Epirubicina

L’epirubicina è un’antraciclina citotossica. L’RCP precisa che i meccanismi esatti delle sue proprietà citotossiche e antiproliferative non sono del tutto chiariti. È citotossica in vitro su linee cellulari consolidate di topo e umane e su colture primarie di tumori umani, ed è attiva in vivo contro diversi tumori murini e xenotrapianti umani in topi atimici, compresi i tumori della mammella.

Meccanismo d’azione

• Intercalazione nel DNA: forma un complesso con il DNA inserendo i suoi anelli planari tra le coppie di basi nucleotidiche, il che inibisce la sintesi degli acidi nucleici (DNA e RNA) e delle proteine.
• Topoisomerasi II: l’intercalazione innesca la scissione del DNA da parte della topoisomerasi II, che determina l’attività citocida. Stabilizza il complesso DNA–topoisomerasi II e impedisce che il DNA venga riunito.
• DNA elicasi: inibisce l’attività dell’elicasi, il che impedisce la separazione enzimatica del DNA a doppio filamento e disturba la replicazione e la trascrizione.
• Radicali liberi: partecipa a reazioni di ossidazione e riduzione che generano radicali liberi citotossici.
• Ciclo cellulare: le antracicline non sono specifiche per una fase del ciclo cellulare.

Farmacocinetica

• Linearità: lineare nell’intervallo 60–150 mg/m²; la clearance plasmatica (circa 65–83 l/h) non è influenzata dalla durata dell’infusione né dallo schema.
• Distribuzione: dopo somministrazione endovenosa si distribuisce rapidamente e ampiamente nei tessuti. Circa il 77% è legato alle proteine plasmatiche (principalmente l’albumina), indipendentemente dalla concentrazione. Si concentra nei globuli rossi, per cui la concentrazione nel sangue intero è circa il doppio di quella plasmatica. Non attraversa la barriera ematoencefalica.
• Metabolismo: esteso e rapido, nel fegato e anche in altri organi e cellule, compresi i globuli rossi. Le quattro vie principali sono la riduzione del gruppo chetonico in C-13 al derivato 13(S)-diidro epirubicinolo; la coniugazione glucuronica del farmaco immodificato e dell’epirubicinolo; la perdita dell’amminozucchero per idrolisi (agliconi della doxorubicina e del doxorubicinolo); e la perdita dell’amminozucchero attraverso un processo redox (agliconi 7-deossi). L’epirubicinolo ha circa un decimo dell’attività citotossica in vitro dell’epirubicina ed è improbabile che raggiunga concentrazioni citotossiche in vivo. Con gli altri metaboliti non sono state osservate attività o tossicità significative.
• Eliminazione: principalmente escrezione biliare e, in misura minore, escrezione urinaria. In uno studio di bilancio di massa in un paziente è stato recuperato circa il 60% della dose radioattiva, il 34% nelle feci e il 27% nelle urine. Le tre fasi di declino hanno emivite di circa 3 minuti, 2,5 ore e 33 ore.
• Uso intravescicale: l’assorbimento sistemico dopo instillazione nella vescica è minimo.
• Compromissione epatica: i pazienti con bilirubina o AST elevate possono avere una clearance inferiore e una tossicità complessiva maggiore (vedere Somministrazione e posologia).

L’RCP spagnolo introduce le indicazioni come malattie neoplastiche quali:

• Carcinoma della mammella.
• Sarcoma dei tessuti molli.
• Carcinoma gastrico.
• Carcinoma polmonare a piccole cellule.
• Carcinoma ovarico avanzato.
• Tumori superficiali della vescica (Ta/T1 e carcinoma in situ) e profilassi delle recidive dei tumori superficiali della vescica dopo resezione transuretrale completa. La via intravescicale è quella descritta per questi usi.

L’epirubicina può essere usata come agente singolo o come parte di diversi regimi di chemioterapia di combinazione.

