Enzalutamida

O cancro da próstata é sensível aos androgénios e responde à inibição da sinalização do recetor de androgénios. Mesmo quando os níveis séricos de androgénios são baixos ou indetetáveis, a sinalização do recetor de androgénios continua a impulsionar a progressão. A enzalutamida é um potente inibidor da sinalização do recetor de androgénios que bloqueia vários passos desta via e que, em estudos pré-clínicos, não tem atividade agonista no recetor de androgénios.

Mecanismo de ação

• Bloqueio do recetor: a enzalutamida inibe de forma competitiva a ligação dos androgénios ao recetor de androgénios.
• Translocação nuclear: impede que o recetor ativado se desloque para o núcleo da célula.
• Ligação ao ADN: impede que o recetor ativado se associe ao ADN, mesmo quando o recetor está sobre-expresso e em células do cancro da próstata resistentes aos antiandrogénios.
• Efeito nas células tumorais: diminui o crescimento das células do cancro da próstata e pode induzir a morte celular e a regressão tumoral.
• Resposta do PSA: no estudo AFFIRM (após docetaxel), 54% dos doentes a tomar enzalutamida tiveram uma descida do PSA de pelo menos 50%, contra 1,5% com placebo; no estudo PREVAIL (antes da quimioterapia) os valores foram de 78,0% e 3,5%.

Farmacocinética

• Absorção: a absorção oral é de pelo menos 84,2%, e os níveis máximos ocorrem 1 a 2 horas após uma dose. A enzalutamida é pouco solúvel em água, pelo que as cápsulas contêm um emulsionante para melhorar a absorção. Os alimentos não têm um efeito clinicamente significativo. O estado estacionário é atingido em cerca de um mês, com acumulação de cerca de 8,3 vezes e pouca flutuação diária (razão entre o pico e o vale de 1,25).
• Distribuição: volume de distribuição de cerca de 110 l, superior à água corporal total. A enzalutamida liga-se em 97–98% às proteínas plasmáticas (principalmente a albumina) e o seu metabolito ativo em 95%. Nos roedores, ambos atravessam a barreira hematoencefálica.
• Metabolismo: extenso, principalmente pelo CYP2C8 e, em menor grau, pelos CYP3A4/5, que formam o metabolito ativo N-desmetilenzalutamida. Este circula aproximadamente na mesma concentração que a enzalutamida e é igualmente ativo. Um metabolito inativo de ácido carboxílico é formado pela carboxilesterase 1.
• Eliminação: semivida terminal média de 5,8 dias e depuração aparente de cerca de 0,52–0,56 l/h. Após uma dose radiomarcada, 71,0% foram recuperados na urina (sobretudo o metabolito inativo) e 13,6% nas fezes (0,39% como enzalutamida inalterada).
• Populações especiais: a idade não tem efeito clinicamente relevante, e a exposição foi semelhante em doentes japoneses e chineses. No compromisso hepático grave, a exposição total pouco se alterou, mas a semivida duplicou (10,4 contra 4,7 dias). Os doentes com depuração da creatinina inferior a 30 ml/min não foram avaliados.

A enzalutamida está indicada em homens adultos:

• Cancro da próstata hormonossensível não metastático (CPHSnm) com recidiva bioquímica (RB) de alto risco: em monoterapia ou em associação com terapêutica de privação androgénica, em homens não elegíveis para radioterapia de resgate.
• Cancro da próstata hormonossensível metastático (CPHSm): em associação com terapêutica de privação androgénica.
• Cancro da próstata resistente à castração (CPRC) não metastático de alto risco.
• CPRC metastático, antes da quimioterapia: assintomático ou com sintomas ligeiros após falência da terapêutica de privação androgénica, quando a quimioterapia ainda não está clinicamente indicada.
• CPRC metastático após docetaxel: doença que progrediu durante ou após a terapêutica com docetaxel.

• Hipersensibilidade à enzalutamida ou a qualquer um dos excipientes.
• Mulheres que estejam grávidas ou possam vir a engravidar.

As reações mais frequentes são astenia e fadiga, afrontamentos, hipertensão, fraturas, quedas e cefaleia; a doença cardíaca isquémica e a convulsão são outras reações importantes. Ocorreu convulsão em 0,6% dos doentes tratados com enzalutamida, em 0,1% dos que receberam placebo e em 0,3% dos que receberam bicalutamida. Foram notificados casos raros de síndrome de encefalopatia posterior reversível e de síndrome de Stevens-Johnson.

Muito frequentes (≥1/10): cefaleia, afrontamentos, hipertensão, fraturas, queda, astenia, fadiga.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): ansiedade, compromisso da memória, amnésia, perturbação da atenção, disgeusia, síndrome das pernas inquietas, perturbação cognitiva, doença cardíaca isquémica, pele seca, prurido, ginecomastia e (com enzalutamida isolada) dor no mamilo e sensibilidade mamária.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): leucopenia, neutropenia, alucinação visual, convulsão, aumento das enzimas hepáticas.

Desconhecido (notificações espontâneas pós-comercialização): trombocitopenia, edema da face, língua, lábios e faringe, diminuição do apetite, síndrome de encefalopatia posterior reversível, prolongamento do intervalo QT, disfagia (incluindo engasgamento), náuseas, vómitos, diarreia, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, erupção cutânea, mialgia, espasmos musculares, fraqueza muscular, dor nas costas.

Em estudos controlados, 31 de 5112 doentes (0,6%) tiveram uma convulsão; o risco parece depender da dose, e os doentes com convulsões anteriores ou fatores de risco foram excluídos. A doença cardíaca isquémica ocorreu em 3,5% dos doentes a tomar enzalutamida mais terapêutica de privação androgénica, contra 2,1% com placebo, e foi fatal em 0,4% contra 0,1%. No estudo EMBARK, a ginecomastia ocorreu em 8,8% dos homens a tomar enzalutamida mais leuprorrelina e em 46% dos que tomaram enzalutamida isoladamente.

A enzalutamida é um indutor forte do CYP3A4 e um indutor moderado do CYP2C9 e do CYP2C19, e pode induzir o CYP2B6, as enzimas UGT e alguns transportadores. É também afetada pelos inibidores do CYP2C8.

• Inibidores fortes do CYP2C8 (por exemplo, genfibrozil): o genfibrozil aumentou a AUC da enzalutamida em 326%. Evitá-los ou usá-los com precaução; se for inevitável, reduzir a enzalutamida para 80 mg uma vez por dia e voltar à dose anterior quando o inibidor for interrompido.
• Inibidores e indutores do CYP3A4: o itraconazol aumentou a AUC da enzalutamida em 41% e a rifampicina diminuiu a AUC (enzalutamida mais metabolito ativo) em 37%. Não é necessário ajustar a dose. A erva de São João induz o CYP3A4 e pode diminuir os níveis de enzalutamida, pelo que é melhor evitá-la.
• Medicamentos cujo efeito pode perder-se (por indução): a enzalutamida diminuiu a AUC do midazolam em 86%, da S-varfarina em 56% e do omeprazol em 70%. Os grupos afetados incluem analgésicos, antibióticos, antineoplásicos, antiepiléticos, antipsicóticos, antitrombóticos, bloqueadores beta, bloqueadores dos canais de cálcio, glicosídeos cardíacos, corticosteroides, antivirais para o VIH, hipnóticos, imunossupressores, inibidores da bomba de protões, estatinas metabolizadas pelo CYP3A4 e agentes tiroideus. Rever todos os medicamentos ao iniciar, evitar substratos sensíveis quando o seu efeito é importante e a dose não pode ser ajustada, e esperar que o efeito se acumule ao longo de cerca de um mês e persista durante um mês ou mais após a interrupção.
• Varfarina e anticoagulantes do tipo cumarínico: evitar. Se for utilizado um anticoagulante metabolizado pelo CYP2C9 (varfarina, acenocumarol), monitorizar o INR com mais frequência.
• Paracetamol: suspeita-se que o risco de lesão hepática seja maior com os indutores enzimáticos.
• Substratos da glicoproteína P (colquicina, dabigatrano etexilato, digoxina): a AUC da digoxina aumentou 33%; usar com precaução e ajustar a dose se necessário. Os resultados da digoxina obtidos por imunoensaio quimioluminescente de micropartículas podem ser falsamente elevados e devem ser confirmados por outro método.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT (antiarrítmicos das classes IA e III, metadona, moxifloxacina, antipsicóticos): avaliar cuidadosamente a associação.
• Sem efeito relevante na exposição à cafeína, pioglitazona, rosuvastatina ou docetaxel intravenoso, embora não se possa excluir uma maior neutropenia induzida pelo docetaxel.

O tratamento é iniciado e supervisionado por médicos especialistas com experiência no tratamento médico do cancro da próstata. As cápsulas moles são engolidas inteiras com água suficiente, nunca mastigadas, dissolvidas ou abertas. Os comprimidos também são engolidos inteiros com água, nunca cortados, esmagados ou mastigados. Ambos podem ser tomados com ou sem alimentos. Os comprimidos destinam-se a homens que têm dificuldade em engolir cápsulas grandes ou antecedentes de disfagia.

Dose recomendada

• 160 mg uma vez por dia: quatro cápsulas moles de 40 mg, quatro comprimidos revestidos por película de 40 mg ou dois comprimidos revestidos por película de 80 mg.
• Análogo da LHRH: a castração médica continua em homens com CPRC ou CPHSm que não foram submetidos a castração cirúrgica.
• RB de alto risco no CPHSnm: a enzalutamida pode ser administrada com ou sem um análogo da LHRH. Se o PSA for indetetável (inferior a 0,2 ng/ml) às 36 semanas, o tratamento pode ser suspenso e reiniciado quando o PSA atingir 2,0 ng/ml ou mais após prostatectomia radical prévia, ou 5,0 ng/ml ou mais após radioterapia primária prévia. Se o PSA ainda for detetável às 36 semanas, o tratamento continua.

Ajustes da dose

• Toxicidade: perante uma reação de grau 3 ou superior, ou que não seja tolerada, suspender a dose durante uma semana ou até os sintomas melhorarem para grau 2 ou inferior, e depois retomar com a mesma dose ou, se justificado, com 120 mg ou 80 mg.
• Inibidores fortes do CYP2C8: evitar, se possível; caso contrário, reduzir para 80 mg uma vez por dia.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro, moderado ou grave (Child-Pugh A, B ou C), embora a semivida seja mais longa no compromisso grave.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado; precaução no compromisso grave ou na doença renal terminal.
• Crianças e adolescentes: não existe utilização relevante na população pediátrica.

Dose esquecida

Tomar a dose o mais próximo possível da hora habitual. Se um dia inteiro for esquecido, retomar no dia seguinte com a dose diária habitual.

Convulsão e síndrome de encefalopatia posterior reversível

A enzalutamida está associada a convulsões, e a decisão de continuar após uma convulsão é tomada caso a caso. Pode diminuir o limiar convulsivo por inibição do canal de cloreto regulado pelo GABA. Foram notificados casos raros de síndrome de encefalopatia posterior reversível (convulsão, cefaleia, confusão, cegueira e outras perturbações visuais ou neurológicas, com ou sem hipertensão); a RM confirma o diagnóstico e o tratamento deve ser interrompido. Não existe antídoto em caso de sobredosagem, e o risco de convulsões pode ser maior.

Coração e intervalo QT

Os estudos de fase 3 excluíram homens com enfarte do miocárdio nos últimos 6 meses, angina instável nos últimos 3 meses, insuficiência cardíaca de classe III ou IV da NYHA (exceto se a FEVE for de 45% ou mais), bradicardia ou hipertensão não controlada, o que deve ser tido em conta na prescrição. A terapêutica de privação androgénica pode prolongar o intervalo QT, pelo que o balanço benefício-risco, incluindo a torsade de pointes, deve ser avaliado em homens com antecedentes de prolongamento do intervalo QT ou com fatores de risco para o mesmo, ou que tomem medicamentos que prolongam o intervalo QT.

Reações cutâneas e de hipersensibilidade

As reações cutâneas graves, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson, podem pôr a vida em risco ou ser fatais. Os doentes são informados dos sinais no início e vigiados de perto, e a enzalutamida é retirada imediatamente se estes surgirem. Foram observadas reações de hipersensibilidade, como erupção cutânea ou inchaço da face, da língua, dos lábios ou da faringe.

Segundas neoplasias malignas primárias

Foram notificados segundos cancros primários; os mais frequentes, e mais do que com placebo, foram o cancro da bexiga (0,3%), o adenocarcinoma do cólon (0,2%), o carcinoma de células de transição (0,2%) e o melanoma maligno (0,2%). Os doentes devem comunicar prontamente sinais de hemorragia gastrointestinal, sangue visível na urina, disúria ou urgência urinária.

Outras precauções

• Interações: devido à indução enzimática, rever todos os medicamentos antes de iniciar (ver Interações medicamentosas).
• Quimioterapia: a segurança e a eficácia com quimioterapia citotóxica não foram estabelecidas.
• RB no CPHSnm: no estudo EMBARK, a enzalutamida isolada e com terapêutica de privação androgénica não foram equivalentes. A associação é a opção preferida, a menos que a adição da terapêutica de privação androgénica cause toxicidade ou risco inaceitáveis.
• Deglutição: o engasgamento e a dificuldade em engolir foram notificados sobretudo com as cápsulas, pelo que se recomendam comprimidos em homens com problemas de deglutição.
• Compromisso: precaução no compromisso renal grave, que não foi estudado. No compromisso hepático grave, o estado estacionário, o efeito máximo e o início e a diminuição da indução enzimática podem demorar mais tempo.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Mulheres: a enzalutamida não se destina a ser utilizada em mulheres. Está contraindicada em mulheres que estejam grávidas ou possam vir a engravidar, uma vez que pode prejudicar o nascituro ou causar perda da gravidez. Desconhece-se se a enzalutamida está presente no leite humano; ela e os seus metabolitos passam para o leite de rato.
• Contraceção nos homens: desconhece-se se a enzalutamida está presente no sémen. É necessário preservativo durante o tratamento e durante 3 meses depois se o doente tiver relações sexuais com uma mulher grávida; com uma mulher com potencial para engravidar, são necessários preservativo e outro método contracetivo durante o mesmo período.
• Fertilidade: os estudos em animais mostraram efeitos no sistema reprodutor de ratos e cães machos.
• Manuseamento: as cápsulas só devem ser manuseadas pelo doente ou pelos cuidadores. As mulheres que estejam grávidas ou possam vir a engravidar não devem manusear cápsulas danificadas ou abertas sem proteção, como luvas.

Excipientes com efeito conhecido

Cada cápsula mole contém 57,8 mg de sorbitol (E420).

Efeito na condução

A enzalutamida pode ter uma influência moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas, porque foram notificados acontecimentos psiquiátricos e neurológicos, incluindo convulsão. Os doentes devem ser informados deste risco.

As cápsulas e os comprimidos não necessitam de condições especiais de conservação. As cápsulas são fornecidas em carteiras de blisters de 28, em embalagens de quatro carteiras (112 cápsulas).

Cápsulas moles: 3 anos. Comprimidos revestidos por película: 4 anos. Não utilizar após o prazo de validade.

Apenas mediante receita médica (Rx): na UE, um medicamento sujeito a receita médica, com tratamento iniciado e supervisionado por um médico especialista com experiência no tratamento médico do cancro da próstata. A enzalutamida é tomada em casa, pelo que é fornecida ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.