Epirubicine

Epirubicine is een cytotoxisch antracycline. De SmPC vermeldt dat de exacte mechanismen van de cytotoxische en antiproliferatieve eigenschappen niet volledig zijn uitgewerkt. Het is in vitro cytotoxisch voor gevestigde muizen- en menselijke cellijnen en voor primaire kweken van menselijke tumoren, en in vivo werkzaam tegen verscheidene muizentumoren en humane xenografts in athymische muizen, waaronder borsttumoren.

Werkingsmechanisme

• DNA-intercalatie: het vormt een complex met DNA door zijn vlakke ringen tussen de nucleotide-basenparen te schuiven, wat de synthese van nucleïnezuren (DNA en RNA) en van eiwitten remt.
• Topo-isomerase II: de intercalatie veroorzaakt DNA-splitsing door topo-isomerase II, wat de celdodende werking geeft. Het stabiliseert het DNA-topo-isomerase II-complex en voorkomt dat het DNA weer wordt samengevoegd.
• DNA-helicase: het remt de helicase-activiteit, wat de enzymatische scheiding van dubbelstrengs-DNA voorkomt en replicatie en transcriptie verstoort.
• Vrije radicalen: het neemt deel aan oxidatie- en reductiereacties die cytotoxische vrije radicalen vormen.
• Celcyclus: antracyclinen zijn niet specifiek voor één fase van de celcyclus.

Farmacokinetiek

• Lineariteit: lineair over 60–150 mg/m²; de plasmaklaring (ongeveer 65–83 l/u) wordt niet beïnvloed door de duur van het infuus of het schema.
• Distributie: na intraveneuze toediening verdeelt het zich snel en wijd over de weefsels. Ongeveer 77% is gebonden aan plasma-eiwitten (voornamelijk albumine), onafhankelijk van de concentratie. Het concentreert zich in rode bloedcellen, zodat de volbloedconcentratie ongeveer twee keer zo hoog is als de plasmaconcentratie. Het passeert de bloed-hersenbarrière niet.
• Metabolisme: uitgebreid en snel, in de lever en ook in andere organen en cellen, waaronder rode bloedcellen. De vier hoofdroutes zijn reductie van de C-13-ketogroep tot het 13(S)-dihydroderivaat epirubicinol; glucuronideconjugatie van het onveranderde geneesmiddel en van epirubicinol; verlies van de aminosuiker door hydrolyse (doxorubicine- en doxorubicinol-aglyconen); en verlies van de aminosuiker door een redoxproces (7-deoxyaglyconen). Epirubicinol heeft ongeveer een tiende van de in-vitro-cytotoxische activiteit van epirubicine en bereikt in vivo waarschijnlijk geen cytotoxische concentraties. Bij de overige metabolieten werd geen significante activiteit of toxiciteit gezien.
• Eliminatie: voornamelijk uitscheiding via de gal en in mindere mate via de urine. In een massabalansstudie bij één patiënt werd ongeveer 60% van de radioactieve dosis teruggevonden, 34% in feces en 27% in urine. De drie fasen van afname hebben halfwaardetijden van ongeveer 3 minuten, 2,5 uur en 33 uur.
• Intravesicaal gebruik: systemische absorptie na instillatie in de blaas is minimaal.
• Leverinsufficiëntie: patiënten met verhoogd bilirubine of ASAT kunnen een lagere klaring en een hogere totale toxiciteit hebben (zie Toediening en dosering).

De Spaanse SmPC beschrijft de indicaties als neoplastische aandoeningen zoals:

• Mammacarcinoom.
• Wekedelensarcoom.
• Maagcarcinoom.
• Kleincellig longcarcinoom.
• Gevorderd ovariumcarcinoom.
• Oppervlakkige blaastumoren (Ta/T1 en carcinoma in situ), en profylaxe van recidief van oppervlakkige blaastumoren na volledige transurethrale resectie. De intravesicale route is de route die voor deze toepassingen is beschreven.

Epirubicine kan worden gebruikt als monotherapie of als onderdeel van verschillende combinatiechemotherapieschema’s.