• Ipersensibilità all’epirubicina, a uno qualsiasi degli eccipienti, o ad altre antracicline o antracenedioni.
• Allattamento.
• L’uso endovenoso è inoltre controindicato in: mielosoppressione persistente; grave compromissione epatica; grave insufficienza cardiaca; infarto miocardico recente; gravi aritmie; precedente trattamento con dosi cumulative massime di epirubicina e/o di altre antracicline o antracenedioni; infezioni sistemiche acute; angina pectoris instabile; cardiomiopatia.
• L’uso intravescicale è inoltre controindicato in: infezioni delle vie urinarie; infiammazione della vescica; ematuria; tumori invasivi che hanno penetrato la parete vescicale; problemi di cateterizzazione.

La tabella dell’RCP comprende le reazioni osservate negli studi clinici a dosi standard ed elevate e nell’uso post-marketing. La soppressione del midollo osseo, gli effetti gastrointestinali, l’alopecia e la cardiotossicità sono i principali.

Molto comuni (≥1/10): infezione, congiuntivite; anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, granulocitopenia, neutropenia febbrile; cheratite; vampate di calore, flebite; nausea, vomito, stomatite, infiammazione della mucosa, diarrea; alopecia, tossicità cutanea; cromaturia (urine rosse per 1-2 giorni dopo una dose); amenorrea; malessere, piressia; transaminasi anomale.

Comuni (≥1/100, <1/10): diminuzione dell’appetito, disidratazione; tachicardia ventricolare, blocco atrioventricolare, blocco di branca bilaterale, bradicardia, insufficienza cardiaca congestizia (segnalata insieme a dispnea, edema, epatomegalia, ascite, edema polmonare, versamento pleurico e ritmo di galoppo); emorragia, rossore; esofagite, dolore gastrointestinale, erosione e ulcera; rash o prurito, pigmentazione delle unghie, disturbo della cute, iperpigmentazione cutanea; pollachiuria e sensazione di bruciore (dopo uso intravescicale); eritema nel sito di infusione, brividi; diminuzione della frazione di eiezione.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): sepsi, polmonite; leucemia mieloide acuta, leucemia linfocitica acuta; embolia, tromboflebite, embolia arteriosa; embolia polmonare; emorragia gastrointestinale; orticaria, eritema; astenia.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): reazione anafilattica (con rash, prurito, febbre, brividi), ipersensibilità (dopo uso intravescicale); iperuricemia; cardiotossicità (per esempio anomalie dell’ECG, aritmie, cardiomiopatia); azoospermia; capogiro.

Non nota: shock settico, cellulite; shock, flebosclerosi; ipossia (a causa della mielosoppressione); fastidio addominale, pigmentazione orale; reazione di fotosensibilità; necrosi dei tessuti molli (dopo iniezione paravenosa accidentale), dolore; fenomeno di richiamo da radiazioni (ipersensibilità della cute irradiata).

Dopo uso intravescicale, le reazioni sistemiche gravi e allergiche sono rare perché viene assorbito poco farmaco. Le reazioni locali, come bruciore e minzione frequente, sono segnalate frequentemente, e la cistite batterica o chimica occasionalmente; la maggior parte di esse è reversibile. Il danno cardiaco cumulativo che limita la dose, la grave mielosoppressione con infezione o sepsi, la leucemia secondaria e la necrosi tissutale dopo stravaso sono le reazioni più gravi (vedere Avvertenze speciali).

