Эпирубицин

Эпирубицин — цитотоксический антрациклин. В SmPC отмечено, что точные механизмы его цитотоксических и антипролиферативных свойств изучены не полностью. Он оказывает цитотоксическое действие in vitro на постоянные линии клеток мыши и человека и на первичные культуры опухолей человека, а также активен in vivo в отношении нескольких опухолей мышей и ксенотрансплантатов человека у бестимусных мышей, включая опухоли молочной железы.

Механизм действия

• Интеркаляция в ДНК: образует комплекс с ДНК, встраивая свои плоские кольца между парами нуклеотидных оснований, что подавляет синтез нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и белков.
• Топоизомераза II: интеркаляция запускает расщепление ДНК топоизомеразой II, которое обеспечивает клеткоубивающее действие. Препарат стабилизирует комплекс ДНК–топоизомераза II и не позволяет ДНК воссоединиться.
• ДНК-хеликаза: подавляет активность хеликазы, что препятствует ферментативному разделению двухцепочечной ДНК и нарушает репликацию и транскрипцию.
• Свободные радикалы: участвует в реакциях окисления и восстановления, в ходе которых образуются цитотоксические свободные радикалы.
• Клеточный цикл: антрациклины не специфичны к какой-либо одной фазе клеточного цикла.

Фармакокинетика

• Линейность: линейная в диапазоне 60–150 мг/м²; плазменный клиренс (около 65–83 л/ч) не зависит от длительности инфузии и схемы введения.
• Распределение: после внутривенного введения быстро и широко распределяется в тканях. Около 77 % связывается с белками плазмы (в основном с альбумином) независимо от концентрации. Накапливается в эритроцитах, поэтому концентрация в цельной крови примерно вдвое выше, чем в плазме. Не проникает через гематоэнцефалический барьер.
• Метаболизм: интенсивный и быстрый, в печени, а также в других органах и клетках, включая эритроциты. Четыре основных пути: восстановление C-13-кетогруппы до 13(S)-дигидропроизводного — эпирубицинола; глюкуронидная конъюгация неизменённого препарата и эпирубицинола; потеря аминосахара путём гидролиза (агликоны доксорубицина и доксорубицинола); потеря аминосахара в ходе окислительно-восстановительного процесса (7-дезоксиагликоны). Эпирубицинол обладает примерно одной десятой цитотоксической активности эпирубицина in vitro и, вероятно, не достигает цитотоксических концентраций in vivo. Значимой активности или токсичности у остальных метаболитов не отмечено.
• Выведение: преимущественно с желчью и в меньшей степени с мочой. В исследовании массового баланса у одного пациента было обнаружено около 60 % радиоактивной дозы: 34 % — в кале и 27 % — в моче. Три фазы снижения имеют периоды полувыведения около 3 минут, 2,5 часа и 33 часов.
• Внутрипузырное применение: системное всасывание после введения в мочевой пузырь минимально.
• Печёночная недостаточность: у пациентов с повышенным билирубином или АСТ клиренс может быть ниже, а общая токсичность выше (см. Применение и дозировка).

В испанском SmPC показания представлены как опухолевые заболевания, такие как:

• Рак молочной железы.
• Саркома мягких тканей.
• Рак желудка.
• Мелкоклеточный рак лёгкого.
• Распространённый рак яичников.
• Поверхностные опухоли мочевого пузыря (Ta/T1 и карцинома in situ) и профилактика рецидива поверхностных опухолей мочевого пузыря после полной трансуретральной резекции. Для этих показаний описан внутрипузырный путь введения.

Эпирубицин можно применять в монотерапии или в составе различных комбинированных схем химиотерапии.

• Гиперчувствительность к эпирубицину, к любому из вспомогательных веществ или к другим антрациклинам или антрацендионам.
• Грудное вскармливание.
• Внутривенное применение также противопоказано при: стойкой миелосупрессии; тяжёлой печёночной недостаточности; тяжёлой сердечной недостаточности; недавнем инфаркте миокарда; тяжёлых аритмиях; предшествующем лечении максимальными кумулятивными дозами эпирубицина и/или других антрациклинов или антрацендионов; острых системных инфекциях; нестабильной стенокардии; кардиомиопатии.
• Внутрипузырное применение также противопоказано при: инфекциях мочевыводящих путей; воспалении мочевого пузыря; гематурии; инвазивных опухолях, проросших через стенку мочевого пузыря; проблемах с катетеризацией.

В таблице SmPC приведены реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях при стандартных и высоких дозах, а также при применении после регистрации. Основными являются угнетение костного мозга, желудочно-кишечные эффекты, алопеция и кардиотоксичность.

Очень частые (≥1/10): инфекция, конъюнктивит; анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, гранулоцитопения, фебрильная нейтропения; кератит; приливы жара, флебит; тошнота, рвота, стоматит, воспаление слизистых оболочек, диарея; алопеция, кожная токсичность; хроматурия (красная моча в течение 1–2 дней после дозы); аменорея; недомогание, лихорадка; отклонения показателей трансаминаз от нормы.

Частые (≥1/100 до <1/10): снижение аппетита, дегидратация; желудочковая тахикардия, атриовентрикулярная блокада, двусторонняя блокада ножек пучка Гиса, брадикардия, застойная сердечная недостаточность (сообщалось вместе с одышкой, отёками, гепатомегалией, асцитом, отёком лёгких, плевральным выпотом и ритмом галопа); кровотечение, гиперемия кожи; эзофагит, желудочно-кишечная боль, эрозия и язва; сыпь или зуд, пигментация ногтей, заболевание кожи, гиперпигментация кожи; поллакиурия и ощущение жжения (после внутрипузырного применения); эритема в месте инфузии, озноб; снижение фракции выброса.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): сепсис, пневмония; острый миелоидный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз; эмболия, тромбофлебит, артериальная эмболия; эмболия лёгочной артерии; желудочно-кишечное кровотечение; крапивница, эритема; астения.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): анафилактическая реакция (с сыпью, зудом, лихорадкой, ознобом), гиперчувствительность (после внутрипузырного применения); гиперурикемия; кардиотоксичность (например, изменения ЭКГ, аритмии, кардиомиопатия); азооспермия; головокружение.

Частота неизвестна: септический шок, целлюлит; шок, флебосклероз; гипоксия (вследствие миелосупрессии); дискомфорт в животе, пигментация слизистой оболочки рта; реакция фоточувствительности; некроз мягких тканей (после случайного паравенозного введения), боль; феномен «радиационного воспоминания» (гиперчувствительность облучённой кожи).

После внутрипузырного применения серьёзные системные и аллергические реакции возникают редко, так как всасывается мало препарата. О местных реакциях, таких как жжение и учащённое мочеиспускание, сообщается часто, о бактериальном или химическом цистите — иногда; большинство из них обратимы. Ограничивающее дозу кумулятивное повреждение сердца, тяжёлая миелосупрессия с инфекцией или сепсисом, вторичный лейкоз и некроз тканей после экстравазации — наиболее серьёзные реакции (см. Особые указания).

• Другие цитотоксические препараты: эпирубицин в основном применяют в комбинациях, при этом возможна аддитивная токсичность, прежде всего в отношении костного мозга (показатели крови) и кишечника.
• Кардиотоксичные или кардиоактивные препараты: при применении другой потенциально кардиотоксичной химиотерапии (например, 5-фторурацила, циклофосфамида, таксанов, цисплатина) и кардиоактивных препаратов, таких как блокаторы кальциевых каналов, необходимо контролировать функцию сердца. Антрациклины не следует комбинировать с другими кардиотоксичными средствами, если не проводится тщательный контроль функции сердца.
• Трастузумаб: назначенный до антрациклина, он может повысить риск кардиотоксичности, особенно из-за длительного периода полувыведения. См. Особые указания.
• Функция печени: эпирубицин в значительной степени метаболизируется в печени, поэтому изменения функции печени, вызванные другим лечением, могут изменить его метаболизм, фармакокинетику, эффективность и/или токсичность.
• Вакцины: живые вирусные вакцины вводить нельзя. Убитые или инактивированные вакцины можно вводить, но ответ может быть снижен.
• Циметидин: повышает AUC эпирубицина на 50 %, поэтому на время лечения эпирубицином циметидин следует отменить.
• Таксаны: паклитаксел, введённый до эпирубицина, может повысить плазменные концентрации эпирубицина и его метаболитов (метаболиты не являются ни токсичными, ни активными). Паклитаксел или доцетаксел, введённые после эпирубицина, не меняют фармакокинетику эпирубицина.
• Пища и жидкости: следует пить достаточно жидкости; более высокое потребление жидкости увеличивает объём мочи и выведение мочевой кислоты.
• Раздел 4.5 SmPC — полный источник сведений о взаимодействиях.

Эпирубицина гидрохлорид вводят внутривенно в виде инъекции (инфузии) или через внутрипузырный катетер. Внутрь он не активен, и его нельзя вводить внутримышечно или интратекально. Его следует применять только под наблюдением врачей, имеющих опыт цитотоксической терапии, при наличии возможностей диагностики и лечения миелосупрессии и её осложнений, особенно после высоких доз. Перед началом лечения пациенты должны восстановиться после острой токсичности предшествующего цитотоксического лечения (стоматит, нейтропения, тромбоцитопения, генерализованные инфекции).

Внутривенное введение

• Техника: вводят через уже идущую внутривенную инфузию 0,9 % раствора натрия хлорида, убедившись, что игла правильно расположена в вене. Обычное время инфузии — от 3 до 20 минут в зависимости от дозы и объёма, чтобы снизить риск тромбоза или экстравазации. Болюсное введение не рекомендуется из-за риска экстравазации, которая может возникнуть даже при хорошем обратном токе крови.
• Обычная доза: в монотерапии у взрослых — 60–90 мг/м² площади поверхности тела за цикл. В комбинации при раке молочной железы с положительными подмышечными лимфоузлами — 100–120 мг/м². Общую начальную дозу на цикл можно вводить одномоментно или разделить на 2–3 последовательных дня. Если восстановление после обусловленной препаратом токсичности (особенно миелосупрессии и стоматита) протекает нормально, циклы можно повторять каждые 3 или 4 недели. При сочетании с другими цитотоксическими средствами с перекрывающейся токсичностью дозу на цикл следует уменьшить.
• Высокая доза (рак молочной железы и лёгкого): в монотерапии — до 135 мг/м² в 1-й день или разделённая на 1-й, 2-й и 3-й дни, каждые 3 или 4 недели. В комбинации — до 120 мг/м² в 1-й день каждые 3 или 4 недели. В монотерапии при ранее не леченном мелкоклеточном раке лёгкого — 120 мг/м² в 1-й день каждые 3 недели.

Внутрипузырное введение

• Техника: раствор вводят через катетер и удерживают в мочевом пузыре в течение одного часа, после чего пациент опорожняет пузырь. Во время введения пациента поворачивают, чтобы обеспечить максимальный контакт со слизистой оболочкой мочевого пузыря. Чтобы избежать нежелательного разведения мочой, пациенту не следует пить жидкость в течение 12 часов до введения.
• Однократное введение: 80–100 мг сразу после трансуретральной резекции.
• Курс от 4 до 8 недель с последующими ежемесячными введениями: 8 еженедельных введений по 50 мг (в 25–50 мл физиологического раствора), начиная через 2–7 дней после резекции. При возникновении местной токсичности (химического цистита) дозу снижают до 30 мг. Как вариант — 4 еженедельных введения по 50 мг с последующими 11 ежемесячными введениями той же дозы.
• Внутрипузырное применение эпирубицина не рекомендуется при инвазивных опухолях, проросших в мышечный слой стенки мочевого пузыря.

Коррекция дозы

• Печёночная недостаточность: умеренная (билирубин 1,2–3 мг/100 мл или АСТ в 2–4 раза выше верхней границы нормы) — дозу уменьшают на 50 %. Выраженная (билирубин выше 3 мг/100 мл или АСТ более чем в 4 раза выше верхней границы) — уменьшают на 75 %. Тяжёлая печёночная недостаточность: не лечить.
• Почечная недостаточность: поскольку почками выводится мало, при умеренной недостаточности снижение дозы, по-видимому, не требуется. Данные ограничены; при тяжёлой недостаточности (креатинин сыворотки выше 5 мг/100 мл) начальную дозу снижают.
• Нарушение функции костного мозга (после предшествующей химиотерапии или лучевой терапии либо при опухолевой инфильтрации костного мозга): более низкие дозы (60–75 мг/м² при обычных и 105–120 мг/м² при высокодозных схемах) или более длинный интервал между циклами.
• Пожилые: применялись стандартные начальные дозы и схемы.
• Дети и подростки: данных об эффективности и безопасности у лиц младше 18 лет нет.

Кардиотоксичность и кумулятивная доза

• Ранние (острые) эффекты: в основном синусовая тахикардия и/или изменения ЭКГ (неспецифические изменения сегмента ST–T); сообщалось о тахиаритмиях, желудочковых экстрасистолах, желудочковой тахикардии, брадикардии, атриовентрикулярной блокаде и блокаде ножек пучка Гиса. Они не предсказывают более позднюю кардиотоксичность, редко имеют клиническое значение, обычно преходящи и обратимы и не требуют отмены препарата.
• Поздние (отсроченные) эффекты: кардиомиопатия развивается на поздних сроках лечения или в течение 2–3 месяцев после него, хотя сообщалось и об эффектах через месяцы и годы. Она проявляется снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или признаками застойной сердечной недостаточности: одышкой, отёком лёгких, зависимыми отёками, кардиомегалией и гепатомегалией, олигурией, асцитом, плевральным выпотом и ритмом галопа. Угрожающая жизни сердечная недостаточность — наиболее тяжёлая форма и кумулятивная дозолимитирующая токсичность.
• Кумулятивная доза: риск сердечной недостаточности значительно возрастает, когда общая кумулятивная доза эпирубицина гидрохлорида превышает 900 мг/м². Эту дозу нельзя превышать иначе как с крайней осторожностью. Кардиотоксичность может развиться и при более низких кумулятивных дозах, как при наличии факторов сердечного риска, так и без них.
• Мониторинг: функцию сердца оценивают до лечения (ЭКГ и либо сцинтиграфия MUGA, либо эхокардиография, особенно у пациентов с повышенным риском) и в течение всего лечения, регулярно контролируя ФВЛЖ одним и тем же методом, особенно при высоких кумулятивных дозах. При первых признаках нарушения функции сердца эпирубицин отменяют.
• Факторы риска: активное или латентное сердечно-сосудистое заболевание; предшествующая или сопутствующая лучевая терапия области средостения или перикарда; предшествующее применение антрациклинов или антрацендионов; сопутствующие препараты, подавляющие сократимость сердца или обладающие кардиотоксичностью (например, трастузумаб); пожилой возраст. Токсичность эпирубицина и других антрациклинов или антрацендионов, вероятно, суммируется.
• Трастузумаб: сердечная недостаточность (II–IV класса по NYHA), иногда с летальным исходом, развивалась при применении одного трастузумаба или в сочетании с антрациклинами. Трастузумаб и антрациклины не следует комбинировать, за исключением хорошо контролируемых клинических исследований с мониторингом функции сердца. Трастузумаб может сохраняться в крови до 7 месяцев, поэтому по возможности следует избегать терапии антрациклинами в течение 7 месяцев после его отмены; в противном случае необходимо тщательно контролировать функцию сердца.
• Сообщалось о единичных случаях кардиотоксичности у плода и новорождённого, включая гибель плода, после внутриутробного воздействия.

Гематологическая токсичность

Показатели крови (эритроциты, лейкоциты, нейтрофилы, тромбоциты) необходимо проверять до и во время каждого цикла. Дозозависимые обратимые лейкопения и нейтропения — основные проявления и наиболее частая острая дозолимитирующая токсичность. Они выражены сильнее при высоких дозах, достигают пика между 10-м и 14-м днями и обычно восстанавливаются примерно к 21-му дню. Могут также развиться тромбоцитопения и анемия. Тяжёлая миелосупрессия может вызвать лихорадку, инфекцию, сепсис, септический шок, кровотечение, гипоксию тканей или смерть.

Вторичный лейкоз

На фоне антрациклинов сообщалось о вторичном лейкозе с предлейкемической фазой или без неё. Он встречается чаще при сочетании антрациклинов с противоопухолевыми средствами, повреждающими ДНК, или с лучевой терапией, после интенсивного предшествующего цитотоксического лечения или при повышенных дозах антрациклинов. Латентный период составляет от 1 до 3 лет.

Эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, печени и почек

• Желудочно-кишечный тракт: эпирубицин вызывает рвоту (эметогенен). Мукозит или стоматит появляется рано и в тяжёлых случаях может в течение нескольких дней перейти в изъязвление слизистой оболочки; большинство пациентов восстанавливаются к третьей неделе.
• Печень: гепатобилиарная система — основной путь выведения, поэтому общий билирубин и АСТ следует определять до и во время лечения. Повышенные значения могут снижать клиренс и повышать токсичность, поэтому рекомендуются более низкие дозы.
• Почки: креатинин сыворотки следует определять до и во время терапии с коррекцией дозы, если он превышает 5 мг/100 мл.

Экстравазация и место инъекции

Экстравазация при внутривенном введении может вызвать местную боль, тяжёлое повреждение тканей (образование пузырей, тяжёлый целлюлит) и некроз. При первых признаках инфузию необходимо немедленно прекратить. Быстрое специфическое лечение, например дексразоксаном (см. его SmPC), может предотвратить или уменьшить повреждение. Местную боль можно облегчить охлаждением области и поддержанием её в прохладном состоянии, а также гиалуроновой кислотой и диметилсульфоксидом. Пациентам требуется тщательное наблюдение, поскольку некроз может появиться через несколько недель, и следует проконсультироваться с пластическим хирургом. Введение в мелкий сосуд или повторные введения в одну и ту же вену могут вызвать флебосклероз; соблюдение рекомендованной техники снижает риск флебита и тромбофлебита.

Тромбоэмболия и синдром лизиса опухоли

• Тромбоэмболия: сообщалось о тромбофлебите и тромбоэмболических осложнениях, включая эмболию лёгочной артерии (в некоторых случаях с летальным исходом).
• Синдром лизиса опухоли: быстрый распад опухолевых клеток может вызвать гиперурикемию. Уровни мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина в крови следует проверить после первого введения. Гидратация, защелачивание мочи и профилактика аллопуринолом могут свести осложнения к минимуму.

Иммуносупрессия и живые вакцины

Живые или живые аттенуированные вакцины у пациентов с иммунодефицитом, вызванным химиотерапией, включая эпирубицин, могут вызывать тяжёлые или смертельные инфекции. Живые вакцины нельзя вводить во время лечения. Убитые или инактивированные вакцины можно вводить, но ответ может быть снижен.

Внутрипузырное применение

Введение в мочевой пузырь может вызвать химический цистит (дизурию, полиурию, никтурию, странгурию, гематурию, дискомфорт в мочевом пузыре, некроз стенки мочевого пузыря) и сужение мочевого пузыря. Особое внимание требуется при проблемах с катетеризацией, например при обструкции мочеточника опухолевыми массами в мочевом пузыре.

Беременность, грудное вскармливание, фертильность и контрацепция

• Беременность: данные ограничены, а исследования на животных показывают репродуктивную токсичность. Эпирубицин может нанести вред плоду, поэтому его применения в первом триместре следует избегать. Данные у человека за второй и третий триместры не показывают, связаны ли с ним серьёзные пороки развития или выкидыш. После внутриутробного воздействия сообщалось о единичных случаях преходящей гипокинезии желудочков у плода и новорождённого, преходящего повышения сердечных ферментов и гибели плода от предполагаемой кардиотоксичности антрациклинов; за плодом или новорождённым следует наблюдать для выявления кардиотоксичности. Женщину, получающую эпирубицин во время беременности или забеременевшую во время лечения, следует проинформировать о риске для плода и рассмотреть генетическое консультирование. Во время беременности его следует назначать, только если польза оправдывает риск для плода.
• Грудное вскармливание: противопоказано. Неизвестно, проникает ли эпирубицин в грудное молоко; женщинам не следует кормить грудью во время лечения и в течение как минимум 7 дней после последней дозы.
• Фертильность: эпирубицин может вызывать хромосомные повреждения в сперматозоидах человека и приводить к аменорее или преждевременной менопаузе у женщин в пременопаузе. Исследования на животных позволяют предположить, что мужская и женская фертильность может необратимо нарушаться. Мужчинам и женщинам настоятельно рекомендуется обсудить сохранение фертильности до начала лечения.
• Контрацепция: женщинам детородного возраста следует избегать беременности и применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение как минимум 6,5 месяцев после последней дозы. Мужчинам следует применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение как минимум 3,5 месяцев после последней дозы. Эпирубицин может обладать генотоксичностью, и пациентам, желающим иметь детей после лечения, рекомендуется генетическое консультирование.

Вспомогательные вещества

Каждый флакон порошка Farmorubicina содержит 250 мг безводной лактозы и 10 мг метилпарагидроксибензоата (E218), которые могут вызывать аллергические реакции (возможно, замедленные) и, в исключительных случаях, бронхоспазм. Препарат можно готовить с растворами, содержащими натрий, и это следует учитывать в общем потреблении натрия пациентом.

Влияние на вождение

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами систематически не оценивалось. Тошнота и рвота могут временно её нарушать.

Порошок Farmorubicina не требует особых условий хранения. После восстановления раствор следует использовать немедленно. Флакон — из прозрачного стекла с резиновой пробкой.

4 года. После восстановления порошка раствор следует использовать немедленно.

Только по рецепту (Rx), для применения под наблюдением врачей, имеющих опыт цитотоксической терапии. Эпирубицин вводят медицинские работники в виде внутривенной инфузии или инстилляции в мочевой пузырь через катетер, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят.