade aguda limitante da dose mais comum. São piores com doses elevadas, atingem o pico entre os dias 10 e 14 e geralmente recuperam por volta do dia 21. Também podem ocorrer trombocitopenia e anemia. A mielossupressão grave pode causar febre, infeção, sépsis, choque séptico, hemorragia, hipoxia tecidular ou morte.

Leucemia secundária

A leucemia secundária, com ou sem fase pré-leucémica, foi notificada com as antraciclinas. É mais frequente quando são associadas a agentes antineoplásicos que lesam o ADN ou a radioterapia, após pré-tratamento citotóxico intensivo ou com doses de antraciclina aumentadas. O período de latência é de 1 a 3 anos.

Efeitos gastrointestinais, hepáticos e renais

• Gastrointestinais: a epirrubicina é emetogénica. A mucosite ou estomatite surge precocemente e, se grave, pode evoluir para ulceração da mucosa em poucos dias; a maioria dos doentes recupera até à terceira semana.
• Fígado: o sistema hepatobiliar é a principal via de eliminação, pelo que a bilirrubina total e a AST devem ser medidas antes e durante o tratamento. Valores elevados podem reduzir a depuração e aumentar a toxicidade, pelo que se aconselham doses mais baixas.
• Rim: a creatinina sérica deve ser medida antes e durante a terapêutica, com ajuste da dose quando exceder 5 mg/100 mL.

Extravasamento e local de injeção

O extravasamento durante a injeção intravenosa pode causar dor local, lesão tecidular grave (formação de bolhas, celulite grave) e necrose. A perfusão tem de ser interrompida imediatamente aos primeiros sinais. Um tratamento específico rápido, por exemplo dexrazoxano (ver o respetivo RCM), pode prevenir ou reduzir a lesão. A dor local pode ser aliviada arrefecendo a zona e mantendo-a fria, e com ácido hialurónico e dimetilsulfóxido. Os doentes necessitam de seguimento rigoroso porque a necrose pode surgir semanas depois, e deve ser consultado um cirurgião plástico. A injeção num vaso pequeno ou injeções repetidas na mesma veia podem causar flebosclerose; seguir a técnica recomendada reduz o risco de flebite e tromboflebite.

Tromboembolismo e síndrome de lise tumoral

• Tromboembolismo: foram notificados tromboflebite e acontecimentos tromboembólicos, incluindo embolia pulmonar (em alguns casos fatal).
• Síndrome de lise tumoral: a rápida destruição das células tumorais pode causar hiperuricemia. Os níveis sanguíneos de ácido úrico, potássio, fosfato de cálcio e creatinina devem ser verificados após o primeiro tratamento. Hidratação, alcalinização da urina e profilaxia com alopurinol podem minimizar as complicações.

Imunossupressão e vacinas vivas

As vacinas vivas ou vivas atenuadas em doentes imunocomprometidos por quimioterapia, incluindo a epirrubicina, podem causar infeções graves ou fatais. As vacinas vivas não podem ser administradas durante o tratamento. Podem ser administradas vacinas inativadas ou de vírus mortos, mas a resposta pode ser reduzida.

Utilização intravesical

A instilação pode causar cistite química (disúria, poliúria, noctúria, estrangúria, hematúria, desconforto vesical, necrose da parede da bexiga) e constrição da bexiga. É necessária atenção especial em caso de problemas de cateterização, por exemplo obstrução ureteral devida a massas tumorais na bexiga.

Gravidez, amamentação, fertilidade e contraceção

• Gravidez: os dados são limitados e os estudos em animais mostram toxicidade reprodutiva. A epirrubicina pode causar lesão fetal, e a sua utilização no primeiro trimestre deve ser evitada. Os dados em humanos do segundo e terceiro trimestres não mostram se malformações major ou aborto espontâneo estão relacionados com ela. Foram notificados, após exposição in utero, hipocinesia ventricular fetal e neonatal transitória esporádica, aumentos transitórios das enzimas cardíacas e morte fetal por presumível cardiotoxicidade das antraciclinas; o feto ou o recém-nascido deve ser monitorizado quanto a cardiotoxicidade. Uma mulher que receba epirrubicina na gravidez ou engravide durante o tratamento deve ser informada do risco para o feto, e deve ser considerado aconselhamento genético. Só deve ser administrada na gravidez se o benefício justificar o risco para o feto.
• Amamentação: contraindicada. Não se sabe se a epirrubicina passa para o leite humano; as mulheres não devem amamentar durante o tratamento e durante pelo menos 7 dias após a última dose.
• Fertilidade: a epirrubicina pode causar lesão cromossómica nos espermatozoides humanos e pode causar amenorreia ou menopausa prematura em mulheres pré-menopáusicas. Os estudos em animais sugerem que a fertilidade masculina e feminina pode ficar irreversivelmente comprometida. Homens e mulheres devem ser fortemente encorajados a discutir a preservação da fertilidade antes do tratamento.
• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem evitar engravidar e utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 6,5 meses após a última dose. Os homens devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 3,5 meses após a última dose. A epirrubicina pode ser genotóxica, e recomenda-se aconselhamento genético aos doentes que queiram ter filhos após o tratamento.

Excipientes

Cada frasco para injetáveis de pó de Farmorubicina contém 250 mg de lactose anidra e 10 mg de parahidroxibenzoato de metilo (E218), que pode causar reações alérgicas (possivelmente retardadas) e, excecionalmente, broncospasmo. O medicamento pode ser preparado com soluções que contêm sódio, e isto deve ser contabilizado na ingestão total de sódio do doente.

Efeito na condução

O efeito na capacidade de conduzir e utilizar máquinas não foi avaliado sistematicamente. As náuseas e os vómitos podem afetá-la temporariamente.

O pó de Farmorubicina não necessita de condições especiais de conservação. Após reconstituição, a solução deve ser utilizada imediatamente. O frasco para injetáveis é de vidro transparente com uma rolha de borracha.

4 anos. Após reconstituição do pó, utilizar a solução imediatamente.

Apenas com receita médica (Rx), para utilização sob a supervisão de médicos com experiência em terapêutica citotóxica. A epirrubicina é administrada por profissionais de saúde em perfusão intravenosa ou como instilação na bexiga através de um cateter, pelo que é fornecida ao hospital ou à clínica que a administra.