Daunorrubicina

A daunorrubicina é uma antraciclina antineoplásica que destrói as células em divisão ao interferir com várias funções biológicas e bioquímicas nas células-alvo. O mecanismo exato não é totalmente conhecido. O RCM atribui-lhe também propriedades antibacterianas e imunossupressoras.

Mecanismo de ação

• Ligação ao ADN: parece inibir principalmente a síntese de ADN e a síntese de ARN dependente do ADN, ao formar um complexo com o ADN através de intercalação entre os pares de bases e desenrolamento da hélice.
• Topoisomerase II: estabiliza o complexo ADN–topoisomerase II e impede a etapa de religação que a enzima normalmente conclui. Pode também afetar a atividade da polimerase e a regulação da expressão génica.
• Radicais livres e stress oxidativo: as reações de oxidação–redução geram radicais livres tóxicos e altamente reativos, que podem contribuir para a morte celular.
• Membrana celular: foi também proposta uma interação direta com a membrana celular, alterando a bicamada da superfície celular.
• Ciclo celular: a citotoxicidade é maior na fase S, mas a daunorrubicina não tem especificidade para uma fase ou ciclo.
• Crianças: não foram realizados estudos pediátricos controlados. A literatura descreve a sua utilização em regimes de leucemia que incluem crianças, e os estudos publicados sugerem que a segurança é semelhante em crianças e adultos.

Farmacocinética

• Absorção: não é absorvida pelo trato gastrointestinal. Por ser extremamente irritante para os tecidos, é administrada por via intravenosa, onde se espera que a absorção seja completa, exceto se ocorrer extravasamento.
• Distribuição: amplamente distribuída pelos tecidos do organismo, com os níveis mais elevados no baço, nos rins, nos pulmões e no coração. Entra nas células e liga-se a componentes celulares, em particular aos ácidos nucleicos. Não há evidência de que atravesse a barreira hematoencefálica, mas aparentemente atravessa a placenta.
• Metabolismo: rápido e extenso, no fígado e noutros tecidos, principalmente pelas aldo-ceto redutases citoplasmáticas. Uma hora após uma dose, a forma principal no plasma é o metabolito ativo daunorrubicinol (13-OH daunorrubicina). A degradação adicional da ligação ao açúcar origina agliconas com pouca ou nenhuma atividade antiproliferativa, que são desmetiladas e conjugadas por sulfatação e glucuronidação.
• Eliminação: após uma injeção intravenosa rápida, os níveis plasmáticos totais de daunorrubicina e dos seus metabolitos diminuem em três fases, e os da daunorrubicina inalterada em duas. A semivida é em média de 45 minutos na fase inicial e de 18,5 horas na fase terminal; o daunorrubicinol tem uma semivida superior a 24 horas. A excreção faz-se pela urina e pela bílis (cerca de 40% da dose); a excreção urinária do fármaco e dos seus metabolitos é referida como 14–23% da dose, na maior parte em 3 dias. Após as primeiras 24 horas, a urina contém principalmente daunorrubicinol.
• Populações especiais: a bilirrubina elevada atrasa a depuração e aumenta a toxicidade global (ver Administração e posologia).

O RCM espanhol de Daunoblastina enumera estas indicações; outros RCM nacionais podem diferir.

• Adultos: para induzir a remissão na leucemia mieloide aguda (LMA) e na leucemia linfoblástica aguda (LLA), isolada ou em associação com outros medicamentos antineoplásicos.
• Crianças: como parte do tratamento combinado da LMA e da LLA.

• Hipersensibilidade à daunorrubicina ou a qualquer um dos excipientes, e hipersensibilidade a outras antraciclinas ou antracenodionas.
• Mielossupressão persistente.
• Infeções graves.
• Compromisso hepático grave (classe C de Child-Pugh, pontuação 10–15) ou compromisso renal grave (TFG inferior a 10 ml/min ou creatinina sérica superior a 7,9 mg/dl).
• Insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio recente ou arritmias graves.
• Tratamento anterior com as doses cumulativas máximas de daunorrubicina (500–600 mg/m² em adultos, 300 mg/m² em crianças com 2 anos ou mais, 10 mg/kg em crianças com menos de 2 anos) ou de outras antraciclinas cardiotóxicas, o que aumenta acentuadamente o risco de lesão cardíaca potencialmente fatal.
• Gravidez e amamentação.

A supressão da medula óssea, a toxicidade cardíaca, as reações gastrointestinais, a queda de cabelo e a lesão tecidual local são as principais preocupações. As reações abaixo seguem a tabela do RCM por frequência.

Muito frequentes (≥1/10): sépsis/septicemia e infeção (por vezes fatais); falência da medula óssea, leucopenia, granulocitopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia; cardiomiopatia (que se manifesta clinicamente por dispneia, cianose, edema periférico, aumento do fígado, ascite, derrame pleural e insuficiência cardíaca congestiva evidente); hemorragia; náuseas e vómitos, diarreia, esofagite, mucosite/estomatite; alopecia, eritema, erupção cutânea; febre, dor; aumento da bilirrubina sérica, da AST e da fosfatase alcalina.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): dor abdominal; flebite no local da perfusão; eletrocardiograma anormal (alterações do ST-T, complexo QRS anormal, ondas T anormais).

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): leucemia mieloide aguda (secundária); enfarte do miocárdio.

Desconhecido: choque séptico (por vezes fatal); síndrome mielodisplásica; reações anafiláticas/anafilactoides; desidratação; hiperuricemia aguda (com possível compromisso renal, especialmente quando a contagem de glóbulos brancos é elevada antes do tratamento); isquemia do miocárdio (angina), fibrose endomiocárdica, pericardite/miocardite, taquiarritmias supraventriculares (taquicardia sinusal, extrassístoles ventriculares, bloqueio auriculoventricular); rubor, choque, tromboflebite, esclerose venosa; hipoxia; colite; hepatite, insuficiência hepática; dermatite de contacto, prurido, hiperpigmentação da pele e das unhas, urticária; urina vermelha durante 1–2 dias após a administração; amenorreia, azoospermia; morte, hiperpirexia, arrepios; extravasamento no local da perfusão (dor ou ardor, celulite, úlcera cutânea, necrose).

A toxicidade cardíaca, a mielossupressão grave com infeção ou hemorragia fatais, a necrose por extravasamento e a leucemia secundária são as reações graves mais importantes (ver Advertências e precauções especiais).

A daunorrubicina é utilizada principalmente com outros medicamentos citotóxicos, pelo que pode ocorrer toxicidade aditiva, especialmente na medula óssea e no trato gastrointestinal.

• Outros citotóxicos (por exemplo, citarabina, ciclofosfamida): os efeitos tóxicos da daunorrubicina podem estar aumentados.
• Medicamentos que atuam na medula óssea (citostáticos, sulfonamidas, cloranfenicol, fenitoína, derivados da amidopirina, antirretrovíricos): deve considerar-se a possibilidade de alterações importantes na produção de células sanguíneas e ajustar-se a dose de daunorrubicina, se necessário.
• Agentes cardiotóxicos e radioterapia mediastínica: aumentam a cardiotoxicidade da daunorrubicina. Outros medicamentos que atuam no coração (por exemplo, os bloqueadores dos canais de cálcio) exigem monitorização cardíaca durante todo o tratamento.
• Trastuzumab: pode permanecer no sangue até 7 meses após o tratamento. Sempre que possível, as antraciclinas não devem ser administradas até 7 meses após o trastuzumab; se o forem, a função cardíaca é monitorizada de perto.
• Medicamentos hepatotóxicos (por exemplo, metotrexato): podem alterar o metabolismo hepático e a excreção biliar da daunorrubicina e, assim, aumentar a sua toxicidade. Os medicamentos que afetam a função hepática podem também alterar a sua farmacocinética.
• Medicamentos que atrasam a excreção de ácido úrico (sulfonamidas, alguns diuréticos): podem aumentar a hiperuricemia.
• Antiagregantes plaquetários (ácido acetilsalicílico): em doentes com plaquetas baixas, o risco de hemorragia é ainda maior.
• Vacinas vivas: não devem ser administradas durante o tratamento (ver Advertências e precauções especiais).
• Medicamentos orais: a sua absorção pode ser acentuadamente afetada pela mucosite oral e gastrointestinal durante a quimioterapia intensiva.

O tratamento é iniciado e supervisionado por médicos com experiência no tratamento do cancro, e os doentes são monitorizados cuidadosa e frequentemente. Recomenda-se o internamento hospitalar pelo menos durante a primeira fase do tratamento. A dose baseia-se geralmente na área de superfície corporal (mg/m²); para crianças com menos de 2 anos (ou com uma área de superfície corporal inferior a 0,5 m²) sugere-se o cálculo em função do peso corporal (kg). A dose por ciclo varia consoante a daunorrubicina seja utilizada isoladamente, com outros medicamentos citotóxicos ou com radioterapia, com a idade do doente, e com a tolerância, a situação clínica e a resposta.

Adultos

• Como agente único: para o primeiro ciclo de indução da remissão na LMA ou na LLA, 60 mg/m² por dia durante 3 dias consecutivos. Os ciclos de indução seguintes, administrados a cada 3 a 4 semanas consoante o estado da medula óssea e hematológico, utilizam a mesma dose diária apenas durante 2 dias consecutivos.
• Em associação: nos regimes de associação habituais, 45 mg/m² por dia com o mesmo esquema.
• Idosos (com mais de 65 anos): pode ser necessário reduzir a dose para 45 mg/m² como agente único e 30 mg/m² nos regimes de associação.

Crianças

• Em crianças com mais de 2 anos, a dose é normalmente calculada pela área de superfície corporal e ajustada à resposta clínica e ao estado hematológico. Os ciclos podem ser repetidos após 3 a 6 semanas. Para o regime, devem consultar-se os protocolos atuais e as orientações dos especialistas.
• Dose cumulativa máxima: 300 mg/m² em crianças com mais de 2 anos; 10 mg/kg em crianças com menos de 2 anos (ou inferior a 0,5 m²).

Compromisso hepático e renal

• Compromisso hepático grave (classe C de Child-Pugh): a daunorrubicina não deve ser administrada.
• Compromisso hepático ligeiro ou moderado (Child-Pugh A, pontuação 5–6, ou B, pontuação 7–9): a dose é reduzida de acordo com a bilirrubina sérica. Para uma bilirrubina de 1,2 a 3 mg/dl, a dose é metade da dose inicial recomendada; acima de 3 mg/dl, é um quarto.
• Compromisso renal moderado (TFG de 10 a 20 ml/min, ou creatinina sérica de cerca de 3,4 a 7,9 mg/dl): a dose é reduzida para metade. O compromisso renal grave é uma contraindicação.

Modo de administração

• Apenas por via intravenosa. A daunorrubicina não é ativa por via oral e não deve ser administrada por via intramuscular, subcutânea ou intratecal.
• A técnica recomendada consiste em injetar no tubo de uma perfusão intravenosa em curso de cloreto de sódio a 0,9% ou de glucose a 5%, depois de verificar que a agulha está corretamente colocada na veia. Isto reduz o risco de extravasamento e lava a veia no final. A injeção pode durar de 2–3 minutos a 30–45 minutos, consoante a dose e o calibre da veia.
• A injeção intravenosa direta não é recomendada, porque pode ocorrer extravasamento mesmo quando o sangue reflui livremente na aspiração.
• A reconstituição e o manuseamento estão descritos na secção 6.6 do RCM.
• Dose omitida: o RCM não indica nenhuma regra; as doses seguem o esquema do médico assistente.

Supervisão e monitorização

A daunorrubicina é administrada sob a supervisão de médicos com experiência em terapêutica citotóxica. Antes de a iniciar, os doentes devem ter recuperado dos efeitos tóxicos agudos de um tratamento citotóxico anterior (estomatite, neutropenia, trombocitopenia, infeção generalizada). O hemograma e a função hepática e renal são verificados antes de cada tratamento. Pancitopenia grave ou leucopenia/trombocitopenia isoladas, arritmias graves (em particular taquicardia ventricular), insuficiência cardíaca evidente (incluindo antecedentes da mesma), enfarte do miocárdio, doenças renais ou hepáticas graves, gravidez e mau estado geral contam todos contra o tratamento; o médico pondera o benefício e o risco caso a caso.

Supressão da medula óssea e infeções

Todos os doentes desenvolvem mielossupressão com uma dose terapêutica. É reversível e dependente da dose, sobretudo leucopenia, neutropenia e trombocitopenia; a anemia é menos frequente. As contagens mais baixas ocorrem entre os dias 8 e 10 após o início, e as contagens voltam habitualmente aos valores anteriores ao tratamento na segunda a terceira semana após a última injeção. O hemograma é monitorizado de perto antes e durante cada ciclo. A mielossupressão grave pode levar a febre, infeção, sépsis, choque séptico, hemorragia e hipoxia tecidual, e pode ser fatal; uma infeção ou hemorragia graves necessitam de tratamento rápido e eficaz, e pode ser necessário apoio de suporte intensivo. Como a daunorrubicina é imunossupressora, as infeções não controladas, especialmente as víricas como o herpes zoster, podem agravar-se e pôr a vida em risco.

Cardiotoxicidade

A cardiotoxicidade é um dos riscos mais importantes e pode ser precoce (aguda) ou tardia (diferida).

• Os efeitos agudos não dependem da dose: arritmias supraventriculares (taquicardia sinusal, contrações ventriculares prematuras, bloqueio auriculoventricular) e/ou alterações inespecíficas do ECG. Foram também notificados angina, enfarte do miocárdio, fibrose endomiocárdica e pericardite/miocardite. Habitualmente não preveem cardiotoxicidade posterior, raramente têm importância clínica e, em geral, não são motivo para interromper o tratamento.
• Efeitos diferidos: miocardiopatia congestiva que pode surgir durante o tratamento mas, com frequência, meses ou anos depois de este terminar, com insuficiência cardíaca que pode ocasionalmente ser fatal. Os sinais incluem uma diminuição da fração de ejeção ventricular esquerda, dispneia, edema pulmonar ou periférico, aumento do coração ou do fígado, oligúria, ascite, derrame pleural e ritmo de galope. A gravidade e a frequência dependem da dose cumulativa, que é a toxicidade limitante.
• Monitorização: a função cardíaca é avaliada antes do tratamento, com um ECG e uma cintigrafia MUGA ou uma ecocardiografia, especialmente em doentes de maior risco, e monitorizada durante e após o tratamento. A fração de ejeção é medida repetidamente pelo mesmo método, em particular com doses cumulativas elevadas de antraciclinas. A daunorrubicina é interrompida ao primeiro sinal de função comprometida.
• Dose cumulativa: sem outros fatores de risco cardíaco, o risco de insuficiência cardíaca congestiva aumenta acima de 550 mg/m² em adultos, 300 mg/m² em crianças com mais de 2 anos e 10 mg/kg em crianças com menos de 2 anos.
• Fatores de risco: doença cardiovascular ativa ou latente; radioterapia anterior ou concomitante da região pericárdica ou mediastínica; antraciclinas ou antracenodionas anteriores; e medicamentos cardiotóxicos ou supressores da contratilidade, como o trastuzumab. Os doentes idosos, os que têm doença cardíaca ou hipertensão, a irradiação torácica e as crianças são mais suscetíveis; nestes contextos, a dose cumulativa total em adultos não deve exceder 400 mg/m². As crianças necessitam de seguimento a longo prazo da função cardíaca, porque a miocardiopatia congestiva pode desenvolver-se após uma latência de muitos anos. A toxicidade da daunorrubicina e de outras antraciclinas é provavelmente aditiva.

Leucemia secundária

Foi notificada leucemia secundária, com ou sem fase pré-leucémica, com antraciclinas, incluindo a daunorrubicina. É mais frequente com agentes antineoplásicos que lesam o ADN ou com radioterapia, em doentes muito pré-tratados e com doses escalonadas de antraciclinas. A latência pode ser de 1 a 3 anos.

Fígado, rim e lise tumoral

O fígado é a principal via de eliminação, com excreção biliar, pelo que a bilirrubina sérica total é verificada antes e durante o tratamento; a bilirrubina elevada atrasa a depuração e aumenta a toxicidade, e a dose é reduzida. A função renal é avaliada antes do tratamento, porque o compromisso aumenta a toxicidade. A morte maciça de células leucémicas pode causar hiperuricemia e nefropatia por ácido úrico, especialmente quando a contagem de glóbulos brancos é elevada antes do tratamento, e pode desenvolver-se síndrome nefrótica. O alopurinol profilático é necessário no tratamento da leucemia aguda (primeiro ciclo). O ácido úrico, o potássio, o fosfato de cálcio e a creatinina são verificados após o primeiro tratamento; a hidratação, a alcalinização da urina e o alopurinol minimizam as complicações da síndrome de lise tumoral.

Extravasamento e reações venosas

O extravasamento durante a injeção intravenosa pode causar dor local, lesões tecidulares graves (celulite grave, ulceração dolorosa) e necrose tecidual; alguns casos requerem cirurgia e a lesão pode ser irreversível. Se surgirem sinais de administração paravenosa, a perfusão é interrompida imediatamente. Podem ocorrer flebite local, tromboflebite e/ou esclerose venosa, especialmente quando se utiliza um vaso pequeno ou se injeta repetidamente a mesma veia. Seguir o procedimento de administração recomendado mantém o risco baixo.

Radioterapia e vacinas

• É necessário cuidado especial em doentes que fizeram, estão a fazer ou irão fazer radioterapia, porque o risco de reações locais na área irradiada (reação de recordação da radiação) aumenta. A radioterapia anterior do mediastino aumenta a cardiotoxicidade da daunorrubicina.
• A imunossupressão aumenta a suscetibilidade a infeções. As vacinas de vírus vivos ou atenuados podem causar infeções graves ou fatais em doentes imunocomprometidos pela quimioterapia e não devem ser administradas durante o tratamento com daunorrubicina. As vacinas mortas ou inativadas podem ser administradas, mas a resposta pode estar reduzida.

Outras reações

• Náuseas, vómitos e mucosite: os vómitos intensos podem causar desidratação, e um tratamento antiemético adequado previne-os ou alivia-os. A mucosite (principalmente estomatite, menos frequentemente esofagite) surge logo após a dose, pode evoluir para ulceração em poucos dias, e a maioria dos doentes recupera até à terceira semana.
• Alopecia: a perda completa de cabelo, incluindo barba, couro cabeludo e pelos axilares e púbicos, ocorre quase sempre com doses completas. É geralmente reversível, com recrescimento cerca de dois a três meses após o fim do tratamento.
• Síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES): notificada quando a daunorrubicina é combinada com quimioterapia. Pode causar cefaleia, convulsões, letargia, confusão, cegueira e outras perturbações visuais ou neurológicas, com hipertensão ligeira a grave. A RM confirma o diagnóstico e deve ponderar-se a suspensão da daunorrubicina.

Manuseamento

O contacto com a pele e as mucosas deve ser evitado. Devido ao potencial mutagénico e carcinogénico da daunorrubicina, os médicos e enfermeiros adotam medidas de segurança adicionais ao manuseá-la. É necessário cuidado especial com as fezes e o vómito dos doentes, que podem conter daunorrubicina ou um metabolito ativo. Os profissionais de saúde grávidas não devem entrar em contacto com citostáticos.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: contraindicada (ver acima). A daunorrubicina foi embriotóxica, teratogénica, mutagénica e carcinogénica em animais e deve ser considerada uma causa potencial de malformações fetais. Não existem estudos adequados em mulheres grávidas, embora algumas mulheres que a receberam no segundo e terceiro trimestres tenham dado à luz crianças aparentemente normais. Em regra, não é administrada a doentes grávidas, e o RCM acrescenta que não deve ser utilizada na gravidez, a menos que a situação clínica da mulher o exija e justifique o risco potencial para o feto. Se for utilizada, ou se ocorrer gravidez durante o tratamento, a mulher é informada do risco; recomenda-se aconselhamento genético, e recomendam-se um exame cardiológico e hemogramas em fetos e recém-nascidos.
• Amamentação: contraindicada. Não se sabe se a daunorrubicina passa para o leite humano, mas muitos medicamentos, incluindo outras antraciclinas, passam, e poderia causar reações graves nos lactentes. As mulheres não devem amamentar durante o tratamento nem durante pelo menos 6 dias após a última dose.
• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 27 semanas após a última dose; os doentes do sexo masculino devem fazê-lo durante o tratamento e durante pelo menos 14 semanas após a última dose.
• Fertilidade: a daunorrubicina pode ser genotóxica e inibir a fertilidade; podem ocorrer amenorreia e azoospermia, consoante a dose, e as perturbações da fertilidade podem ser irreversíveis. Poderia causar lesão cromossómica nos espermatozoides humanos, pelo que se recomenda aconselhamento sobre preservação de esperma antes do tratamento; as mulheres que desejem engravidar depois devem receber aconselhamento genético e aconselhamento sobre preservação da fertilidade.

Sódio

A solução reconstituída contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por ml, ou seja, é praticamente isenta de sódio.

Efeitos sobre a condução

A daunorrubicina pode causar náuseas e vómitos que, em alguns casos, prejudicam a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Não existem notificações específicas de um efeito sobre a condução.

O frasco para injetáveis de pó fechado não requer condições especiais de conservação. A embalagem contém um frasco para injetáveis de vidro incolor do tipo I com rolha de borracha e cápsula de alumínio, e uma ampola com 10 ml de solvente. Para a conservação após a reconstituição, ver Prazo de validade. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

• Frasco para injetáveis fechado: 3 anos.
• Solução reconstituída: para reduzir o risco de contaminação microbiológica, deve ser utilizada imediatamente após a reconstituição ou a abertura do frasco para injetáveis. Se não for utilizada imediatamente, os tempos e as condições de conservação são da responsabilidade do utilizador. Os testes com a solução reconstituída em cloreto de sódio a 0,9% mostraram estabilidade química e física em utilização durante 24 horas a uma temperatura não superior a 30 °C e durante 48 horas no frigorífico a 2–8 °C.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). A daunorrubicina é iniciada e supervisionada por médicos com experiência no tratamento do cancro e é administrada por via intravenosa, com internamento hospitalar recomendado pelo menos durante a primeira fase do tratamento. É fornecida ao hospital ou à clínica que a administra.