• Altri medicinali citotossici: l’epirubicina è usata soprattutto in associazione e possono verificarsi tossicità additive, principalmente a carico del midollo osseo (emocromo) e dell’intestino.
• Medicinali cardiotossici o cardioattivi: la funzionalità cardiaca deve essere monitorata con altra chemioterapia potenzialmente cardiotossica (per esempio 5-fluorouracile, ciclofosfamide, taxani, cisplatino) e con medicinali cardioattivi come i calcio-antagonisti. Le antracicline non devono essere associate ad altri agenti cardiotossici, a meno che la funzionalità cardiaca non sia monitorata attentamente.
• Trastuzumab: somministrato prima di un’antraciclina, può aumentare il rischio di cardiotossicità, soprattutto a causa della sua lunga emivita. Vedere Avvertenze speciali.
• Funzionalità epatica: l’epirubicina è metabolizzata in gran parte nel fegato, per cui le modifiche della funzionalità epatica causate da altri trattamenti possono alterarne il metabolismo, la farmacocinetica, l’efficacia e/o la tossicità.
• Vaccini: i vaccini a virus vivi non devono essere somministrati. I vaccini a virus uccisi o inattivati possono essere somministrati, ma la risposta può essere ridotta.
• Cimetidina: aumenta l’AUC dell’epirubicina del 50%, per cui la cimetidina deve essere sospesa durante il trattamento con epirubicina.
• Taxani: il paclitaxel somministrato prima dell’epirubicina può aumentare le concentrazioni plasmatiche di epirubicina e dei suoi metaboliti (i metaboliti non sono né tossici né attivi). Il paclitaxel o il docetaxel somministrati dopo l’epirubicina non modificano la farmacocinetica dell’epirubicina.
• Alimenti e liquidi: bere molti liquidi; un maggiore apporto di liquidi aumenta la diuresi e l’escrezione di acido urico.
• Il paragrafo 4.5 dell’RCP è il riferimento completo per le interazioni.

L’epirubicina cloridrato viene somministrata mediante iniezione endovenosa (infusione) o attraverso un catetere intravescicale. Non è attiva per via orale e non deve essere somministrata per via intramuscolare né intratecale. Deve essere somministrata solo sotto la supervisione di medici esperti in terapia citotossica, con strutture diagnostiche e terapeutiche disponibili per la mielosoppressione e le sue complicanze, soprattutto dopo dosi elevate. Prima di iniziare, i pazienti devono essersi ripresi dalla tossicità acuta di un precedente trattamento citotossico (stomatite, neutropenia, trombocitopenia, infezioni generalizzate).

Somministrazione endovenosa

• Tecnica: somministrare attraverso un’infusione endovenosa in corso di sodio cloruro allo 0,9%, dopo aver verificato che l’ago sia correttamente posizionato nella vena. I tempi di infusione abituali sono da 3 a 20 minuti a seconda della dose e del volume, per ridurre il rischio di trombosi o stravaso. L’iniezione in bolo non è raccomandata a causa del rischio di stravaso, che può verificarsi anche quando il reflusso ematico è buono.
• Dose convenzionale: come agente singolo negli adulti, 60–90 mg/m² di superficie corporea per ciclo. In associazione per il carcinoma della mammella con linfonodi ascellari positivi, 100–120 mg/m². La dose iniziale totale per ciclo può essere somministrata in un’unica dose o suddivisa in 2–3 giorni consecutivi. Se il recupero dalla tossicità indotta dal farmaco (soprattutto mielosoppressione e stomatite) è normale, i cicli possono essere ripetuti ogni 3 o 4 settimane. Con altri agenti citotossici la cui tossicità si sovrappone, la dose per ciclo deve essere ridotta.
• Dose elevata (carcinoma della mammella e del polmone): come agente singolo, fino a 135 mg/m² al giorno 1 o suddivisi nei giorni 1, 2 e 3, ogni 3 o 4 settimane. In associazione, fino a 120 mg/m² al giorno 1 ogni 3 o 4 settimane. Come agente singolo nel carcinoma polmonare a piccole cellule non precedentemente trattato, 120 mg/m² al giorno 1 ogni 3 settimane.