• Overgevoeligheid voor epirubicine, voor een van de hulpstoffen, of voor andere antracyclinen of antraceendionen.
• Borstvoeding.
• Intraveneus gebruik is ook gecontra-indiceerd bij: persisterende myelosuppressie; ernstige leverinsufficiëntie; ernstig hartfalen; recent myocardinfarct; ernstige aritmieën; eerdere behandeling met maximale cumulatieve doses epirubicine en/of andere antracyclinen of antraceendionen; acute systemische infecties; onstabiele angina pectoris; cardiomyopathie.
• Intravesicaal gebruik is ook gecontra-indiceerd bij: urineweginfecties; blaasontsteking; hematurie; invasieve tumoren die de blaaswand zijn binnengedrongen; problemen met katheterisatie.

De tabel in de SmPC omvat reacties die zijn gezien in klinische studies bij standaard en hoge doses en bij gebruik na het op de markt brengen. Beenmergsuppressie, gastro-intestinale effecten, alopecia en cardiotoxiciteit zijn de belangrijkste.

Zeer vaak (≥1/10): infectie, conjunctivitis; anemie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, granulocytopenie, febriele neutropenie; keratitis; opvliegers, flebitis; misselijkheid, braken, stomatitis, slijmvliesontsteking, diarree; alopecia, huidtoxiciteit; chromaturie (rode urine gedurende 1 tot 2 dagen na een dosis); amenorroe; malaise, pyrexie; abnormale transaminasen.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): verminderde eetlust, dehydratie; ventriculaire tachycardie, atrioventriculair blok, bilateraal bundeltakblok, bradycardie, congestief hartfalen (gemeld samen met dyspneu, oedeem, hepatomegalie, ascites, longoedeem, pleuravocht en galopritme); bloeding, blozen; oesofagitis, gastro-intestinale pijn, erosie en ulcus; huiduitslag of pruritus, nagelpigmentatie, huidaandoening, huidhyperpigmentatie; pollakisurie en branderig gevoel (na intravesicaal gebruik); erytheem op de infusieplaats, koude rillingen; verlaagde ejectiefractie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): sepsis, pneumonie; acute myeloïde leukemie, acute lymfatische leukemie; embolie, tromboflebitis, arteriële embolie; longembolie; gastro-intestinale bloeding; urticaria, erytheem; asthenie.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): anafylactische reactie (met huiduitslag, jeuk, koorts, koude rillingen), overgevoeligheid (na intravesicaal gebruik); hyperurikemie; cardiotoxiciteit (bijvoorbeeld ECG-afwijkingen, aritmieën, cardiomyopathie); azoöspermie; duizeligheid.

Niet bekend: septische shock, cellulitis; shock, flebosclerose; hypoxie (als gevolg van myelosuppressie); abdominaal ongemak, orale pigmentatie; fotosensitiviteitsreactie; necrose van weke delen (na onbedoelde paraveneuze injectie), pijn; recall-fenomeen na bestraling (overgevoeligheid van bestraalde huid).

Na intravesicaal gebruik zijn ernstige systemische en allergische reacties zeldzaam omdat er weinig geneesmiddel wordt geabsorbeerd. Lokale reacties zoals branderigheid en frequent plassen worden vaak gemeld, en bacteriële of chemische cystitis soms; de meeste hiervan zijn omkeerbaar. Dosisbeperkende cumulatieve hartschade, ernstige myelosuppressie met infectie of sepsis, secundaire leukemie en weefselnecrose na extravasatie zijn de ernstigste reacties (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

• Andere cytotoxische geneesmiddelen: epirubicine wordt voornamelijk in combinatie gebruikt, en er kunnen additieve toxiciteiten optreden, vooral op het beenmerg (bloedbeeld) en de darm.
• Cardiotoxische of cardioactieve geneesmiddelen: de hartfunctie moet worden gecontroleerd bij andere mogelijk cardiotoxische chemotherapie (bijvoorbeeld 5-fluorouracil, cyclofosfamide, taxanen, cisplatine) en bij cardioactieve geneesmiddelen zoals calciumantagonisten. Antracyclinen mogen niet worden gecombineerd met andere cardiotoxische middelen, tenzij de hartfunctie nauwlettend wordt gecontroleerd.
• Trastuzumab: vóór een antracycline gegeven kan het het risico op cardiotoxiciteit verhogen, vooral vanwege de lange halfwaardetijd. Zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen.
• Leverfunctie: epirubicine wordt grotendeels in de lever gemetaboliseerd, dus veranderingen in de leverfunctie door andere behandelingen kunnen het metabolisme, de farmacokinetiek, de werkzaamheid en/of de toxiciteit ervan veranderen.
• Vaccins: levende virusvaccins mogen niet worden gegeven. Gedode of geïnactiveerde vaccins kunnen worden gegeven, maar de respons kan verminderd zijn.
• Cimetidine: het verhoogt de AUC van epirubicine met 50%, dus cimetidine moet worden gestopt tijdens de behandeling met epirubicine.
• Taxanen: paclitaxel gegeven vóór epirubicine kan de plasmaconcentraties van epirubicine en zijn metabolieten verhogen (de metabolieten zijn niet toxisch en niet actief). Paclitaxel of docetaxel gegeven na epirubicine verandert de farmacokinetiek van epirubicine niet.
• Voeding en vloeistoffen: veel vocht drinken; een hogere vochtinname verhoogt de urineproductie en de uitscheiding van urinezuur.
• Paragraaf 4.5 van de SmPC is de volledige referentie voor interacties.

Epirubicinehydrochloride wordt toegediend als intraveneuze injectie (infuus) of via een intravesicale katheter. Het is niet werkzaam bij orale inname en mag niet intramusculair of intrathecaal worden toegediend. Het mag alleen worden toegediend onder toezicht van artsen met ervaring in cytotoxische therapie, met diagnostische en behandelfaciliteiten beschikbaar voor myelosuppressie en de complicaties daarvan, vooral na hoge doses. Patiënten moeten vóór aanvang zijn hersteld van acute toxiciteit van eerdere cytotoxische behandeling (stomatitis, neutropenie, trombocytopenie, gegeneraliseerde infecties).

Intraveneuze toediening

• Techniek: toedienen via een lopend intraveneus infuus van natriumchloride 0,9%, nadat is gecontroleerd dat de naald correct in de ader zit. Gebruikelijke infusietijden zijn 3 tot 20 minuten, afhankelijk van dosis en volume, om het risico op trombose of extravasatie te verlagen. Bolusinjectie wordt niet aanbevolen vanwege het risico op extravasatie, dat zelfs bij goede bloedterugloop kan optreden.
• Conventionele dosis: als monotherapie bij volwassenen 60–90 mg/m² lichaamsoppervlak per cyclus. In combinatie bij mammacarcinoom met positieve okselklieren 100–120 mg/m². De totale startdosis per cyclus kan als één dosis worden gegeven of worden verdeeld over 2–3 opeenvolgende dagen. Als het herstel van geneesmiddelgeïnduceerde toxiciteit (vooral myelosuppressie en stomatitis) normaal verloopt, kunnen de cycli om de 3 of 4 weken worden herhaald. Bij andere cytotoxische middelen met overlappende toxiciteit moet de dosis per cyclus worden verlaagd.
• Hoge dosis (borst- en longkanker): als monotherapie tot 135 mg/m² op dag 1 of verdeeld over dag 1, 2 en 3, om de 3 of 4 weken. In combinatie tot 120 mg/m² op dag 1 om de 3 of 4 weken. Als monotherapie bij niet eerder behandelde kleincellige longkanker 120 mg/m² op dag 1 om de 3 weken.

