Epirubicina

La epirubicina es una antraciclina citotóxica. La ficha técnica señala que los mecanismos exactos de sus propiedades citotóxicas y antiproliferativas no se conocen por completo. Es citotóxica in vitro frente a líneas celulares establecidas de ratón y humanas y frente a cultivos primarios de tumores humanos, y es activa in vivo frente a varios tumores de ratón y xenoinjertos humanos en ratones atímicos, incluidos los tumores de mama.

Mecanismo de acción

• Intercalación en el ADN: forma un complejo con el ADN al insertar sus anillos planos entre los pares de bases de los nucleótidos, lo que inhibe la síntesis de ácidos nucleicos (ADN y ARN) y de proteínas.
• Topoisomerasa II: la intercalación desencadena la escisión del ADN por la topoisomerasa II, que da lugar a la actividad destructora de las células. Estabiliza el complejo ADN-topoisomerasa II e impide que el ADN se vuelva a unir.
• ADN helicasa: inhibe la actividad helicasa, lo que impide la separación enzimática del ADN bicatenario y altera la replicación y la transcripción.
• Radicales libres: participa en reacciones de oxidación y reducción que generan radicales libres citotóxicos.
• Ciclo celular: las antraciclinas no son específicas de una fase del ciclo celular.

Farmacocinética

• Linealidad: lineal en el intervalo de 60–150 mg/m²; el aclaramiento plasmático (aproximadamente 65–83 l/h) no se ve afectado por la duración de la perfusión ni por la pauta.
• Distribución: tras la administración intravenosa se distribuye de forma rápida y amplia en los tejidos. Aproximadamente el 77 % se une a proteínas plasmáticas (principalmente albúmina), con independencia de la concentración. Se concentra en los eritrocitos, por lo que la concentración en sangre total es aproximadamente el doble de la concentración plasmática. No atraviesa la barrera hematoencefálica.
• Metabolismo: extenso y rápido, en el hígado y también en otros órganos y células, incluidos los eritrocitos. Las cuatro vías principales son la reducción del grupo ceto del C-13 al derivado 13(S)-dihidro epirubicinol; la conjugación glucurónida del fármaco inalterado y del epirubicinol; la pérdida del aminoazúcar por hidrólisis (agliconas de doxorubicina y doxorubicinol); y la pérdida del aminoazúcar mediante un proceso redox (agliconas 7-desoxi). El epirubicinol tiene aproximadamente una décima parte de la actividad citotóxica in vitro de la epirubicina y es improbable que alcance concentraciones citotóxicas in vivo. No se observó actividad ni toxicidad significativas con los demás metabolitos.
• Eliminación: principalmente excreción biliar y, en menor medida, excreción urinaria. En un estudio de balance de masas en un paciente se recuperó aproximadamente el 60 % de la dosis radiactiva, el 34 % en las heces y el 27 % en la orina. Las tres fases de descenso tienen semividas de aproximadamente 3 minutos, 2,5 horas y 33 horas.
• Uso intravesical: la absorción sistémica tras la instilación en la vejiga es mínima.
• Insuficiencia hepática: los pacientes con bilirrubina o AST elevadas pueden tener un aclaramiento menor y una toxicidad global mayor (véase Administración y posología).

La ficha técnica española presenta las indicaciones como enfermedades neoplásicas tales como:

• Carcinoma de mama.
• Sarcoma de partes blandas.
• Carcinoma gástrico.
• Carcinoma pulmonar de células pequeñas.
• Carcinoma de ovario avanzado.
• Tumores vesicales superficiales (Ta/T1 y carcinoma in situ), y profilaxis de la recurrencia de los tumores vesicales superficiales tras la resección transuretral completa. La vía intravesical es la descrita para estos usos.

La epirubicina puede utilizarse como agente único o como parte de distintos regímenes de quimioterapia combinada.

• Hipersensibilidad a la epirubicina, a alguno de los excipientes, o a otras antraciclinas o antracenodionas.
• Lactancia.
• El uso intravenoso también está contraindicado en: mielosupresión persistente; insuficiencia hepática grave; insuficiencia cardíaca grave; infarto de miocardio reciente; arritmias graves; tratamiento previo con dosis acumuladas máximas de epirubicina y/o de otras antraciclinas o antracenodionas; infecciones sistémicas agudas; angina de pecho inestable; miocardiopatía.
• El uso intravesical también está contraindicado en: infecciones del tracto urinario; inflamación de la vejiga; hematuria; tumores invasivos que han penetrado en la pared de la vejiga; problemas de cateterización.

La tabla de la ficha técnica recoge las reacciones observadas en ensayos clínicos con dosis estándar y altas y en el uso poscomercialización. La supresión de la médula ósea, los efectos gastrointestinales, la alopecia y la cardiotoxicidad son los principales.

Muy frecuentes (≥1/10): infección, conjuntivitis; anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, granulocitopenia, neutropenia febril; queratitis; sofocos, flebitis; náuseas, vómitos, estomatitis, inflamación de las mucosas, diarrea; alopecia, toxicidad cutánea; cromaturia (orina roja durante 1 a 2 días tras una dosis); amenorrea; malestar general, pirexia; transaminasas anormales.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): disminución del apetito, deshidratación; taquicardia ventricular, bloqueo auriculoventricular, bloqueo de rama bilateral, bradicardia, insuficiencia cardíaca congestiva (notificada junto con disnea, edema, hepatomegalia, ascitis, edema pulmonar, derrame pleural y ritmo de galope); hemorragia, rubefacción; esofagitis, dolor gastrointestinal, erosión y úlcera; erupción cutánea o prurito, pigmentación de las uñas, trastorno de la piel, hiperpigmentación cutánea; polaquiuria y sensación de quemazón (tras el uso intravesical); eritema en el lugar de la perfusión, escalofríos; disminución de la fracción de eyección.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): sepsis, neumonía; leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda; embolia, tromboflebitis, embolia arterial; embolia pulmonar; hemorragia gastrointestinal; urticaria, eritema; astenia.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): reacción anafiláctica (con erupción cutánea, picor, fiebre, escalofríos), hipersensibilidad (tras el uso intravesical); hiperuricemia; cardiotoxicidad (por ejemplo, anomalías del ECG, arritmias, miocardiopatía); azoospermia; mareo.

Frecuencia no conocida: shock séptico, celulitis; shock, flebosclerosis; hipoxia (como consecuencia de la mielosupresión); molestias abdominales, pigmentación oral; reacción de fotosensibilidad; necrosis de tejidos blandos (tras inyección paravenosa accidental), dolor; fenómeno de recuerdo de la radiación (hipersensibilidad de la piel irradiada).

Tras el uso intravesical, las reacciones sistémicas graves y las alérgicas son raras porque se absorbe poco fármaco. Las reacciones locales, como la sensación de quemazón y la micción frecuente, se notifican con frecuencia, y la cistitis bacteriana o química de forma ocasional; la mayoría de ellas son reversibles. El daño cardíaco acumulativo limitante de la dosis, la mielosupresión grave con infección o sepsis, la leucemia secundaria y la necrosis tisular tras la extravasación son las reacciones más graves (véase Precauciones especiales).

• Otros medicamentos citotóxicos: la epirubicina se utiliza principalmente en combinación, y pueden producirse toxicidades aditivas, sobre todo en la médula ósea (hemograma) y en el intestino.
• Medicamentos cardiotóxicos o cardioactivos: debe vigilarse la función cardíaca con otra quimioterapia potencialmente cardiotóxica (por ejemplo, 5-fluorouracilo, ciclofosfamida, taxanos, cisplatino) y con medicamentos cardioactivos como los antagonistas del calcio. Las antraciclinas no deben combinarse con otros agentes cardiotóxicos a menos que se vigile estrechamente la función cardíaca.
• Trastuzumab: administrado antes de una antraciclina, puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad, especialmente por su semivida prolongada. Véase Precauciones especiales.
• Función hepática: la epirubicina se metaboliza en gran medida en el hígado, por lo que los cambios en la función hepática causados por otros tratamientos pueden alterar su metabolismo, farmacocinética, eficacia y/o toxicidad.
• Vacunas: no deben administrarse vacunas de virus vivos. Pueden administrarse vacunas de virus muertos o inactivados, pero la respuesta puede ser menor.
• Cimetidina: aumenta el AUC de la epirubicina en un 50 %, por lo que debe suspenderse la cimetidina durante el tratamiento con epirubicina.
• Taxanos: el paclitaxel administrado antes de la epirubicina puede aumentar las concentraciones plasmáticas de epirubicina y de sus metabolitos (los metabolitos no son ni tóxicos ni activos). El paclitaxel o el docetaxel administrados después de la epirubicina no modifican la farmacocinética de esta.
• Alimentos y líquidos: beber abundantes líquidos; una mayor ingesta de líquidos aumenta la diuresis y la excreción de ácido úrico.
• El apartado 4.5 de la ficha técnica es la referencia completa sobre las interacciones.

El hidrocloruro de epirubicina se administra mediante inyección intravenosa (perfusión) o a través de un catéter intravesical. No es activo por vía oral y no debe administrarse por vía intramuscular ni intratecal. Solo debe administrarse bajo la supervisión de médicos con experiencia en tratamiento citotóxico, disponiendo de medios de diagnóstico y tratamiento para la mielosupresión y sus complicaciones, especialmente tras dosis altas. Antes de comenzar, los pacientes deben haberse recuperado de la toxicidad aguda de un tratamiento citotóxico previo (estomatitis, neutropenia, trombocitopenia, infecciones generalizadas).

Administración intravenosa

• Técnica: administrar mediante una perfusión intravenosa de cloruro de sodio al 0,9 % en curso, tras comprobar que la aguja está correctamente colocada en la vena. Los tiempos habituales de perfusión son de 3 a 20 minutos según la dosis y el volumen, para reducir el riesgo de trombosis o extravasación. No se recomienda la inyección en bolo por el riesgo de extravasación, que puede producirse incluso cuando el retorno de sangre es bueno.
• Dosis convencional: como agente único en adultos, 60–90 mg/m² de superficie corporal por ciclo. En combinación para el carcinoma de mama con ganglios axilares positivos, 100–120 mg/m². La dosis inicial total por ciclo puede administrarse en una sola dosis o dividida en 2–3 días consecutivos. Si la recuperación de la toxicidad inducida por el fármaco (especialmente mielosupresión y estomatitis) es normal, los ciclos pueden repetirse cada 3 o 4 semanas. Con otros agentes citotóxicos cuya toxicidad se solapa, debe reducirse la dosis por ciclo.
• Dosis alta (cáncer de mama y de pulmón): como agente único, hasta 135 mg/m² el día 1 o divididos en los días 1, 2 y 3, cada 3 o 4 semanas. En combinación, hasta 120 mg/m² el día 1 cada 3 o 4 semanas. Como agente único en el cáncer de pulmón de células pequeñas no tratado previamente, 120 mg/m² el día 1 cada 3 semanas.

Administración intravesical

• Técnica: la solución se instila a través de un catéter y se mantiene en la vejiga durante una hora, tras lo cual el paciente vacía la vejiga. Durante la instilación se gira al paciente para conseguir el máximo contacto con la mucosa de la vejiga. Para evitar una dilución no deseada por la orina, el paciente no debe beber líquidos durante las 12 horas previas a la instilación.
• Instilación única: 80–100 mg inmediatamente después de la resección transuretral.
• Ciclo de 4 a 8 semanas seguido de instilaciones mensuales: 8 instilaciones semanales de 50 mg (en 25–50 ml de solución salina), comenzando de 2 a 7 días después de la resección. Si aparece toxicidad local (cistitis química), la dosis se reduce a 30 mg. Como alternativa, 4 instilaciones semanales de 50 mg seguidas de 11 instilaciones mensuales de la misma dosis.
• No se recomienda la epirubicina intravesical en los tumores invasivos que han penetrado en la capa muscular de la pared de la vejiga.

Ajustes de dosis

• Insuficiencia hepática: moderada (bilirrubina 1,2–3 mg/100 ml o AST de 2 a 4 veces el límite superior de la normalidad), reducir la dosis un 50 %. Significativa (bilirrubina superior a 3 mg/100 ml o AST superior a 4 veces el límite superior), reducir un 75 %. Insuficiencia hepática grave: no tratar.
• Insuficiencia renal: como se excreta poco por los riñones, la insuficiencia moderada no parece requerir una reducción. Los datos son limitados; reducir la dosis inicial en la insuficiencia grave (creatinina sérica superior a 5 mg/100 ml).
• Función alterada de la médula ósea (por quimioterapia o radioterapia previas, o por infiltración tumoral de la médula): dosis más bajas (60–75 mg/m² en los regímenes convencionales y 105–120 mg/m² en los de dosis alta) o un intervalo más largo entre ciclos.
• Pacientes de edad avanzada: se han utilizado las dosis iniciales y los regímenes estándar.
• Niños y adolescentes: no hay datos sobre la eficacia y la seguridad en menores de 18 años.

Cardiotoxicidad y dosis acumulada

• Efectos precoces (agudos): principalmente taquicardia sinusal y/o alteraciones del ECG (cambios inespecíficos del segmento ST-T), con taquiarritmias, extrasístoles ventriculares, taquicardia ventricular, bradicardia, bloqueo auriculoventricular y bloqueo de rama notificados. No predicen una cardiotoxicidad posterior, rara vez son clínicamente relevantes, suelen ser transitorios y reversibles, y no obligan a suspender el tratamiento.
• Efectos tardíos (diferidos): la miocardiopatía aparece tarde durante el tratamiento o en los 2–3 meses posteriores, aunque se han notificado efectos meses o años después. Se manifiesta como una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida y/o signos de insuficiencia cardíaca congestiva: disnea, edema pulmonar, edema declive, cardiomegalia y hepatomegalia, oliguria, ascitis, derrame pleural y ritmo de galope. La insuficiencia cardíaca potencialmente mortal es la forma más grave y la toxicidad limitante de la dosis acumulada.
• Dosis acumulada: el riesgo de insuficiencia cardíaca aumenta considerablemente cuando la dosis acumulada total de hidrocloruro de epirubicina supera los 900 mg/m². No debe superarse esta dosis salvo con extrema precaución. La cardiotoxicidad también puede aparecer con dosis acumuladas menores, con o sin factores de riesgo cardíaco.
• Vigilancia: evaluar la función cardíaca antes del tratamiento (ECG y gammagrafía MUGA o ecocardiografía, especialmente en pacientes de mayor riesgo) y durante todo el tratamiento, con controles periódicos de la FEVI utilizando siempre la misma técnica, sobre todo con dosis acumuladas altas. Suspender la epirubicina ante el primer signo de deterioro de la función cardíaca.
• Factores de riesgo: enfermedad cardiovascular activa o latente; radioterapia previa o concomitante en la zona mediastínica o pericárdica; antraciclinas o antracenodionas previas; medicamentos concomitantes que suprimen la contractilidad cardíaca o son cardiotóxicos (por ejemplo, trastuzumab); edad avanzada. Es probable que la toxicidad de la epirubicina y de otras antraciclinas o antracenodionas sea aditiva.
• Trastuzumab: se ha producido insuficiencia cardíaca (clase II–IV de la NYHA), a veces mortal, con trastuzumab solo o con antraciclinas. El trastuzumab y las antraciclinas no deben combinarse salvo en estudios clínicos bien controlados con vigilancia cardíaca. El trastuzumab puede permanecer en la sangre hasta 7 meses, por lo que, siempre que sea posible, debe evitarse el tratamiento con antraciclinas hasta 7 meses después de su suspensión; en caso contrario, hay que vigilar cuidadosamente la función cardíaca.
• Se han notificado episodios esporádicos de cardiotoxicidad fetal y neonatal, incluida la muerte fetal, tras la exposición in útero.

Toxicidad hematológica

Deben comprobarse los recuentos sanguíneos (hematíes, leucocitos, neutrófilos, plaquetas) antes de cada ciclo y durante él. La leucopenia y la neutropenia reversibles y dependientes de la dosis son las manifestaciones principales y la toxicidad aguda limitante de la dosis más frecuente. Son peores con dosis altas, alcanzan su máximo entre los días 10 y 14 y suelen recuperarse hacia el día 21. También pueden producirse trombocitopenia y anemia. La mielosupresión grave puede causar fiebre, infección, sepsis, shock séptico, hemorragia, hipoxia tisular o la muerte.

Leucemia secundaria

Con las antraciclinas se ha notificado leucemia secundaria, con o sin fase preleucémica. Es más frecuente cuando se combinan con agentes antineoplásicos que dañan el ADN o con radioterapia, tras un pretratamiento citotóxico intensivo o con dosis escaladas de antraciclinas. El periodo de latencia es de 1 a 3 años.

Efectos gastrointestinales, hepáticos y renales

• Gastrointestinales: la epirubicina es emetógena. La mucositis o la estomatitis aparece pronto y, si es grave, puede progresar a ulceración de la mucosa en unos días; la mayoría de los pacientes se recuperan hacia la tercera semana.
• Hígado: el sistema hepatobiliar es la principal vía de eliminación, por lo que la bilirrubina total y la AST deben medirse antes y durante el tratamiento. Los valores elevados pueden reducir el aclaramiento y aumentar la toxicidad, por lo que se aconsejan dosis más bajas.
• Riñón: la creatinina sérica debe medirse antes y durante el tratamiento, con ajuste de la dosis cuando supere los 5 mg/100 ml.

Extravasación y lugar de inyección

La extravasación durante la inyección intravenosa puede causar dolor local, daño tisular grave (ampollas, celulitis grave) y necrosis. La perfusión debe interrumpirse inmediatamente ante los primeros signos. Un tratamiento específico precoz, por ejemplo con dexrazoxano (véase su ficha técnica), puede prevenir o reducir el daño. El dolor local puede aliviarse enfriando la zona y manteniéndola fría, y con ácido hialurónico y dimetilsulfóxido. Los pacientes necesitan un seguimiento estrecho porque la necrosis puede aparecer semanas después, y debe consultarse a un cirujano plástico. La inyección en un vaso pequeño o las inyecciones repetidas en la misma vena pueden causar flebosclerosis; seguir la técnica recomendada reduce el riesgo de flebitis y tromboflebitis.

Tromboembolismo y síndrome de lisis tumoral

• Tromboembolismo: se han notificado tromboflebitis y episodios tromboembólicos, incluida la embolia pulmonar (en algunos casos mortal).
• Síndrome de lisis tumoral: la rápida destrucción de las células tumorales puede causar hiperuricemia. Deben comprobarse las concentraciones en sangre de ácido úrico, potasio, fosfato cálcico y creatinina después del primer tratamiento. La hidratación, la alcalinización de la orina y la profilaxis con alopurinol pueden reducir al mínimo las complicaciones.

Inmunosupresión y vacunas vivas

Las vacunas vivas o vivas atenuadas en pacientes inmunodeprimidos por quimioterapia, incluida la epirubicina, pueden causar infecciones graves o mortales. No deben administrarse vacunas vivas durante el tratamiento. Pueden administrarse vacunas de virus muertos o inactivados, pero la respuesta puede ser menor.

Uso intravesical

La instilación puede causar cistitis química (disuria, poliuria, nicturia, estranguria, hematuria, molestias vesicales, necrosis de la pared de la vejiga) y constricción de la vejiga. Se requiere especial atención cuando hay problemas de cateterización, por ejemplo obstrucción ureteral por masas tumorales en la vejiga.

Embarazo, lactancia, fertilidad y anticoncepción

• Embarazo: los datos son limitados y los estudios en animales muestran toxicidad para la reproducción. La epirubicina puede causar daño fetal, y debe evitarse su uso durante el primer trimestre. Los datos en humanos del segundo y tercer trimestre no muestran si las malformaciones mayores o el aborto espontáneo están relacionados con ella. Tras la exposición in útero se han notificado hipocinesia ventricular fetal y neonatal transitoria esporádica, aumentos transitorios de las enzimas cardíacas y muerte fetal por presunta cardiotoxicidad de las antraciclinas; debe vigilarse la cardiotoxicidad en el feto o el recién nacido. A la mujer que reciba epirubicina durante el embarazo o se quede embarazada durante el tratamiento se le debe informar del riesgo para el feto y debe considerarse el consejo genético. Solo debe administrarse durante el embarazo si el beneficio justifica el riesgo para el feto.
• Lactancia: contraindicada. No se sabe si la epirubicina pasa a la leche materna; las mujeres no deben dar el pecho durante el tratamiento ni durante al menos 7 días después de la última dosis.
• Fertilidad: la epirubicina puede causar daño cromosómico en los espermatozoides humanos y puede causar amenorrea o menopausia prematura en mujeres premenopáusicas. Los estudios en animales sugieren que la fertilidad masculina y femenina puede verse afectada de forma irreversible. Debe animarse firmemente a hombres y mujeres a hablar de la preservación de la fertilidad antes del tratamiento.
• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas y utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y al menos durante 6,5 meses después de la última dosis. Los hombres deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y al menos durante 3,5 meses después de la última dosis. La epirubicina puede ser genotóxica, y se aconseja el consejo genético a los pacientes que deseen tener hijos después del tratamiento.

Excipientes

Cada vial de polvo de Farmorubicina contiene 250 mg de lactosa anhidra y 10 mg de parahidroxibenzoato de metilo (E218), que puede causar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas) y, excepcionalmente, broncoespasmo. El medicamento puede prepararse con soluciones que contengan sodio, y esto debe tenerse en cuenta en la ingesta total de sodio del paciente.

Efecto sobre la conducción

El efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas no se ha evaluado de forma sistemática. Las náuseas y los vómitos pueden afectarla temporalmente.

El polvo de Farmorubicina no necesita condiciones especiales de conservación. Tras la reconstitución, la solución debe utilizarse inmediatamente. El vial es de vidrio transparente con tapón de goma.

4 años. Tras la reconstitución del polvo, utilizar la solución inmediatamente.

Solo con receta médica (Rx), para su uso bajo la supervisión de médicos con experiencia en tratamiento citotóxico. La epirubicina la administran profesionales sanitarios como perfusión intravenosa o como instilación vesical a través de un catéter, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que la administra.