Somministrazione intravescicale

• Tecnica: la soluzione viene instillata attraverso un catetere e mantenuta in vescica per un’ora, dopodiché il paziente svuota la vescica. Durante l’instillazione il paziente viene girato per ottenere il massimo contatto con la mucosa vescicale. Per evitare una diluizione indesiderata da parte dell’urina, il paziente non deve bere liquidi nelle 12 ore precedenti l’instillazione.
• Instillazione singola: 80–100 mg immediatamente dopo la resezione transuretrale.
• Ciclo da 4 a 8 settimane seguito da instillazioni mensili: 8 instillazioni settimanali da 50 mg (in 25–50 ml di soluzione fisiologica), a partire da 2 a 7 giorni dopo la resezione. Se compare tossicità locale (cistite chimica), la dose viene ridotta a 30 mg. In alternativa, 4 instillazioni settimanali da 50 mg seguite da 11 instillazioni mensili della stessa dose.
• L’epirubicina intravescicale non è raccomandata per i tumori invasivi che hanno penetrato lo strato muscolare della parete vescicale.

Aggiustamenti della dose

• Compromissione epatica: moderata (bilirubina 1,2–3 mg/100 ml o AST da 2 a 4 volte il limite superiore della norma), ridurre la dose del 50%. Significativa (bilirubina superiore a 3 mg/100 ml o AST superiore a 4 volte il limite superiore), ridurre del 75%. Grave compromissione epatica: non trattare.
• Compromissione renale: poiché per via renale ne viene escreta poca, la compromissione moderata non sembra richiedere una riduzione. I dati sono limitati; ridurre la dose iniziale nella compromissione grave (creatinina sierica superiore a 5 mg/100 ml).
• Funzionalità midollare compromessa (per precedente chemioterapia o radioterapia, o infiltrazione tumorale del midollo): dosi più basse (60–75 mg/m² per i regimi convenzionali e 105–120 mg/m² per quelli ad alte dosi) o un intervallo più lungo tra i cicli.
• Anziani: sono state usate le dosi iniziali e i regimi standard.
• Bambini e adolescenti: non esistono dati su efficacia e sicurezza al di sotto dei 18 anni.

Cardiotossicità e dose cumulativa

• Effetti precoci (acuti): principalmente tachicardia sinusale e/o alterazioni dell’ECG (alterazioni aspecifiche del tratto ST-T), con tachiaritmie, contrazioni ventricolari premature, tachicardia ventricolare, bradicardia, blocco atrioventricolare e blocco di branca segnalati. Non predicono una cardiotossicità successiva, raramente sono clinicamente rilevanti, di solito sono transitori e reversibili e non richiedono la sospensione.
• Effetti tardivi (ritardati): la cardiomiopatia si sviluppa tardivamente nel corso del trattamento o entro 2–3 mesi dopo, sebbene siano stati segnalati effetti a distanza di mesi o anni. Si manifesta con una frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) ridotta e/o segni di insufficienza cardiaca congestizia: dispnea, edema polmonare, edema declive, cardiomegalia ed epatomegalia, oliguria, ascite, versamento pleurico e ritmo di galoppo. L’insufficienza cardiaca pericolosa per la vita è la forma più grave e la tossicità cumulativa che limita la dose.
• Dose cumulativa: il rischio di insufficienza cardiaca aumenta considerevolmente quando la dose cumulativa totale di epirubicina cloridrato supera 900 mg/m². Non superare questa dose se non con estrema cautela. La cardiotossicità può verificarsi anche a dosi cumulative inferiori, con o senza fattori di rischio cardiaco.
• Monitoraggio: valutare la funzionalità cardiaca prima del trattamento (ECG e scintigrafia MUGA o ecocardiografia, soprattutto nei pazienti a rischio più elevato) e durante tutto il trattamento, con controlli regolari della FEVS usando ogni volta la stessa tecnica, in particolare a dosi cumulative elevate. Sospendere l’epirubicina al primo segno di compromissione della funzionalità cardiaca.
• Fattori di rischio: malattia cardiovascolare attiva o latente; radioterapia precedente o concomitante dell’area mediastinica o pericardica; precedenti antracicline o antracenedioni; medicinali concomitanti che sopprimono la contrattilità cardiaca o sono cardiotossici (per esempio trastuzumab); età avanzata. La tossicità dell’epirubicina e di altre antracicline o antracenedioni è probabilmente additiva.
• Trastuzumab: si è verificata insufficienza cardiaca (classe NYHA II–IV), talvolta fatale, con trastuzumab da solo o con antracicline. Trastuzumab e antracicline non devono essere associati, se non in studi clinici ben controllati con monitoraggio cardiaco. Il trastuzumab può rimanere nel sangue fino a 7 mesi, per cui, ove possibile, la terapia con antracicline deve essere evitata fino a 7 mesi dopo la sua sospensione; in caso contrario la funzionalità cardiaca deve essere monitorata attentamente.
• Sono stati segnalati eventi cardiotossici fetali e neonatali sporadici, compresa la morte fetale, dopo esposizione in utero.

Tossicità ematologica

L’emocromo (globuli rossi, leucociti, neutrofili, piastrine) deve essere controllato prima e durante ogni ciclo. Leucopenia e neutropenia reversibili e dose-dipendenti sono le principali manifestazioni e la tossicità acuta dose-limitante più comune. Sono peggiori a dosi elevate, raggiungono il picco tra i giorni 10 e 14 e di solito si risolvono entro circa il giorno 21. Possono verificarsi anche trombocitopenia e anemia. Una grave mielosoppressione può causare febbre, infezione, sepsi, shock settico, emorragia, ipossia tissutale o morte.

Leucemia secondaria

Con le antracicline è stata segnalata leucemia secondaria, con o senza fase preleucemica. È più frequente quando sono associate ad agenti antineoplastici che danneggiano il DNA o alla radioterapia, dopo un pretrattamento citotossico intensivo o a dosi di antracicline aumentate. Il periodo di latenza è da 1 a 3 anni.

Effetti gastrointestinali, epatici e renali

• Gastrointestinali: l’epirubicina è emetogena. Mucosite o stomatite compare precocemente e, se grave, può progredire a ulcerazione della mucosa nel giro di pochi giorni; la maggior parte dei pazienti guarisce entro la terza settimana.
• Fegato: il sistema epatobiliare è la principale via di eliminazione, per cui la bilirubina totale e l’AST devono essere misurate prima e durante il trattamento. Valori elevati possono ridurre la clearance e aumentare la tossicità, per cui si consigliano dosi più basse.
• Rene: la creatinina sierica deve essere misurata prima e durante la terapia, con aggiustamento della dose quando supera 5 mg/100 ml.

Stravaso e sito di iniezione

Lo stravaso durante l’iniezione endovenosa può causare dolore locale, grave danno tissutale (vescicole, grave cellulite) e necrosi. L’infusione deve essere interrotta immediatamente ai primi segni. Un trattamento specifico tempestivo, per esempio con dexrazoxano (vedere il relativo RCP), può prevenire o ridurre il danno. Il dolore locale può essere alleviato raffreddando la zona e mantenendola fredda, e con acido ialuronico e dimetilsolfossido. I pazienti necessitano di un attento follow-up perché la necrosi può comparire settimane dopo, e si deve consultare un chirurgo plastico. L’iniezione in un piccolo vaso o iniezioni ripetute nella stessa vena possono causare flebosclerosi; seguire la tecnica raccomandata riduce il rischio di flebite e tromboflebite.

Tromboembolia e sindrome da lisi tumorale

• Tromboembolia: sono state segnalate tromboflebite ed eventi tromboembolici, compresa l’embolia polmonare (in alcuni casi fatale).
• Sindrome da lisi tumorale: la rapida distruzione delle cellule tumorali può causare iperuricemia. I livelli ematici di acido urico, potassio, fosfato di calcio e creatinina devono essere controllati dopo il primo trattamento. Idratazione, alcalinizzazione delle urine e profilassi con allopurinolo possono ridurre al minimo le complicanze.

Immunosoppressione e vaccini vivi

I vaccini vivi o vivi attenuati in pazienti resi immunocompromessi dalla chemioterapia, compresa l’epirubicina, possono causare infezioni gravi o fatali. I vaccini vivi non devono essere somministrati durante il trattamento. I vaccini a virus uccisi o inattivati possono essere somministrati, ma la risposta può essere ridotta.

Uso intravescicale

L’instillazione può causare cistite chimica (disuria, poliuria, nicturia, stranguria, ematuria, fastidio vescicale, necrosi della parete vescicale) e costrizione della vescica. È necessaria particolare attenzione in caso di problemi di cateterizzazione, per esempio ostruzione ureterale dovuta a masse tumorali nella vescica.

Gravidanza, allattamento, fertilità e contraccezione

• Gravidanza: i dati sono limitati e gli studi sugli animali mostrano tossicità riproduttiva. L’epirubicina può causare danni al feto e il suo uso nel primo trimestre deve essere evitato. I dati nell’uomo relativi al secondo e al terzo trimestre non mostrano se malformazioni maggiori o aborto spontaneo siano correlati ad essa. Dopo esposizione in utero sono stati segnalati ipocinesia ventricolare fetale e neonatale transitoria sporadica, aumenti transitori degli enzimi cardiaci e morte fetale da presunta cardiotossicità delle antracicline; il feto o il neonato deve essere monitorato per la cardiotossicità. Una donna che riceve epirubicina in gravidanza o che inizia una gravidanza durante il trattamento deve essere informata del rischio per il feto, e si deve considerare la consulenza genetica. In gravidanza deve essere somministrata solo se il beneficio giustifica il rischio per il feto.
• Allattamento: controindicato. Non è noto se l’epirubicina passi nel latte materno; le donne non devono allattare durante il trattamento e per almeno 7 giorni dopo l’ultima dose.
• Fertilità: l’epirubicina può causare danni cromosomici negli spermatozoi umani e può causare amenorrea o menopausa precoce nelle donne in premenopausa. Gli studi sugli animali suggeriscono che la fertilità maschile e femminile possa essere compromessa in modo irreversibile. Uomini e donne devono essere fortemente incoraggiati a discutere la preservazione della fertilità prima del trattamento.
• Contraccezione: le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza e usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 6,5 mesi dopo l’ultima dose. Gli uomini devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 3,5 mesi dopo l’ultima dose. L’epirubicina può essere genotossica, e si raccomanda la consulenza genetica ai pazienti che desiderano avere figli dopo il trattamento.

Eccipienti

Ogni flaconcino di polvere di Farmorubicina contiene 250 mg di lattosio anidro e 10 mg di metile paraidrossibenzoato (E218), che può causare reazioni allergiche (possibilmente ritardate) e, eccezionalmente, broncospasmo. Il medicinale può essere preparato con soluzioni contenenti sodio, e ciò deve essere conteggiato nell’apporto totale di sodio del paziente.

Effetto sulla guida

L’effetto sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari non è stato valutato in modo sistematico. Nausea e vomito possono comprometterla temporaneamente.

La polvere di Farmorubicina non richiede condizioni particolari di conservazione. Dopo la ricostituzione, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente. Il flaconcino è di vetro trasparente con tappo di gomma.

4 anni. Dopo la ricostituzione della polvere, utilizzare la soluzione immediatamente.

Solo su prescrizione medica (Rx), da usare sotto la supervisione di medici esperti in terapia citotossica. L’epirubicina viene somministrata da operatori sanitari come infusione endovenosa o come instillazione vescicale attraverso un catetere, quindi viene fornita all’ospedale o alla clinica che la somministra.