Enzalutamide

Le cancer de la prostate est sensible aux androgènes et répond à l’inhibition de la signalisation du récepteur aux androgènes. Même lorsque les taux sériques d’androgènes sont faibles ou indétectables, la signalisation du récepteur aux androgènes continue d’entraîner la progression. L’enzalutamide est un puissant inhibiteur de la signalisation du récepteur aux androgènes qui bloque plusieurs étapes de cette voie et qui, dans les études précliniques, n’a aucune activité agoniste sur le récepteur aux androgènes.

Mécanisme d’action

• Blocage du récepteur : l’enzalutamide inhibe de façon compétitive la liaison des androgènes au récepteur aux androgènes.
• Translocation nucléaire : il empêche le récepteur activé de pénétrer dans le noyau de la cellule.
• Liaison à l’ADN : il empêche le récepteur activé de s’associer à l’ADN, même lorsque le récepteur est surexprimé et dans les cellules du cancer de la prostate résistantes aux antiandrogènes.
• Effet sur les cellules tumorales : il diminue la croissance des cellules du cancer de la prostate et peut induire la mort cellulaire et la régression tumorale.
• Réponse du PSA : dans l’étude AFFIRM (après docétaxel), 54 % des patients sous enzalutamide ont présenté une baisse du PSA d’au moins 50 %, contre 1,5 % sous placebo ; dans l’étude PREVAIL (avant chimiothérapie), les chiffres étaient de 78,0 % et 3,5 %.

Pharmacocinétique

• Absorption : l’absorption orale est d’au moins 84,2 %, et les concentrations maximales surviennent 1 à 2 heures après une dose. L’enzalutamide est peu soluble dans l’eau ; les capsules contiennent donc un émulsifiant pour améliorer l’absorption. Les aliments n’ont pas d’effet cliniquement significatif. L’état d’équilibre est atteint en un mois environ, avec une accumulation d’environ 8,3 fois et peu de fluctuations quotidiennes (rapport concentration maximale/concentration résiduelle de 1,25).
• Distribution : le volume de distribution est d’environ 110 l, supérieur à l’eau corporelle totale. L’enzalutamide est lié à 97–98 % aux protéines plasmatiques (principalement l’albumine) et son métabolite actif à 95 %. Chez les rongeurs, tous deux traversent la barrière hémato-encéphalique.
• Métabolisme : important, principalement par le CYP2C8 et dans une moindre mesure par les CYP3A4/5, qui forment le métabolite actif N-desméthylenzalutamide. Celui-ci circule à peu près à la même concentration que l’enzalutamide et est tout aussi actif. Un métabolite inactif de type acide carboxylique est formé par la carboxylestérase 1.
• Élimination : la demi-vie terminale moyenne est de 5,8 jours et la clairance apparente d’environ 0,52–0,56 l/h. Après une dose radiomarquée, 71,0 % ont été retrouvés dans les urines (surtout le métabolite inactif) et 13,6 % dans les selles (0,39 % sous forme d’enzalutamide inchangé).
• Populations particulières : l’âge n’a pas d’effet cliniquement pertinent, et l’exposition était similaire chez les patients japonais et chinois. En cas d’insuffisance hépatique sévère, l’exposition totale était peu modifiée mais la demi-vie a doublé (10,4 contre 4,7 jours). Les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min n’ont pas été évalués.

L’enzalutamide est indiqué chez l’homme adulte :

• Cancer de la prostate hormonosensible non métastatique (CPHSnm) à haut risque avec récidive biochimique (RB) : en monothérapie ou en association avec un traitement par suppression androgénique, chez les hommes non éligibles à une radiothérapie de rattrapage.
• Cancer de la prostate hormonosensible métastatique (CPHSm) : en association avec un traitement par suppression androgénique.
• Cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC) non métastatique à haut risque.
• CPRC métastatique, avant chimiothérapie : asymptomatique ou peu symptomatique après échec d’un traitement par suppression androgénique, lorsque la chimiothérapie n’est pas encore cliniquement indiquée.
• CPRC métastatique après docétaxel : maladie ayant progressé pendant ou après un traitement par docétaxel.

• Hypersensibilité à l’enzalutamide ou à l’un des excipients.
• Femmes enceintes ou susceptibles de le devenir.

Les réactions les plus fréquentes sont l’asthénie et la fatigue, les bouffées de chaleur, l’hypertension, les fractures, les chutes et les céphalées ; la cardiopathie ischémique et les convulsions sont d’autres réactions importantes. Des convulsions sont survenues chez 0,6 % des patients traités par l’enzalutamide, 0,1 % de ceux sous placebo et 0,3 % de ceux sous bicalutamide. De rares cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible et de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés.

Très fréquents (≥1/10) : céphalées, bouffées de chaleur, hypertension, fractures, chute, asthénie, fatigue.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : anxiété, troubles de la mémoire, amnésie, troubles de l’attention, dysgueusie, syndrome des jambes sans repos, trouble cognitif, cardiopathie ischémique, peau sèche, prurit, gynécomastie et (avec l’enzalutamide seul) douleur des mamelons et sensibilité des seins.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : leucopénie, neutropénie, hallucination visuelle, convulsion, augmentation des enzymes hépatiques.

Fréquence indéterminée (notifications spontanées après la commercialisation) : thrombocytopénie, œdème du visage, de la langue, des lèvres et du pharynx, diminution de l’appétit, syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible, allongement de l’intervalle QT, dysphagie (y compris étouffement), nausées, vomissements, diarrhée, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, éruption cutanée, myalgie, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, dorsalgie.

Dans les études contrôlées, 31 patients sur 5 112 (0,6 %) ont eu une convulsion ; le risque semble dépendre de la dose, et les patients ayant des antécédents de convulsions ou des facteurs de risque ont été exclus. La cardiopathie ischémique est survenue chez 3,5 % des patients sous enzalutamide plus traitement par suppression androgénique contre 2,1 % sous placebo, et a été fatale chez 0,4 % contre 0,1 %. Dans l’étude EMBARK, une gynécomastie est survenue chez 8,8 % des hommes sous enzalutamide plus leuproréline et chez 46 % de ceux sous enzalutamide seul.

L’enzalutamide est un inducteur puissant du CYP3A4 et un inducteur modéré du CYP2C9 et du CYP2C19, et il peut induire le CYP2B6, les enzymes UGT et certains transporteurs. Il est également affecté par les inhibiteurs du CYP2C8.

• Inhibiteurs puissants du CYP2C8 (par exemple le gemfibrozil) : le gemfibrozil a augmenté l’ASC de l’enzalutamide de 326 %. Les éviter ou les utiliser avec prudence ; si cela est inévitable, réduire l’enzalutamide à 80 mg une fois par jour et revenir à la dose précédente à l’arrêt de l’inhibiteur.
• Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4 : l’itraconazole a augmenté l’ASC de l’enzalutamide de 41 % et la rifampicine a diminué l’ASC (enzalutamide plus métabolite actif) de 37 %. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Le millepertuis induit le CYP3A4 et peut diminuer les concentrations d’enzalutamide ; il est donc préférable de l’éviter.
• Médicaments dont l’effet peut être perdu (par induction) : l’enzalutamide a diminué l’ASC du midazolam de 86 %, de la S-warfarine de 56 % et de l’oméprazole de 70 %. Les classes concernées comprennent les analgésiques, les antibiotiques, les anticancéreux, les antiépileptiques, les antipsychotiques, les antithrombotiques, les bêta-bloquants, les inhibiteurs calciques, les glucosides cardiotoniques, les corticoïdes, les antiviraux anti-VIH, les hypnotiques, les immunosuppresseurs, les inhibiteurs de la pompe à protons, les statines métabolisées par le CYP3A4 et les agents thyroïdiens. Il faut revoir tous les médicaments au début du traitement, éviter les substrats sensibles lorsque leur effet est important et que la dose ne peut pas être ajustée, et s’attendre à ce que l’effet s’installe sur environ un mois et persiste un mois ou plus après l’arrêt.
• Warfarine et anticoagulants de type coumarinique : à éviter. Si un anticoagulant métabolisé par le CYP2C9 (warfarine, acénocoumarol) est utilisé, surveiller l’INR plus souvent.
• Paracétamol : on soupçonne que le risque d’atteinte hépatique est plus élevé avec les inducteurs enzymatiques.
• Substrats de la glycoprotéine P (colchicine, dabigatran étexilate, digoxine) : l’ASC de la digoxine a augmenté de 33 % ; utiliser avec prudence et ajuster la dose si nécessaire. Les résultats du dosage de la digoxine par immunodosage chimioluminescent sur microparticules peuvent être faussement élevés et doivent être confirmés par une autre méthode.
• Médicaments allongeant l’intervalle QT (antiarythmiques de classe IA et III, méthadone, moxifloxacine, antipsychotiques) : évaluer soigneusement l’association.
• Aucun effet pertinent sur l’exposition à la caféine, à la pioglitazone, à la rosuvastatine ou au docétaxel par voie intraveineuse, bien qu’une neutropénie plus importante induite par le docétaxel ne puisse être exclue.

Le traitement est initié et surveillé par des médecins spécialistes expérimentés dans le traitement médical du cancer de la prostate. Les capsules molles sont avalées entières avec suffisamment d’eau, sans jamais être mâchées, dissoutes ni ouvertes. Les comprimés sont également avalés entiers avec de l’eau, sans jamais être coupés, écrasés ni mâchés. Les deux peuvent être pris pendant ou en dehors des repas. Les comprimés sont destinés aux hommes qui ont du mal à avaler de grosses capsules ou qui ont des antécédents de dysphagie.

Dose recommandée

• 160 mg une fois par jour : quatre capsules molles de 40 mg, quatre comprimés pelliculés de 40 mg, ou deux comprimés pelliculés de 80 mg.
• Analogue de la LHRH : la castration médicale est poursuivie chez les hommes atteints d’un CPRC ou d’un CPHSm qui n’ont pas subi de castration chirurgicale.
• RB à haut risque dans un CPHSnm : l’enzalutamide peut être administré avec ou sans analogue de la LHRH. Si le PSA est indétectable (inférieur à 0,2 ng/ml) après 36 semaines, le traitement peut être suspendu, puis repris lorsque le PSA atteint 2,0 ng/ml ou plus après une prostatectomie radicale antérieure, ou 5,0 ng/ml ou plus après une radiothérapie primaire antérieure. Si le PSA est encore détectable après 36 semaines, le traitement est poursuivi.

Ajustements de dose

• Toxicité : en cas de réaction de grade 3 ou supérieur, ou mal tolérée, suspendre la dose pendant une semaine ou jusqu’à amélioration des symptômes à un grade 2 ou inférieur, puis reprendre à la même dose ou, si cela se justifie, à 120 mg ou 80 mg.
• Inhibiteurs puissants du CYP2C8 : à éviter si possible ; sinon, réduire à 80 mg une fois par jour.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement posologique.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère, modérée ou sévère (Child-Pugh A, B ou C), bien que la demi-vie soit plus longue en cas d’insuffisance sévère.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée ; prudence en cas d’insuffisance sévère ou d’insuffisance rénale terminale.
• Enfants et adolescents : il n’existe pas d’utilisation justifiée dans la population pédiatrique.

Dose oubliée

Prendre la dose le plus près possible de l’heure habituelle. Si une journée entière est oubliée, reprendre le lendemain à la dose quotidienne habituelle.

Convulsion et syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible

L’enzalutamide est associé à des convulsions, et la décision de poursuivre après une convulsion est prise au cas par cas. Il peut abaisser le seuil convulsif en inhibant le canal chlorure activé par le GABA. De rares cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (convulsion, céphalées, confusion, cécité et autres troubles visuels ou neurologiques, avec ou sans hypertension) ont été rapportés ; l’IRM confirme le diagnostic, et le traitement doit être arrêté. Il n’existe pas d’antidote en cas de surdosage, et le risque de convulsions peut être plus élevé.

Cœur et intervalle QT

Les études de phase 3 ont exclu les hommes ayant eu un infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, un angor instable au cours des 3 derniers mois, une insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la NYHA (sauf si la FEVG est de 45 % ou plus), une bradycardie ou une hypertension non contrôlée, ce qui doit être pris en compte lors de la prescription. Le traitement par suppression androgénique peut allonger l’intervalle QT ; le rapport bénéfice-risque, y compris pour les torsades de pointes, doit donc être évalué chez les hommes ayant des antécédents d’allongement de l’intervalle QT ou des facteurs de risque de celui-ci, ou prenant des médicaments allongeant l’intervalle QT.

Réactions cutanées et d’hypersensibilité

Des réactions cutanées sévères, y compris le syndrome de Stevens-Johnson, peuvent engager le pronostic vital ou être fatales. Les patients sont informés des signes au début du traitement et surveillés étroitement, et l’enzalutamide est arrêté immédiatement s’ils apparaissent. Des réactions d’hypersensibilité telles qu’une éruption cutanée ou un gonflement du visage, de la langue, des lèvres ou du pharynx ont été observées.

Seconds cancers primitifs

Des seconds cancers primitifs ont été rapportés ; les plus fréquents, et plus qu’avec le placebo, étaient le cancer de la vessie (0,3 %), l’adénocarcinome du côlon (0,2 %), le carcinome à cellules transitionnelles (0,2 %) et le mélanome malin (0,2 %). Les patients doivent signaler sans délai les signes d’hémorragie gastro-intestinale, la présence de sang visible dans les urines, une dysurie ou une impériosité mictionnelle.

Autres précautions

• Interactions : en raison de l’induction enzymatique, revoir tous les médicaments avant de commencer le traitement (voir Interactions médicamenteuses).
• Chimiothérapie : la sécurité et l’efficacité avec une chimiothérapie cytotoxique n’ont pas été établies.
• RB dans un CPHSnm : dans l’étude EMBARK, l’enzalutamide seul et avec un traitement par suppression androgénique n’étaient pas équivalents. L’association est l’option privilégiée, sauf si l’ajout d’un traitement par suppression androgénique entraînait une toxicité ou un risque inacceptable.
• Déglutition : des étouffements et des difficultés à avaler ont été rapportés surtout avec les capsules ; les comprimés sont donc recommandés chez les hommes ayant des problèmes de déglutition.
• Insuffisance : prudence en cas d’insuffisance rénale sévère, qui n’a pas été étudiée. En cas d’insuffisance hépatique sévère, l’état d’équilibre, l’effet maximal ainsi que l’apparition et la diminution de l’induction enzymatique peuvent prendre plus de temps.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Femmes : l’enzalutamide n’est pas destiné aux femmes. Il est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou susceptibles de le devenir, car il peut nuire à l’enfant à naître ou entraîner une perte de la grossesse. On ignore si l’enzalutamide est présent dans le lait maternel ; lui et ses métabolites passent dans le lait de rat.
• Contraception chez l’homme : on ignore si l’enzalutamide est présent dans le sperme. Un préservatif est requis pendant le traitement et pendant 3 mois après si le patient a des rapports sexuels avec une femme enceinte ; avec une femme en âge de procréer, un préservatif et une autre méthode contraceptive sont nécessaires pendant la même période.
• Fertilité : les études chez l’animal ont montré des effets sur l’appareil reproducteur des rats et des chiens mâles.
• Manipulation : les capsules ne doivent être manipulées que par le patient ou par ses aidants. Les femmes enceintes ou susceptibles de le devenir ne doivent pas manipuler sans protection, par exemple des gants, des capsules endommagées ou ouvertes.

Excipients à effet notoire

Chaque capsule molle contient 57,8 mg de sorbitol (E420).

Effet sur la conduite

L’enzalutamide peut avoir une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, car des événements psychiatriques et neurologiques, y compris des convulsions, ont été rapportés. Les patients doivent être informés de ce risque.

Les capsules et les comprimés ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Les capsules sont fournies en portefeuilles de plaquettes de 28, en boîtes de quatre portefeuilles (112 capsules).

Capsules molles : 3 ans. Comprimés pelliculés : 4 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption.

Sur ordonnance uniquement (Rx) : dans l’UE, un médicament soumis à prescription médicale, dont le traitement est initié et surveillé par un médecin spécialiste expérimenté dans le traitement médical du cancer de la prostate. L’enzalutamide est pris à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.