Intravesicale toediening

• Techniek: de oplossing wordt via een katheter geïnstilleerd en gedurende een uur in de blaas gehouden, waarna de patiënt de blaas leegt. Tijdens de instillatie wordt de patiënt gedraaid om maximaal contact met het blaasslijmvlies te geven. Om ongewenste verdunning door urine te voorkomen, mag de patiënt in de 12 uur vóór de instillatie geen vloeistof drinken.
• Enkele instillatie: 80–100 mg direct na transurethrale resectie.
• Kuur van 4 tot 8 weken gevolgd door maandelijkse instillaties: 8 wekelijkse instillaties van 50 mg (in 25–50 ml fysiologisch zout), beginnend 2 tot 7 dagen na de resectie. Bij lokale toxiciteit (chemische cystitis) wordt de dosis verlaagd naar 30 mg. Als alternatief 4 wekelijkse instillaties van 50 mg gevolgd door 11 maandelijkse instillaties van dezelfde dosis.
• Intravesicale epirubicine wordt niet aanbevolen bij invasieve tumoren die de spierlaag van de blaaswand zijn binnengedrongen.

Dosisaanpassingen

• Leverinsufficiëntie: matig (bilirubine 1,2–3 mg/100 ml of ASAT 2 tot 4 maal de bovengrens van normaal), de dosis met 50% verlagen. Aanzienlijk (bilirubine boven 3 mg/100 ml of ASAT boven 4 maal de bovengrens), met 75% verlagen. Ernstige leverinsufficiëntie: niet behandelen.
• Nierinsufficiëntie: omdat er weinig via de nieren wordt uitgescheiden, lijkt bij matige insufficiëntie geen verlaging nodig. De gegevens zijn beperkt; verlaag de startdosis bij ernstige insufficiëntie (serumcreatinine boven 5 mg/100 ml).
• Verminderde beenmergfunctie (door eerdere chemotherapie of radiotherapie, of tumorinfiltratie van het beenmerg): lagere doses (60–75 mg/m² voor conventionele en 105–120 mg/m² voor hoge-doseringsschema’s) of een langer interval tussen de cycli.
• Ouderen: standaardstartdoses en -schema’s zijn gebruikt.
• Kinderen en adolescenten: er zijn geen gegevens over werkzaamheid en veiligheid onder de 18 jaar.

Cardiotoxiciteit en cumulatieve dosis

• Vroege (acute) effecten: voornamelijk sinustachycardie en/of ECG-veranderingen (niet-specifieke ST-T-veranderingen), met tachyaritmieën, premature ventriculaire contracties, ventriculaire tachycardie, bradycardie, atrioventriculair blok en bundeltakblok gemeld. Ze voorspellen geen latere cardiotoxiciteit, zijn zelden klinisch relevant, zijn meestal van voorbijgaande aard en omkeerbaar en vereisen geen stopzetting.
• Late (vertraagde) effecten: cardiomyopathie ontwikkelt zich laat tijdens de behandeling of binnen 2–3 maanden daarna, hoewel effecten maanden tot jaren later zijn gemeld. Het uit zich als een verminderde linkerventrikelejectiefractie (LVEF) en/of tekenen van congestief hartfalen: dyspneu, longoedeem, afhankelijk oedeem, cardiomegalie en hepatomegalie, oligurie, ascites, pleuravocht en galopritme. Levensbedreigend hartfalen is de ernstigste vorm en de cumulatieve dosisbeperkende toxiciteit.
• Cumulatieve dosis: het risico op hartfalen neemt aanzienlijk toe wanneer de totale cumulatieve dosis epirubicinehydrochloride 900 mg/m² overschrijdt. Overschrijd deze dosis alleen met uiterste voorzichtigheid. Cardiotoxiciteit kan ook optreden bij lagere cumulatieve doses, met of zonder cardiale risicofactoren.
• Controle: beoordeel de hartfunctie vóór de behandeling (ECG en MUGA-scan of echocardiografie, vooral bij patiënten met een hoger risico) en gedurende de gehele behandeling, met regelmatige LVEF-controles met telkens dezelfde techniek, met name bij hoge cumulatieve doses. Stop epirubicine bij het eerste teken van verminderde hartfunctie.
• Risicofactoren: actieve of latente hart- en vaatziekte; eerdere of gelijktijdige radiotherapie van het mediastinale of pericardiale gebied; eerdere antracyclinen of antraceendionen; gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen die de hartcontractiliteit onderdrukken of cardiotoxisch zijn (bijvoorbeeld trastuzumab); hogere leeftijd. De toxiciteit van epirubicine en andere antracyclinen of antraceendionen is waarschijnlijk additief.
• Trastuzumab: hartfalen (NYHA-klasse II–IV), soms fataal, is opgetreden bij trastuzumab alleen of met antracyclinen. Trastuzumab en antracyclinen mogen niet worden gecombineerd, behalve in goed gecontroleerde klinische studies met hartmonitoring. Trastuzumab kan tot 7 maanden in het bloed blijven, dus waar mogelijk moet antracyclinetherapie tot 7 maanden na het stoppen ervan worden vermeden; anders moet de hartfunctie zorgvuldig worden gecontroleerd.
• Sporadische foetale en neonatale cardiotoxische voorvallen, waaronder foetale sterfte, zijn gemeld na blootstelling in utero.

Hematologische toxiciteit

De bloedtellingen (rode bloedcellen, leukocyten, neutrofielen, bloedplaatjes) moeten vóór en tijdens elke cyclus worden gecontroleerd. Dosisafhankelijke, omkeerbare leukopenie en neutropenie zijn de belangrijkste manifestaties en de meest voorkomende acute dosisbeperkende toxiciteit. Ze zijn erger bij hoge doses, bereiken een piek tussen dag 10 en 14 en herstellen gewoonlijk rond dag 21. Trombocytopenie en anemie kunnen ook optreden. Ernstige myelosuppressie kan koorts, infectie, sepsis, septische shock, bloeding, weefselhypoxie of overlijden veroorzaken.

Secundaire leukemie

Secundaire leukemie, met of zonder pre-leukemische fase, is gemeld bij antracyclinen. Het komt vaker voor wanneer ze worden gecombineerd met DNA-beschadigende antineoplastische middelen of radiotherapie, na intensieve cytotoxische voorbehandeling of bij verhoogde antracyclinedoses. De latentieperiode is 1 tot 3 jaar.

Effecten op maag-darmkanaal, lever en nieren

• Maag-darmkanaal: epirubicine is emetogeen. Mucositis of stomatitis treedt vroeg op en kan, indien ernstig, binnen enkele dagen overgaan in slijmvliesulceratie; de meeste patiënten herstellen in de derde week.
• Lever: het hepatobiliaire systeem is de belangrijkste eliminatieroute, dus het totaal bilirubine en ASAT moeten vóór en tijdens de behandeling worden gemeten. Verhoogde waarden kunnen de klaring verminderen en de toxiciteit verhogen, daarom worden lagere doses aangeraden.
• Nier: serumcreatinine moet vóór en tijdens de behandeling worden gemeten, met dosisaanpassing wanneer het hoger is dan 5 mg/100 ml.

Extravasatie en injectieplaats

Extravasatie tijdens intraveneuze injectie kan lokale pijn, ernstige weefselbeschadiging (blaarvorming, ernstige cellulitis) en necrose veroorzaken. Het infuus moet bij de eerste tekenen onmiddellijk worden gestopt. Snelle specifieke behandeling, bijvoorbeeld met dexrazoxaan (zie de SmPC daarvan), kan de schade voorkomen of verminderen. Lokale pijn kan worden verlicht door het gebied te koelen en koel te houden, en met hyaluronzuur en dimethylsulfoxide. Patiënten hebben nauwgezette follow-up nodig omdat necrose weken later kan optreden, en een plastisch chirurg moet worden geraadpleegd. Injectie in een klein vat of herhaalde injectie in dezelfde ader kan flebosclerose veroorzaken; het volgen van de aanbevolen techniek verlaagt het risico op flebitis en tromboflebitis.

Trombo-embolie en tumorlysissyndroom

• Trombo-embolie: tromboflebitis en trombo-embolische voorvallen, waaronder longembolie (in sommige gevallen fataal), zijn gemeld.
• Tumorlysissyndroom: snelle afbraak van tumorcellen kan hyperurikemie veroorzaken. De bloedspiegels van urinezuur, kalium, calciumfosfaat en creatinine moeten na de eerste behandeling worden gecontroleerd. Hydratie, alkalisering van de urine en allopurinolprofylaxe kunnen complicaties tot een minimum beperken.

Immunosuppressie en levende vaccins

Levende of levend-verzwakte vaccins bij patiënten die door chemotherapie, waaronder epirubicine, immuungecompromitteerd zijn geraakt, kunnen ernstige of fatale infecties veroorzaken. Levende vaccins mogen tijdens de behandeling niet worden gegeven. Gedode of geïnactiveerde vaccins kunnen worden gegeven, maar de respons kan verminderd zijn.

Intravesicaal gebruik

Instillatie kan chemische cystitis (dysurie, polyurie, nycturie, stranguria, hematurie, blaasongemak, necrose van de blaaswand) en blaasvernauwing veroorzaken. Bijzondere aandacht is nodig bij problemen met katheterisatie, bijvoorbeeld ureterobstructie door tumormassa’s in de blaas.

Zwangerschap, borstvoeding, vruchtbaarheid en anticonceptie

• Zwangerschap: de gegevens zijn beperkt en dierstudies tonen reproductietoxiciteit. Epirubicine kan foetale schade veroorzaken en het gebruik ervan in het eerste trimester moet worden vermeden. Gegevens bij de mens uit het tweede en derde trimester laten niet zien of ernstige misvormingen of miskraam ermee samenhangen. Sporadische voorbijgaande foetale en neonatale ventriculaire hypokinesie, voorbijgaande verhogingen van hartenzymen en foetale sterfte door vermoedelijke antracycline-cardiotoxiciteit zijn gemeld na blootstelling in utero; de foetus of pasgeborene moet worden gecontroleerd op cardiotoxiciteit. Een vrouw die tijdens de zwangerschap epirubicine krijgt of tijdens de behandeling zwanger wordt, moet worden geïnformeerd over het risico voor de foetus, en genetische counseling moet worden overwogen. Het mag tijdens de zwangerschap alleen worden gegeven als het voordeel het risico voor de foetus rechtvaardigt.
• Borstvoeding: gecontra-indiceerd. Het is niet bekend of epirubicine in de moedermelk overgaat; vrouwen mogen tijdens de behandeling en gedurende ten minste 7 dagen na de laatste dosis geen borstvoeding geven.
• Vruchtbaarheid: epirubicine kan chromosoomschade in menselijk sperma veroorzaken en kan amenorroe of vroegtijdige menopauze veroorzaken bij premenopauzale vrouwen. Dierstudies suggereren dat de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid onomkeerbaar kan worden aangetast. Mannen en vrouwen moeten sterk worden aangemoedigd om vóór de behandeling het behoud van vruchtbaarheid te bespreken.
• Anticonceptie: vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten vermijden zwanger te worden en tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6,5 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken. Mannen moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3,5 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken. Epirubicine kan genotoxisch zijn, en genetische counseling wordt aangeraden voor patiënten die na de behandeling kinderen willen.

Hulpstoffen

Elke injectieflacon Farmorubicina-poeder bevat 250 mg watervrije lactose en 10 mg methylparahydroxybenzoaat (E218), dat allergische reacties (mogelijk vertraagd) en, bij uitzondering, bronchospasme kan veroorzaken. Het geneesmiddel kan worden bereid met natriumhoudende oplossingen, en hiermee moet rekening worden gehouden bij de totale natriuminname van de patiënt.

Effect op het rijden

Het effect op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen is niet systematisch geëvalueerd. Misselijkheid en braken kunnen deze tijdelijk verminderen.

Farmorubicina-poeder heeft geen bijzondere bewaarcondities nodig. Na reconstitutie moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt. De injectieflacon is van helder glas met een rubber stop.

4 jaar. Na reconstitutie van het poeder de oplossing onmiddellijk gebruiken.

Uitsluitend op recept (Rx), voor gebruik onder toezicht van artsen met ervaring in cytotoxische therapie. Epirubicine wordt door zorgprofessionals toegediend als intraveneus infuus of als blaasinstillatie via een katheter, daarom wordt het geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient.