Épirubicine

L’épirubicine est une anthracycline cytotoxique. Le RCP indique que les mécanismes exacts de ses propriétés cytotoxiques et antiprolifératives ne sont pas entièrement élucidés. Elle est cytotoxique in vitro sur des lignées cellulaires établies de souris et humaines et sur des cultures primaires de tumeurs humaines, et active in vivo contre plusieurs tumeurs de souris et des xénogreffes humaines chez la souris athymique, notamment des tumeurs du sein.

Mécanisme d’action

• Intercalation dans l’ADN : elle forme un complexe avec l’ADN en insérant ses cycles plans entre les paires de bases nucléotidiques, ce qui inhibe la synthèse des acides nucléiques (ADN et ARN) et des protéines.
• Topoisomérase II : l’intercalation déclenche le clivage de l’ADN par la topoisomérase II, qui donne l’activité de destruction des cellules. Elle stabilise le complexe ADN–topoisomérase II et empêche l’ADN d’être religué.
• ADN hélicase : elle inhibe l’activité hélicase, ce qui empêche la séparation enzymatique de l’ADN double brin et perturbe la réplication et la transcription.
• Radicaux libres : elle participe à des réactions d’oxydation et de réduction qui génèrent des radicaux libres cytotoxiques.
• Cycle cellulaire : les anthracyclines ne sont pas spécifiques d’une phase du cycle cellulaire.

Pharmacocinétique

• Linéarité : linéaire sur 60–150 mg/m² ; la clairance plasmatique (environ 65–83 l/h) n’est modifiée ni par la durée de la perfusion ni par le schéma.
• Distribution : après administration intraveineuse, elle se distribue rapidement et largement dans les tissus. Environ 77 % sont liés aux protéines plasmatiques (principalement l’albumine), indépendamment de la concentration. Elle se concentre dans les globules rouges, de sorte que la concentration dans le sang total est environ deux fois supérieure à la concentration plasmatique. Elle ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.
• Métabolisme : important et rapide, dans le foie et aussi dans d’autres organes et cellules, y compris les globules rouges. Les quatre voies principales sont la réduction du groupe cétone en C-13 en dérivé 13(S)-dihydro, l’épirubicinol ; la conjugaison glucuronide du médicament inchangé et de l’épirubicinol ; la perte du sucre aminé par hydrolyse (aglycones de la doxorubicine et du doxorubicinol) ; et la perte du sucre aminé par un processus redox (aglycones 7-désoxy). L’épirubicinol a environ un dixième de l’activité cytotoxique in vitro de l’épirubicine et n’atteint probablement pas de concentrations cytotoxiques in vivo. Aucune activité ni toxicité significative n’a été observée avec les autres métabolites.
• Élimination : principalement excrétion biliaire et, dans une moindre mesure, excrétion urinaire. Dans une étude de bilan de masse chez un patient, environ 60 % de la dose radioactive ont été retrouvés, 34 % dans les selles et 27 % dans les urines. Les trois phases de décroissance ont des demi-vies d’environ 3 minutes, 2,5 heures et 33 heures.
• Utilisation intravésicale : l’absorption systémique après instillation dans la vessie est minime.
• Insuffisance hépatique : les patients ayant une bilirubine ou des ASAT élevées peuvent avoir une clairance plus faible et une toxicité globale plus élevée (voir Administration et posologie).

Le RCP espagnol présente les indications comme des maladies néoplasiques telles que :

• Carcinome du sein.
• Sarcome des tissus mous.
• Carcinome gastrique.
• Carcinome pulmonaire à petites cellules.
• Carcinome ovarien avancé.
• Tumeurs superficielles de la vessie (Ta/T1 et carcinome in situ), et prophylaxie de la récidive des tumeurs superficielles de la vessie après résection transurétrale complète. La voie intravésicale est celle décrite pour ces usages.

L’épirubicine peut être utilisée seule ou dans le cadre de différents schémas de chimiothérapie en association.

• Hypersensibilité à l’épirubicine, à l’un des excipients, ou à d’autres anthracyclines ou anthracènediones.
• Allaitement.
• L’utilisation intraveineuse est également contre-indiquée en cas de : myélosuppression persistante ; insuffisance hépatique sévère ; insuffisance cardiaque sévère ; infarctus du myocarde récent ; arythmies sévères ; traitement antérieur par des doses cumulées maximales d’épirubicine et/ou d’autres anthracyclines ou anthracènediones ; infections systémiques aiguës ; angor instable ; cardiomyopathie.
• L’utilisation intravésicale est également contre-indiquée en cas de : infections des voies urinaires ; inflammation de la vessie ; hématurie ; tumeurs invasives ayant pénétré la paroi de la vessie ; problèmes de cathétérisme.

Le tableau du RCP couvre les réactions observées dans les essais cliniques à doses standard et élevées et lors de l’utilisation après commercialisation. La suppression de la moelle osseuse, les effets gastro-intestinaux, l’alopécie et la cardiotoxicité sont les principaux.

Très fréquents (≥1/10) : infection, conjonctivite ; anémie, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie, granulocytopénie, neutropénie fébrile ; kératite ; bouffées de chaleur, phlébite ; nausées, vomissements, stomatite, inflammation des muqueuses, diarrhée ; alopécie, toxicité cutanée ; chromaturie (urines rouges pendant 1 à 2 jours après une dose) ; aménorrhée ; malaise, fièvre ; transaminases anormales.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : diminution de l’appétit, déshydratation ; tachycardie ventriculaire, bloc auriculo-ventriculaire, bloc de branche bilatéral, bradycardie, insuffisance cardiaque congestive (rapportée avec dyspnée, œdème, hépatomégalie, ascite, œdème pulmonaire, épanchement pleural et bruit de galop) ; hémorragie, bouffées vasomotrices ; œsophagite, douleur gastro-intestinale, érosion et ulcère ; éruption cutanée ou prurit, pigmentation des ongles, affection cutanée, hyperpigmentation cutanée ; pollakiurie et sensation de brûlure (après utilisation intravésicale) ; érythème au site de perfusion, frissons ; diminution de la fraction d’éjection.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : sepsis, pneumonie ; leucémie myéloïde aiguë, leucémie lymphoïde aiguë ; embolie, thrombophlébite, embolie artérielle ; embolie pulmonaire ; hémorragie gastro-intestinale ; urticaire, érythème ; asthénie.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : réaction anaphylactique (avec éruption cutanée, démangeaisons, fièvre, frissons), hypersensibilité (après utilisation intravésicale) ; hyperuricémie ; cardiotoxicité (par exemple anomalies de l’ECG, arythmies, cardiomyopathie) ; azoospermie ; sensation vertigineuse.

Fréquence indéterminée : choc septique, cellulite ; choc, phlébosclérose ; hypoxie (à la suite d’une myélosuppression) ; gêne abdominale, pigmentation buccale ; réaction de photosensibilité ; nécrose des tissus mous (après injection paraveineuse accidentelle), douleur ; phénomène de rappel de l’irradiation (hypersensibilité de la peau irradiée).

Après utilisation intravésicale, les réactions systémiques graves et allergiques sont rares car peu de médicament est absorbé. Les réactions locales telles que les brûlures et les mictions fréquentes sont rapportées fréquemment, et la cystite bactérienne ou chimique occasionnellement ; la plupart sont réversibles. L’atteinte cardiaque cumulative limitant la dose, la myélosuppression sévère avec infection ou sepsis, la leucémie secondaire et la nécrose tissulaire après extravasation sont les réactions les plus graves (voir Précautions particulières).

• Autres médicaments cytotoxiques : l’épirubicine est surtout utilisée en association, et des toxicités additives peuvent survenir, principalement sur la moelle osseuse (numération sanguine) et l’intestin.
• Médicaments cardiotoxiques ou cardioactifs : la fonction cardiaque doit être surveillée avec les autres chimiothérapies potentiellement cardiotoxiques (par exemple 5-fluorouracile, cyclophosphamide, taxanes, cisplatine) et avec les médicaments cardioactifs tels que les inhibiteurs calciques. Les anthracyclines ne doivent pas être associées à d’autres agents cardiotoxiques sans une surveillance étroite de la fonction cardiaque.
• Trastuzumab : administré avant une anthracycline, il peut augmenter le risque de cardiotoxicité, en particulier en raison de sa longue demi-vie. Voir Précautions particulières.
• Fonction hépatique : l’épirubicine est en grande partie métabolisée dans le foie ; les modifications de la fonction hépatique causées par d’autres traitements peuvent donc modifier son métabolisme, sa pharmacocinétique, son efficacité et/ou sa toxicité.
• Vaccins : les vaccins vivants à virus ne doivent pas être administrés. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés, mais la réponse peut être diminuée.
• Cimétidine : elle augmente l’ASC de l’épirubicine de 50 %, c’est pourquoi la cimétidine doit être arrêtée pendant le traitement par l’épirubicine.
• Taxanes : le paclitaxel administré avant l’épirubicine peut augmenter les concentrations plasmatiques d’épirubicine et de ses métabolites (les métabolites ne sont ni toxiques ni actifs). Le paclitaxel ou le docétaxel administrés après l’épirubicine ne modifient pas la pharmacocinétique de l’épirubicine.
• Aliments et liquides : boire abondamment ; un apport hydrique plus élevé augmente le débit urinaire et l’excrétion d’acide urique.
• La rubrique 4.5 du RCP est la référence complète pour les interactions.

Le chlorhydrate d’épirubicine est administré par injection intraveineuse (perfusion) ou par un cathéter intravésical. Il n’est pas actif par voie orale et ne doit pas être administré par voie intramusculaire ni intrathécale. Il ne doit être administré que sous la surveillance de médecins expérimentés dans le traitement cytotoxique, avec des moyens de diagnostic et de traitement disponibles pour la myélosuppression et ses complications, surtout après des doses élevées. Les patients doivent s’être remis de la toxicité aiguë d’un traitement cytotoxique antérieur (stomatite, neutropénie, thrombocytopénie, infections généralisées) avant de commencer.

Administration intraveineuse

• Technique : administrer par une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 % en cours, après avoir vérifié que l’aiguille est correctement placée dans la veine. Les durées de perfusion habituelles sont de 3 à 20 minutes selon la dose et le volume, afin de réduire le risque de thrombose ou d’extravasation. L’injection en bolus n’est pas recommandée en raison du risque d’extravasation, qui peut survenir même lorsque le reflux sanguin est bon.
• Dose conventionnelle : en monothérapie chez l’adulte, 60–90 mg/m² de surface corporelle par cycle. En association pour le carcinome du sein avec ganglions axillaires positifs, 100–120 mg/m². La dose initiale totale par cycle peut être administrée en une seule fois ou répartie sur 2–3 jours consécutifs. Si la récupération après la toxicité induite par le médicament (surtout myélosuppression et stomatite) est normale, les cycles peuvent être répétés toutes les 3 ou 4 semaines. Avec d’autres agents cytotoxiques dont la toxicité se chevauche, la dose par cycle doit être réduite.
• Dose élevée (cancer du sein et du poumon) : en monothérapie, jusqu’à 135 mg/m² le jour 1 ou répartis sur les jours 1, 2 et 3, toutes les 3 ou 4 semaines. En association, jusqu’à 120 mg/m² le jour 1 toutes les 3 ou 4 semaines. En monothérapie dans le cancer du poumon à petites cellules non traité antérieurement, 120 mg/m² le jour 1 toutes les 3 semaines.

Administration intravésicale

• Technique : la solution est instillée par un cathéter et gardée dans la vessie pendant une heure, après quoi le patient vide sa vessie. Pendant l’instillation, le patient est tourné pour assurer un contact maximal avec la muqueuse vésicale. Pour éviter une dilution indésirable par l’urine, le patient ne doit boire aucun liquide pendant les 12 heures précédant l’instillation.
• Instillation unique : 80–100 mg immédiatement après la résection transurétrale.
• Cure de 4 à 8 semaines suivie d’instillations mensuelles : 8 instillations hebdomadaires de 50 mg (dans 25–50 ml de sérum physiologique), commençant 2 à 7 jours après la résection. En cas de toxicité locale (cystite chimique), la dose est réduite à 30 mg. Alternativement, 4 instillations hebdomadaires de 50 mg suivies de 11 instillations mensuelles de la même dose.
• L’épirubicine intravésicale n’est pas recommandée pour les tumeurs invasives ayant pénétré la couche musculaire de la paroi vésicale.

Ajustements de dose

• Insuffisance hépatique : modérée (bilirubine 1,2–3 mg/100 ml ou ASAT 2 à 4 fois la limite supérieure de la normale), réduire la dose de 50 %. Importante (bilirubine supérieure à 3 mg/100 ml ou ASAT supérieures à 4 fois la limite supérieure), réduire de 75 %. Insuffisance hépatique sévère : ne pas traiter.
• Insuffisance rénale : comme peu est excrété par les reins, une insuffisance modérée ne semble pas nécessiter de réduction. Les données sont limitées ; réduire la dose initiale en cas d’insuffisance sévère (créatinine sérique supérieure à 5 mg/100 ml).
• Fonction médullaire altérée (par une chimiothérapie ou une radiothérapie antérieure, ou par une infiltration tumorale de la moelle) : doses plus faibles (60–75 mg/m² pour les schémas conventionnels et 105–120 mg/m² pour les schémas à haute dose) ou intervalle plus long entre les cycles.
• Sujets âgés : les doses initiales et les schémas standard ont été utilisés.
• Enfants et adolescents : il n’existe pas de données sur l’efficacité et la sécurité avant 18 ans.

Cardiotoxicité et dose cumulée

• Effets précoces (aigus) : principalement tachycardie sinusale et/ou modifications de l’ECG (modifications non spécifiques du segment ST-T), avec tachyarythmies, extrasystoles ventriculaires, tachycardie ventriculaire, bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire et bloc de branche rapportés. Ils ne prédisent pas une cardiotoxicité ultérieure, sont rarement pertinents sur le plan clinique, sont généralement transitoires et réversibles, et n’imposent pas l’arrêt.
• Effets tardifs (différés) : la cardiomyopathie se développe tard dans le traitement ou dans les 2–3 mois qui suivent, bien que des effets survenant des mois à des années plus tard aient été rapportés. Elle se manifeste par une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) réduite et/ou des signes d’insuffisance cardiaque congestive : dyspnée, œdème pulmonaire, œdèmes déclives, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et bruit de galop. L’insuffisance cardiaque engageant le pronostic vital est la forme la plus sévère et la toxicité cumulative limitant la dose.
• Dose cumulée : le risque d’insuffisance cardiaque augmente considérablement lorsque la dose cumulée totale de chlorhydrate d’épirubicine dépasse 900 mg/m². Ne pas dépasser cette dose, sauf avec une extrême prudence. La cardiotoxicité peut aussi survenir à des doses cumulées plus faibles, avec ou sans facteurs de risque cardiaque.
• Surveillance : évaluer la fonction cardiaque avant le traitement (ECG et scintigraphie MUGA ou échocardiographie, surtout chez les patients à risque plus élevé) et tout au long de celui-ci, avec des contrôles réguliers de la FEVG par la même technique à chaque fois, en particulier à des doses cumulées élevées. Arrêter l’épirubicine au premier signe d’altération de la fonction cardiaque.
• Facteurs de risque : maladie cardiovasculaire active ou latente ; radiothérapie antérieure ou concomitante de la région médiastinale ou péricardique ; anthracyclines ou anthracènediones antérieures ; médicaments concomitants qui répriment la contractilité cardiaque ou sont cardiotoxiques (par exemple le trastuzumab) ; âge avancé. La toxicité de l’épirubicine et des autres anthracyclines ou anthracènediones est probablement additive.
• Trastuzumab : une insuffisance cardiaque (classe NYHA II–IV), parfois mortelle, est survenue avec le trastuzumab seul ou avec des anthracyclines. Le trastuzumab et les anthracyclines ne doivent pas être associés, sauf dans des études cliniques bien contrôlées avec surveillance cardiaque. Le trastuzumab peut rester dans le sang jusqu’à 7 mois, de sorte que, si possible, le traitement par anthracycline doit être évité jusqu’à 7 mois après son arrêt ; sinon, la fonction cardiaque doit être surveillée avec soin.
• Des événements cardiotoxiques fœtaux et néonatals sporadiques, y compris des morts fœtales, ont été rapportés après une exposition in utero.

Toxicité hématologique

La numération sanguine (globules rouges, leucocytes, neutrophiles, plaquettes) doit être contrôlée avant et pendant chaque cycle. Une leucopénie et une neutropénie réversibles, dépendant de la dose, sont les principales manifestations et la toxicité aiguë limitant la dose la plus fréquente. Elles sont plus marquées à doses élevées, atteignent un pic entre les jours 10 et 14 et récupèrent généralement vers le jour 21. Une thrombocytopénie et une anémie peuvent aussi survenir. Une myélosuppression sévère peut provoquer fièvre, infection, sepsis, choc septique, hémorragie, hypoxie tissulaire ou décès.

Leucémie secondaire

Une leucémie secondaire, avec ou sans phase préleucémique, a été rapportée avec les anthracyclines. Elle est plus fréquente lorsqu’elles sont associées à des agents antinéoplasiques endommageant l’ADN ou à la radiothérapie, après un prétraitement cytotoxique intensif ou à des doses croissantes d’anthracyclines. La période de latence est de 1 à 3 ans.

Effets gastro-intestinaux, hépatiques et rénaux

• Gastro-intestinaux : l’épirubicine est émétisante. Une mucite ou une stomatite apparaît tôt et, si elle est sévère, peut évoluer vers une ulcération muqueuse en quelques jours ; la plupart des patients récupèrent à la troisième semaine.
• Foie : le système hépatobiliaire est la principale voie d’élimination, c’est pourquoi la bilirubine totale et les ASAT doivent être mesurées avant et pendant le traitement. Des valeurs élevées peuvent réduire la clairance et augmenter la toxicité, c’est pourquoi des doses plus faibles sont conseillées.
• Rein : la créatinine sérique doit être mesurée avant et pendant le traitement, avec ajustement de la dose lorsqu’elle dépasse 5 mg/100 ml.

Extravasation et site d’injection

Une extravasation lors de l’injection intraveineuse peut provoquer une douleur locale, des lésions tissulaires sévères (vésicules, cellulite sévère) et une nécrose. La perfusion doit être arrêtée immédiatement aux premiers signes. Un traitement spécifique rapide, par exemple le dexrazoxane (voir son RCP), peut prévenir ou réduire les lésions. La douleur locale peut être soulagée en refroidissant la zone et en la maintenant froide, ainsi que par l’acide hyaluronique et le diméthylsulfoxyde. Les patients ont besoin d’un suivi étroit car une nécrose peut apparaître des semaines plus tard, et un chirurgien plasticien doit être consulté. Une injection dans un petit vaisseau ou des injections répétées dans la même veine peuvent provoquer une phlébosclérose ; suivre la technique recommandée réduit le risque de phlébite et de thrombophlébite.

Thromboembolie et syndrome de lyse tumorale

• Thromboembolie : des thrombophlébites et des événements thromboemboliques, y compris une embolie pulmonaire (dans certains cas mortelle), ont été rapportés.
• Syndrome de lyse tumorale : une destruction rapide des cellules tumorales peut provoquer une hyperuricémie. Les taux sanguins d’acide urique, de potassium, de phosphate de calcium et de créatinine doivent être contrôlés après le premier traitement. L’hydratation, l’alcalinisation des urines et la prophylaxie par l’allopurinol peuvent réduire au minimum les complications.

Immunosuppression et vaccins vivants

Les vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients rendus immunodéprimés par une chimiothérapie, y compris l’épirubicine, peuvent provoquer des infections graves ou mortelles. Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés pendant le traitement. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés, mais la réponse peut être diminuée.

Utilisation intravésicale

L’instillation peut provoquer une cystite chimique (dysurie, polyurie, nycturie, strangurie, hématurie, gêne vésicale, nécrose de la paroi vésicale) et une rétraction de la vessie. Une attention particulière est nécessaire en cas de problèmes de cathétérisme, par exemple une obstruction urétérale due à des masses tumorales dans la vessie.

Grossesse, allaitement, fertilité et contraception

• Grossesse : les données sont limitées et les études chez l’animal montrent une toxicité sur la reproduction. L’épirubicine peut être nocive pour le fœtus, et son utilisation au premier trimestre doit être évitée. Les données humaines des deuxième et troisième trimestres ne montrent pas si des malformations majeures ou des fausses couches lui sont liées. Des cas sporadiques d’hypokinésie ventriculaire fœtale et néonatale transitoire, d’élévations transitoires des enzymes cardiaques et de mort fœtale due à une cardiotoxicité présumée des anthracyclines ont été rapportés après une exposition in utero ; le fœtus ou le nouveau-né doit être surveillé pour une cardiotoxicité. Une femme qui reçoit de l’épirubicine pendant la grossesse ou qui devient enceinte pendant le traitement doit être informée du risque pour le fœtus, et un conseil génétique doit être envisagé. Elle ne doit être administrée pendant la grossesse que si le bénéfice justifie le risque pour le fœtus.
• Allaitement : contre-indiqué. On ne sait pas si l’épirubicine passe dans le lait maternel ; les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins 7 jours après la dernière dose.
• Fertilité : l’épirubicine peut provoquer des lésions chromosomiques dans les spermatozoïdes humains et peut provoquer une aménorrhée ou une ménopause prématurée chez les femmes non ménopausées. Les études chez l’animal suggèrent que la fertilité masculine et féminine peut être altérée de façon irréversible. Les hommes et les femmes doivent être fortement encouragés à discuter de la préservation de la fertilité avant le traitement.
• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent éviter de tomber enceintes et utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6,5 mois après la dernière dose. Les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3,5 mois après la dernière dose. L’épirubicine peut être génotoxique, et un conseil génétique est conseillé aux patients qui souhaitent avoir des enfants après le traitement.

Excipients

Chaque flacon de poudre de Farmorubicina contient 250 mg de lactose anhydre et 10 mg de parahydroxybenzoate de méthyle (E218), qui peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées) et, exceptionnellement, un bronchospasme. Le médicament peut être préparé avec des solutions contenant du sodium, et cela doit être pris en compte dans l’apport total en sodium du patient.

Effet sur la conduite

L’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a pas été évalué de façon systématique. Les nausées et les vomissements peuvent l’altérer temporairement.

La poudre de Farmorubicina ne nécessite aucune condition particulière de conservation. Après reconstitution, la solution doit être utilisée immédiatement. Le flacon est en verre transparent avec un bouchon en caoutchouc.

4 ans. Après reconstitution de la poudre, utiliser la solution immédiatement.

Sur ordonnance uniquement (Rx), à utiliser sous la surveillance de médecins expérimentés dans le traitement cytotoxique. L’épirubicine est administrée par des professionnels de santé en perfusion intraveineuse ou en instillation vésicale par cathéter ; elle est donc fournie à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre.