Епірубіцин

Епірубіцин — цитотоксичний антрациклін. У SmPC зазначено, що точні механізми його цитотоксичних та антипроліферативних властивостей вивчені не повністю. Він має цитотоксичну дію in vitro на постійні лінії клітин миші та людини і на первинні культури пухлин людини, а також активний in vivo щодо кількох пухлин мишей і ксенотрансплантатів людини в безтимусних мишей, зокрема пухлин молочної залози.

Механізм дії

• Інтеркаляція в ДНК: утворює комплекс з ДНК, вбудовуючи свої пласкі кільця між парами нуклеотидних основ, що пригнічує синтез нуклеїнових кислот (ДНК і РНК) та білків.
• Топоізомераза II: інтеркаляція запускає розщеплення ДНК топоізомеразою II, що забезпечує дію, яка вбиває клітини. Препарат стабілізує комплекс ДНК–топоізомераза II і не дає ДНК знову з’єднатися.
• ДНК-хеліказа: пригнічує активність хелікази, що перешкоджає ферментативному роз’єднанню дволанцюгової ДНК і порушує реплікацію та транскрипцію.
• Вільні радикали: бере участь у реакціях окиснення та відновлення, у ході яких утворюються цитотоксичні вільні радикали.
• Клітинний цикл: антрацикліни не специфічні щодо якоїсь однієї фази клітинного циклу.

Фармакокінетика

• Лінійність: лінійна в діапазоні 60–150 мг/м²; плазмовий кліренс (близько 65–83 л/год) не залежить від тривалості інфузії та схеми введення.
• Розподіл: після внутрішньовенного введення швидко й широко розподіляється в тканинах. Близько 77 % зв’язується з білками плазми (переважно з альбуміном) незалежно від концентрації. Накопичується в еритроцитах, тому концентрація в цільній крові приблизно вдвічі вища, ніж у плазмі. Не проникає через гематоенцефалічний бар’єр.
• Метаболізм: інтенсивний і швидкий, у печінці, а також в інших органах і клітинах, включно з еритроцитами. Чотири основні шляхи: відновлення C-13-кетогрупи до 13(S)-дигідропохідного — епірубіцинолу; глюкуронідна кон’югація незміненого препарату та епірубіцинолу; втрата аміноцукру шляхом гідролізу (агліконі доксорубіцину та доксорубіцинолу); втрата аміноцукру в ході окисно-відновного процесу (7-дезоксиагліконі). Епірубіцинол має приблизно одну десяту цитотоксичної активності епірубіцину in vitro і, імовірно, не досягає цитотоксичних концентрацій in vivo. Значущої активності чи токсичності в інших метаболітів не виявлено.
• Виведення: переважно з жовчю та меншою мірою із сечею. У дослідженні масового балансу в одного пацієнта було виявлено близько 60 % радіоактивної дози: 34 % — у калі та 27 % — у сечі. Три фази зниження мають періоди напіввиведення близько 3 хвилин, 2,5 години та 33 годин.
• Внутрішньоміхурове застосування: системне всмоктування після введення в сечовий міхур мінімальне.
• Печінкова недостатність: у пацієнтів із підвищеним білірубіном або АСТ кліренс може бути нижчим, а загальна токсичність вищою (див. Застосування та дозування).

В іспанському SmPC показання подано як пухлинні захворювання, такі як:

• Рак молочної залози.
• Саркома м’яких тканин.
• Рак шлунка.
• Дрібноклітинний рак легені.
• Поширений рак яєчників.
• Поверхневі пухлини сечового міхура (Ta/T1 і карцинома in situ) та профілактика рецидиву поверхневих пухлин сечового міхура після повної трансуретральної резекції. Для цих показань описано внутрішньоміхуровий шлях введення.

Епірубіцин можна застосовувати як монотерапію або у складі різних комбінованих схем хіміотерапії.

• Гіперчутливість до епірубіцину, до будь-якої з допоміжних речовин або до інших антрациклінів чи антрацендіонів.
• Годування груддю.
• Внутрішньовенне застосування також протипоказане при: стійкій мієлосупресії; тяжкій печінковій недостатності; тяжкій серцевій недостатності; нещодавньому інфаркті міокарда; тяжких аритміях; попередньому лікуванні максимальними кумулятивними дозами епірубіцину та/або інших антрациклінів чи антрацендіонів; гострих системних інфекціях; нестабільній стенокардії; кардіоміопатії.
• Внутрішньоміхурове застосування також протипоказане при: інфекціях сечових шляхів; запаленні сечового міхура; гематурії; інвазивних пухлинах, що проросли крізь стінку сечового міхура; проблемах із катетеризацією.

У таблиці SmPC наведено реакції, що спостерігалися в клінічних дослідженнях при стандартних і високих дозах та під час застосування після реєстрації. Основними є пригнічення кісткового мозку, шлунково-кишкові ефекти, алопеція та кардіотоксичність.

Дуже часті (≥1/10): інфекція, кон’юнктивіт; анемія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, фебрильна нейтропенія; кератит; припливи жару, флебіт; нудота, блювання, стоматит, запалення слизових оболонок, діарея; алопеція, шкірна токсичність; хроматурія (червоний колір сечі протягом 1–2 днів після дози); аменорея; нездужання, гарячка; відхилення показників трансаміназ від норми.

Часті (≥1/100 до <1/10): зниження апетиту, зневоднення; шлуночкова тахікардія, атріовентрикулярна блокада, двобічна блокада ніжок пучка Гіса, брадикардія, застійна серцева недостатність (повідомлялося разом із задишкою, набряками, гепатомегалією, асцитом, набряком легень, плевральним випотом і ритмом галопу); кровотеча, почервоніння шкіри; езофагіт, шлунково-кишковий біль, ерозія та виразка; висип або свербіж, пігментація нігтів, захворювання шкіри, гіперпігментація шкіри; полакіурія та відчуття печіння (після внутрішньоміхурового застосування); еритема в місці інфузії, озноб; зниження фракції викиду.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): сепсис, пневмонія; гострий мієлоїдний лейкоз, гострий лімфоцитарний лейкоз; емболія, тромбофлебіт, артеріальна емболія; емболія легеневої артерії; шлунково-кишкова кровотеча; кропив’янка, еритема; астенія.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): анафілактична реакція (з висипом, свербежем, гарячкою, ознобом), гіперчутливість (після внутрішньоміхурового застосування); гіперурикемія; кардіотоксичність (наприклад, зміни на ЕКГ, аритмії, кардіоміопатія); азооспермія; запаморочення.

Частота невідома: септичний шок, целюліт; шок, флебосклероз; гіпоксія (внаслідок мієлосупресії); дискомфорт у животі, пігментація слизової оболонки рота; реакція фоточутливості; некроз м’яких тканин (після випадкового паравенозного введення), біль; феномен «радіаційного спогаду» (гіперчутливість опроміненої шкіри).

Після внутрішньоміхурового застосування серйозні системні й алергічні реакції трапляються рідко, оскільки всмоктується мало препарату. Про місцеві реакції, такі як печіння та часте сечовипускання, повідомляють часто, про бактеріальний або хімічний цистит — іноді; більшість із них оборотні. Кумулятивне ушкодження серця, що обмежує дозу, тяжка мієлосупресія з інфекцією або сепсисом, вторинний лейкоз і некроз тканин після екстравазації — найсерйозніші реакції (див. Особливі застереження).

• Інші цитотоксичні препарати: епірубіцин здебільшого застосовують у комбінаціях, і можлива адитивна токсичність, насамперед щодо кісткового мозку (показники крові) та кишечнику.
• Кардіотоксичні або кардіоактивні препарати: при застосуванні іншої потенційно кардіотоксичної хіміотерапії (наприклад, 5-фторурацилу, циклофосфаміду, таксанів, цисплатину) та кардіоактивних препаратів, таких як блокатори кальцієвих каналів, необхідно контролювати функцію серця. Антрацикліни не слід комбінувати з іншими кардіотоксичними засобами, якщо не здійснюється ретельний контроль функції серця.
• Трастузумаб: призначений перед антрацикліном, він може підвищити ризик кардіотоксичності, особливо через тривалий період напіввиведення. Див. Особливі застереження.
• Функція печінки: епірубіцин значною мірою метаболізується в печінці, тому зміни функції печінки, спричинені іншим лікуванням, можуть змінити його метаболізм, фармакокінетику, ефективність та/або токсичність.
• Вакцини: живі вірусні вакцини вводити не можна. Вбиті або інактивовані вакцини можна вводити, але відповідь може бути знижена.
• Циметидин: підвищує AUC епірубіцину на 50 %, тому на час лікування епірубіцином циметидин слід скасувати.
• Таксани: паклітаксел, введений перед епірубіцином, може підвищити концентрації епірубіцину та його метаболітів у плазмі (метаболіти не є ні токсичними, ні активними). Паклітаксел або доцетаксел, введені після епірубіцину, не змінюють фармакокінетику епірубіцину.
• Їжа та рідини: слід пити достатньо рідини; більше споживання рідини збільшує об’єм сечі та виведення сечової кислоти.
• Розділ 4.5 SmPC — повне джерело відомостей про взаємодії.

Епірубіцину гідрохлорид вводять внутрішньовенно у вигляді ін’єкції (інфузії) або через внутрішньоміхуровий катетер. Усередину він не активний, і його не можна вводити внутрішньом’язово чи інтратекально. Його слід застосовувати лише під наглядом лікарів, які мають досвід цитотоксичної терапії, за наявності можливостей діагностики та лікування мієлосупресії та її ускладнень, особливо після високих доз. Перед початком лікування пацієнти мають відновитися після гострої токсичності попереднього цитотоксичного лікування (стоматит, нейтропенія, тромбоцитопенія, генералізовані інфекції).

Внутрішньовенне введення

• Техніка: вводять через уже працюючу внутрішньовенну інфузію 0,9 % розчину натрію хлориду, переконавшись, що голка правильно розташована у вені. Звичайна тривалість інфузії — від 3 до 20 хвилин залежно від дози та об’єму, щоб знизити ризик тромбозу або екстравазації. Болюсне введення не рекомендоване через ризик екстравазації, яка може виникнути навіть за хорошого зворотного струму крові.
• Звичайна доза: у монотерапії в дорослих — 60–90 мг/м² площі поверхні тіла за цикл. У комбінації при раку молочної залози з позитивними пахвовими лімфовузлами — 100–120 мг/м². Загальну початкову дозу на цикл можна вводити одноразово або розділити на 2–3 послідовні дні. Якщо відновлення після зумовленої препаратом токсичності (особливо мієлосупресії та стоматиту) відбувається нормально, цикли можна повторювати кожні 3 або 4 тижні. У разі поєднання з іншими цитотоксичними засобами з токсичністю, що перекривається, дозу на цикл слід зменшити.
• Висока доза (рак молочної залози та легені): у монотерапії — до 135 мг/м² у 1-й день або розділена на 1-й, 2-й і 3-й дні, кожні 3 або 4 тижні. У комбінації — до 120 мг/м² у 1-й день кожні 3 або 4 тижні. У монотерапії при раніше не лікованому дрібноклітинному раку легені — 120 мг/м² у 1-й день кожні 3 тижні.

Внутрішньоміхурове введення

• Техніка: розчин вводять через катетер і утримують у сечовому міхурі протягом однієї години, після чого пацієнт спорожнює міхур. Під час введення пацієнта повертають, щоб забезпечити максимальний контакт зі слизовою оболонкою сечового міхура. Щоб уникнути небажаного розведення сечею, пацієнту не слід пити рідину протягом 12 годин до введення.
• Одноразове введення: 80–100 мг одразу після трансуретральної резекції.
• Курс від 4 до 8 тижнів з наступними щомісячними введеннями: 8 щотижневих введень по 50 мг (у 25–50 мл фізіологічного розчину), починаючи через 2–7 днів після резекції. У разі місцевої токсичності (хімічного циститу) дозу знижують до 30 мг. Як варіант — 4 щотижневі введення по 50 мг з наступними 11 щомісячними введеннями тієї самої дози.
• Внутрішньоміхурове застосування епірубіцину не рекомендоване при інвазивних пухлинах, що проросли в м’язовий шар стінки сечового міхура.

Корекція дози

• Печінкова недостатність: помірна (білірубін 1,2–3 мг/100 мл або АСТ у 2–4 рази вище верхньої межі норми) — дозу зменшують на 50 %. Виражена (білірубін понад 3 мг/100 мл або АСТ більш ніж у 4 рази вище верхньої межі) — зменшують на 75 %. Тяжка печінкова недостатність: не лікувати.
• Ниркова недостатність: оскільки нирками виводиться мало, при помірній недостатності зменшення дози, схоже, не потрібне. Дані обмежені; при тяжкій недостатності (креатинін сироватки понад 5 мг/100 мл) початкову дозу зменшують.
• Порушення функції кісткового мозку (після попередньої хіміотерапії чи променевої терапії або при пухлинній інфільтрації кісткового мозку): нижчі дози (60–75 мг/м² при звичайних і 105–120 мг/м² при високодозових схемах) або довший інтервал між циклами.
• Особи літнього віку: застосовували стандартні початкові дози та схеми.
• Діти та підлітки: даних про ефективність і безпеку в осіб віком до 18 років немає.

Кардіотоксичність і кумулятивна доза

• Ранні (гострі) ефекти: переважно синусова тахікардія та/або зміни ЕКГ (неспецифічні зміни сегмента ST–T); повідомлялося про тахіаритмії, шлуночкові екстрасистоли, шлуночкову тахікардію, брадикардію, атріовентрикулярну блокаду та блокаду ніжок пучка Гіса. Вони не прогнозують пізнішу кардіотоксичність, рідко мають клінічне значення, зазвичай минущі й оборотні та не потребують відміни препарату.
• Пізні (відстрочені) ефекти: кардіоміопатія розвивається на пізніх термінах лікування або протягом 2–3 місяців після нього, хоча повідомлялося й про ефекти через місяці та роки. Вона проявляється зниженням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) та/або ознаками застійної серцевої недостатності: задишкою, набряком легень, залежними набряками, кардіомегалією та гепатомегалією, олігурією, асцитом, плевральним випотом і ритмом галопу. Серцева недостатність, що загрожує життю, — найтяжча форма і кумулятивна токсичність, що обмежує дозу.
• Кумулятивна доза: ризик серцевої недостатності значно зростає, коли загальна кумулятивна доза епірубіцину гідрохлориду перевищує 900 мг/м². Цю дозу не можна перевищувати інакше як з надзвичайною обережністю. Кардіотоксичність може виникати й за нижчих кумулятивних доз, як за наявності факторів серцевого ризику, так і без них.
• Моніторинг: функцію серця оцінюють перед лікуванням (ЕКГ і або сцинтиграфія MUGA, або ехокардіографія, особливо в пацієнтів із підвищеним ризиком) та протягом усього лікування, регулярно контролюючи ФВЛШ тим самим методом, особливо за високих кумулятивних доз. За перших ознак порушення функції серця епірубіцин відміняють.
• Фактори ризику: активне або латентне серцево-судинне захворювання; попередня чи супутня променева терапія ділянки середостіння або перикарда; попереднє застосування антрациклінів чи антрацендіонів; супутні препарати, що пригнічують скоротливість серця або є кардіотоксичними (наприклад, трастузумаб); похилий вік. Токсичність епірубіцину та інших антрациклінів чи антрацендіонів, імовірно, сумується.
• Трастузумаб: серцева недостатність (клас II–IV за NYHA), іноді з летальним наслідком, розвивалася при застосуванні самого трастузумабу або разом з антрациклінами. Трастузумаб і антрацикліни не слід комбінувати, за винятком добре контрольованих клінічних досліджень із моніторингом функції серця. Трастузумаб може зберігатися в крові до 7 місяців, тому за можливості слід уникати терапії антрациклінами протягом 7 місяців після його відміни; інакше необхідно ретельно контролювати функцію серця.
• Повідомлялося про поодинокі випадки кардіотоксичності в плода та новонародженого, зокрема загибель плода, після внутрішньоутробного впливу.

Гематологічна токсичність

Показники крові (еритроцити, лейкоцити, нейтрофіли, тромбоцити) необхідно перевіряти перед кожним циклом і під час нього. Дозозалежні оборотні лейкопенія та нейтропенія — основні прояви і найчастіша гостра токсичність, що обмежує дозу. Вони виражені сильніше при високих дозах, сягають піку між 10-м і 14-м днями й зазвичай відновлюються приблизно до 21-го дня. Можуть також виникнути тромбоцитопенія та анемія. Тяжка мієлосупресія може спричинити гарячку, інфекцію, сепсис, септичний шок, кровотечу, гіпоксію тканин або смерть.

Вторинний лейкоз

На тлі антрациклінів повідомлялося про вторинний лейкоз із прелейкемічною фазою або без неї. Він трапляється частіше при поєднанні антрациклінів із протипухлинними засобами, що ушкоджують ДНК, або з променевою терапією, після інтенсивного попереднього цитотоксичного лікування або при підвищених дозах антрациклінів. Латентний період становить від 1 до 3 років.

Ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, печінки та нирок

• Шлунково-кишковий тракт: епірубіцин спричиняє блювання (емететогенний). Мукозит або стоматит з’являється рано і в тяжких випадках може за кілька днів перейти у виразкування слизової оболонки; більшість пацієнтів відновлюються до третього тижня.
• Печінка: гепатобіліарна система — основний шлях виведення, тому загальний білірубін і АСТ слід визначати перед лікуванням і під час нього. Підвищені значення можуть знижувати кліренс і підвищувати токсичність, тому рекомендовані нижчі дози.
• Нирки: креатинін сироватки слід визначати перед терапією і під час неї з корекцією дози, якщо він перевищує 5 мг/100 мл.

Екстравазація та місце ін’єкції

Екстравазація під час внутрішньовенного введення може спричинити місцевий біль, тяжке пошкодження тканин (утворення пухирів, тяжкий целюліт) і некроз. За перших ознак інфузію необхідно негайно припинити. Швидке специфічне лікування, наприклад дексразоксаном (див. його SmPC), може запобігти або зменшити пошкодження. Місцевий біль можна полегшити охолодженням ділянки та підтриманням її в прохолодному стані, а також гіалуроновою кислотою і диметилсульфоксидом. Пацієнтам потрібне ретельне спостереження, оскільки некроз може з’явитися через кілька тижнів, і слід проконсультуватися з пластичним хірургом. Введення в дрібну судину або повторні введення в ту саму вену можуть спричинити флебосклероз; дотримання рекомендованої техніки знижує ризик флебіту та тромбофлебіту.

Тромбоемболія та синдром лізису пухлини

• Тромбоемболія: повідомлялося про тромбофлебіт і тромбоемболічні ускладнення, включно з емболією легеневої артерії (у деяких випадках з летальним наслідком).
• Синдром лізису пухлини: швидкий розпад пухлинних клітин може спричинити гіперурикемію. Рівні сечової кислоти, калію, фосфату кальцію та креатиніну в крові слід перевірити після першого введення. Гідратація, залужнення сечі та профілактика алопуринолом можуть звести ускладнення до мінімуму.

Імуносупресія та живі вакцини

Живі або живі атенуйовані вакцини в пацієнтів з імунодефіцитом, спричиненим хіміотерапією, включно з епірубіцином, можуть спричиняти тяжкі або смертельні інфекції. Живі вакцини не можна вводити під час лікування. Вбиті або інактивовані вакцини можна вводити, але відповідь може бути знижена.

Внутрішньоміхурове застосування

Введення в сечовий міхур може спричинити хімічний цистит (дизурію, поліурію, ніктурію, странгурію, гематурію, дискомфорт у сечовому міхурі, некроз стінки сечового міхура) і звуження сечового міхура. Особливої уваги потребують проблеми з катетеризацією, наприклад обструкція сечоводу пухлинними масами в сечовому міхурі.

Вагітність, годування груддю, фертильність і контрацепція

• Вагітність: дані обмежені, а дослідження на тваринах показують репродуктивну токсичність. Епірубіцин може завдати шкоди плоду, тому його застосування в першому триместрі слід уникати. Дані у людини за другий і третій триместри не показують, чи пов’язані з ним серйозні вади розвитку або викидень. Після внутрішньоутробного впливу повідомлялося про поодинокі випадки минущої гіпокінезії шлуночків у плода та новонародженого, минущого підвищення серцевих ферментів і загибелі плода від імовірної кардіотоксичності антрациклінів; за плодом або новонародженим слід спостерігати для виявлення кардіотоксичності. Жінку, яка отримує епірубіцин під час вагітності або завагітніла під час лікування, слід поінформувати про ризик для плода та розглянути генетичне консультування. Під час вагітності його слід призначати, лише якщо користь виправдовує ризик для плода.
• Годування груддю: протипоказане. Невідомо, чи проникає епірубіцин у грудне молоко; жінкам не слід годувати груддю під час лікування та щонайменше 7 днів після останньої дози.
• Фертильність: епірубіцин може спричиняти хромосомні ушкодження в сперматозоїдах людини та призводити до аменореї або передчасної менопаузи в жінок у пременопаузі. Дослідження на тваринах дають підстави припускати, що чоловіча та жіноча фертильність може незворотно порушуватися. Чоловікам і жінкам слід наполегливо рекомендувати обговорити збереження фертильності до початку лікування.
• Контрацепція: жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності та застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування і щонайменше 6,5 місяця після останньої дози. Чоловікам слід застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування і щонайменше 3,5 місяця після останньої дози. Епірубіцин може бути генотоксичним, і пацієнтам, які хочуть мати дітей після лікування, рекомендоване генетичне консультування.

Допоміжні речовини

Кожен флакон порошку Farmorubicina містить 250 мг безводної лактози та 10 мг метилпарагідроксибензоату (E218), який може спричиняти алергічні реакції (можливо, відстрочені) та, у виняткових випадках, бронхоспазм. Препарат можна готувати з розчинами, що містять натрій, і це слід враховувати в загальному споживанні натрію пацієнтом.

Вплив на керування транспортними засобами

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами систематично не оцінювали. Нудота й блювання можуть тимчасово її порушувати.

Порошок Farmorubicina не потребує особливих умов зберігання. Після відновлення розчин слід використати негайно. Флакон — із прозорого скла з гумовою пробкою.

4 роки. Після відновлення порошку розчин слід використати негайно.

Тільки за рецептом (Rx), для застосування під наглядом лікарів, які мають досвід цитотоксичної терапії. Епірубіцин вводять медичні працівники у вигляді внутрішньовенної інфузії або інстиляції в сечовий міхур через катетер, тому його постачають до лікарні чи клініки, де його вводять.