Enzalutamid

Das Prostatakarzinom ist androgensensitiv und spricht auf die Hemmung des Androgenrezeptor-Signalwegs an. Auch bei niedrigen oder nicht nachweisbaren Serum-Androgenspiegeln treibt der Androgenrezeptor-Signalweg die Progression weiter voran. Enzalutamid ist ein potenter Inhibitor des Androgenrezeptor-Signalwegs, der mehrere Schritte dieses Signalwegs blockiert und in präklinischen Studien keine agonistische Wirkung am Androgenrezeptor besitzt.

Wirkmechanismus

• Rezeptorblockade: Enzalutamid hemmt kompetitiv die Bindung von Androgenen an den Androgenrezeptor.
• Translokation in den Zellkern: Es verhindert, dass der aktivierte Rezeptor in den Zellkern wandert.
• DNA-Bindung: Es verhindert, dass sich der aktivierte Rezeptor an die DNA anlagert, auch bei Überexpression des Rezeptors und in Prostatakrebszellen, die gegen Antiandrogene resistent sind.
• Wirkung auf Tumorzellen: Es verringert das Wachstum von Prostatakrebszellen und kann Zelltod und Tumorrückbildung auslösen.
• PSA-Ansprechen: In der Studie AFFIRM (nach Docetaxel) hatten 54 % der Patienten unter Enzalutamid einen PSA-Abfall um mindestens 50 %, gegenüber 1,5 % unter Placebo; in der Studie PREVAIL (vor einer Chemotherapie) betrugen die Werte 78,0 % und 3,5 %.

Pharmakokinetik

• Resorption: Die orale Resorption beträgt mindestens 84,2 %, und die Spitzenspiegel treten 1 bis 2 Stunden nach einer Dosis auf. Enzalutamid ist schlecht wasserlöslich, daher enthalten die Kapseln einen Emulgator zur Verbesserung der Resorption. Nahrung hat keinen klinisch signifikanten Einfluss. Der Steady State wird nach etwa einem Monat erreicht, mit einer Akkumulation um etwa das 8,3-Fache und geringen täglichen Schwankungen (Verhältnis von Spitzen- zu Talspiegel 1,25).
• Verteilung: Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 110 l und ist größer als das Gesamtkörperwasser. Enzalutamid ist zu 97–98 % an Plasmaproteine (hauptsächlich Albumin) gebunden, sein aktiver Metabolit zu 95 %. Bei Nagetieren passieren beide die Blut-Hirn-Schranke.
• Metabolismus: Er ist ausgeprägt, hauptsächlich durch CYP2C8 und in geringerem Maße durch CYP3A4/5, die den aktiven Metaboliten N-Desmethylenzalutamid bilden. Dieser zirkuliert in etwa derselben Konzentration wie Enzalutamid und ist ebenso wirksam. Ein inaktiver Carbonsäure-Metabolit wird durch die Carboxylesterase 1 gebildet.
• Elimination: Die mittlere terminale Halbwertszeit beträgt 5,8 Tage und die scheinbare Clearance etwa 0,52–0,56 l/h. Nach einer radioaktiv markierten Dosis wurden 71,0 % im Urin (überwiegend der inaktive Metabolit) und 13,6 % in den Fäzes wiedergefunden (0,39 % als unverändertes Enzalutamid).
• Besondere Patientengruppen: Das Alter hat keinen klinisch relevanten Einfluss, und die Exposition war bei japanischen und chinesischen Patienten ähnlich. Bei schwerer Leberfunktionsstörung veränderte sich die Gesamtexposition kaum, aber die Halbwertszeit verdoppelte sich (10,4 gegenüber 4,7 Tagen). Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min wurden nicht untersucht.

Enzalutamid ist angezeigt bei erwachsenen Männern:

• Nicht metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom (nmHSPC) mit biochemischem Rezidiv (BCR) und hohem Risiko: als Monotherapie oder in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie, bei Männern, für die eine Salvage-Strahlentherapie nicht infrage kommt.
• Metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom (mHSPC): in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie.
• Nicht metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (CRPC) mit hohem Risiko.
• Metastasiertes CRPC, vor einer Chemotherapie: asymptomatisch oder mild symptomatisch nach Versagen der Androgendeprivationstherapie, wenn eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert ist.
• Metastasiertes CRPC nach Docetaxel: Erkrankung, die während oder nach einer Docetaxel-Therapie fortgeschritten ist.

• Überempfindlichkeit gegen Enzalutamid oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten.

Die häufigsten Reaktionen sind Asthenie und Fatigue, Hitzewallungen, Hypertonie, Frakturen, Stürze und Kopfschmerzen; ischämische Herzerkrankung und Krampfanfall sind weitere wichtige Reaktionen. Ein Krampfanfall trat bei 0,6 % der mit Enzalutamid behandelten Patienten auf, bei 0,1 % der Patienten unter Placebo und bei 0,3 % derjenigen unter Bicalutamid. Seltene Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathie-Syndrom und Stevens-Johnson-Syndrom wurden berichtet.

Sehr häufig (≥1/10): Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Hypertonie, Frakturen, Sturz, Asthenie, Fatigue.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Angst, Gedächtnisstörung, Amnesie, Aufmerksamkeitsstörung, Dysgeusie, Syndrom der unruhigen Beine, kognitive Störung, ischämische Herzerkrankung, trockene Haut, Pruritus, Gynäkomastie sowie (bei Enzalutamid allein) Brustwarzenschmerzen und Berührungsempfindlichkeit der Brust.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Leukopenie, Neutropenie, visuelle Halluzinationen, Krampfanfall, erhöhte Leberenzymwerte.

Nicht bekannt (spontane Meldungen nach der Markteinführung): Thrombozytopenie, Ödeme von Gesicht, Zunge, Lippen und Rachen, verminderter Appetit, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom, QT-Verlängerung, Dysphagie (einschließlich Verschlucken), Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Hautausschlag, Myalgie, Muskelspasmen, Muskelschwäche, Rückenschmerzen.

In kontrollierten Studien hatten 31 von 5.112 Patienten (0,6 %) einen Krampfanfall; das Risiko scheint dosisabhängig zu sein, und Patienten mit früheren Krampfanfällen oder Risikofaktoren waren ausgeschlossen. Eine ischämische Herzerkrankung trat bei 3,5 % der Patienten unter Enzalutamid plus Androgendeprivationstherapie auf, gegenüber 2,1 % unter Placebo, und verlief bei 0,4 % gegenüber 0,1 % tödlich. In der Studie EMBARK trat eine Gynäkomastie bei 8,8 % der Männer unter Enzalutamid plus Leuprorelin und bei 46 % derjenigen unter Enzalutamid allein auf.

Enzalutamid ist ein starker Induktor von CYP3A4 und ein mäßiger Induktor von CYP2C9 und CYP2C19 und kann CYP2B6, UGT-Enzyme und einige Transporter induzieren. Es wird auch von CYP2C8-Inhibitoren beeinflusst.

• Starke CYP2C8-Inhibitoren (zum Beispiel Gemfibrozil): Gemfibrozil erhöhte die AUC von Enzalutamid um 326 %. Sie sollten vermieden oder mit Vorsicht angewendet werden; ist dies nicht zu vermeiden, wird Enzalutamid auf 80 mg einmal täglich reduziert; nach Absetzen des Inhibitors wird wieder die vorherige Dosis angewendet.
• CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren: Itraconazol erhöhte die AUC von Enzalutamid um 41 %, und Rifampicin senkte die AUC (Enzalutamid plus aktiver Metabolit) um 37 %. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Johanniskraut induziert CYP3A4 und kann die Enzalutamid-Spiegel senken, daher sollte es möglichst vermieden werden.
• Arzneimittel, deren Wirkung verloren gehen kann (durch Induktion): Enzalutamid senkte die AUC von Midazolam um 86 %, von S-Warfarin um 56 % und von Omeprazol um 70 %. Betroffene Gruppen sind unter anderem Analgetika, Antibiotika, Krebsmittel, Antiepileptika, Antipsychotika, Antithrombotika, Betablocker, Calciumkanalblocker, Herzglykoside, Kortikosteroide, antivirale Mittel gegen HIV, Hypnotika, Immunsuppressiva, Protonenpumpenhemmer, über CYP3A4 metabolisierte Statine und Schilddrüsenmittel. Beim Beginn der Behandlung sind alle Arzneimittel zu überprüfen, empfindliche Substrate sind zu vermeiden, wenn ihre Wirkung wichtig ist und die Dosis nicht angepasst werden kann, und es ist damit zu rechnen, dass sich der Effekt über etwa einen Monat aufbaut und nach dem Absetzen einen Monat oder länger anhält.
• Warfarin und Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ: zu vermeiden. Wird ein über CYP2C9 metabolisiertes Antikoagulans (Warfarin, Acenocoumarol) angewendet, ist der INR häufiger zu kontrollieren.
• Paracetamol: Es wird vermutet, dass das Risiko einer Leberschädigung unter Enzyminduktoren höher ist.
• P-Glykoprotein-Substrate (Colchicin, Dabigatranetexilat, Digoxin): Die AUC von Digoxin stieg um 33 %; mit Vorsicht anwenden und die Dosis bei Bedarf anpassen. Digoxin-Ergebnisse des chemilumineszenten Mikropartikel-Immunoassays können falsch hoch sein und sollten mit einer anderen Methode bestätigt werden.
• QT-verlängernde Arzneimittel (Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika): Die Kombination ist sorgfältig zu bewerten.
• Kein relevanter Einfluss auf die Exposition gegenüber Coffein, Pioglitazon, Rosuvastatin oder intravenösem Docetaxel, wobei eine stärkere Docetaxel-induzierte Neutropenie nicht ausgeschlossen werden kann.

Die Behandlung wird von Fachärzten mit Erfahrung in der medikamentösen Behandlung des Prostatakarzinoms eingeleitet und überwacht. Die Weichkapseln werden unzerkaut mit ausreichend Wasser geschluckt, niemals gekaut, aufgelöst oder geöffnet. Die Tabletten werden ebenfalls im Ganzen mit Wasser geschluckt, niemals geteilt, zerdrückt oder gekaut. Beide können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Tabletten sind für Männer vorgesehen, die Schwierigkeiten haben, große Kapseln zu schlucken, oder bei denen eine Dysphagie in der Vorgeschichte besteht.

Empfohlene Dosis

• 160 mg einmal täglich: vier 40-mg-Weichkapseln, vier 40-mg-Filmtabletten oder zwei 80-mg-Filmtabletten.
• LHRH-Analogon: Die medikamentöse Kastration wird bei Männern mit CRPC oder mHSPC, die nicht chirurgisch kastriert wurden, fortgesetzt.
• BCR nmHSPC mit hohem Risiko: Enzalutamid kann mit oder ohne LHRH-Analogon gegeben werden. Ist der PSA-Wert nach 36 Wochen nicht nachweisbar (unter 0,2 ng/ml), kann die Behandlung ausgesetzt und wieder aufgenommen werden, wenn der PSA-Wert nach vorangegangener radikaler Prostatektomie 2,0 ng/ml oder mehr beziehungsweise nach vorangegangener primärer Strahlentherapie 5,0 ng/ml oder mehr erreicht. Ist der PSA-Wert nach 36 Wochen weiterhin nachweisbar, wird die Behandlung fortgesetzt.

Dosisanpassungen

• Toxizität: Bei einer Reaktion vom Grad 3 oder höher oder einer nicht tolerierten Reaktion wird die Dosis eine Woche lang oder bis zur Besserung der Symptome auf Grad 2 oder niedriger ausgesetzt und dann mit derselben Dosis oder, falls gerechtfertigt, mit 120 mg oder 80 mg wieder aufgenommen.
• Starke CYP2C8-Inhibitoren: möglichst vermeiden; andernfalls auf 80 mg einmal täglich reduzieren.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter, mäßiger oder schwerer Funktionsstörung (Child-Pugh A, B oder C), obwohl die Halbwertszeit bei schwerer Funktionsstörung länger ist.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung; Vorsicht bei schwerer Funktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz.
• Kinder und Jugendliche: In der pädiatrischen Population gibt es keine relevante Anwendung.

Vergessene Dosis

Die Dosis möglichst zur gewohnten Zeit einnehmen. Wird ein ganzer Tag ausgelassen, wird am nächsten Tag mit der gewohnten Tagesdosis fortgefahren.

Krampfanfall und posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom

Enzalutamid wird mit Krampfanfällen in Verbindung gebracht, und die Entscheidung über eine Fortsetzung nach einem Krampfanfall wird im Einzelfall getroffen. Es kann die Krampfschwelle senken, indem es den GABA-gesteuerten Chloridkanal hemmt. Seltene Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathie-Syndrom (Krampfanfall, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blindheit und andere Seh- oder neurologische Störungen, mit oder ohne Hypertonie) wurden berichtet; die Diagnose wird durch eine MRT bestätigt, und die Behandlung sollte abgebrochen werden. Bei einer Überdosierung gibt es kein Antidot, und das Krampfrisiko kann höher sein.

Herz und QT-Intervall

In den Phase-3-Studien waren Männer mit einem Myokardinfarkt in den letzten 6 Monaten, instabiler Angina pectoris in den letzten 3 Monaten, Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV (außer bei einer LVEF von 45 % oder mehr), Bradykardie oder unkontrollierter Hypertonie ausgeschlossen, was bei der Verschreibung berücksichtigt werden sollte. Eine Androgendeprivationstherapie kann das QT-Intervall verlängern, daher sollte bei Männern mit QT-Verlängerung in der Vorgeschichte oder mit Risikofaktoren dafür oder bei Einnahme QT-verlängernder Arzneimittel das Nutzen-Risiko-Verhältnis, einschließlich Torsade de pointes, bewertet werden.

Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen

Schwere Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, können lebensbedrohlich oder tödlich sein. Die Patienten werden zu Beginn über die Anzeichen informiert und engmaschig überwacht, und Enzalutamid wird sofort abgesetzt, wenn sie auftreten. Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag oder Schwellung von Gesicht, Zunge, Lippen oder Rachen wurden beobachtet.

Sekundäre Primärmalignome

Sekundäre Primärkarzinome wurden berichtet; am häufigsten, und häufiger als unter Placebo, waren Blasenkrebs (0,3 %), Kolonadenokarzinom (0,2 %), Übergangszellkarzinom (0,2 %) und malignes Melanom (0,2 %). Die Patienten sollten Anzeichen einer gastrointestinalen Blutung, sichtbares Blut im Urin, Dysurie oder Harndrang umgehend melden.

Weitere Vorsichtsmaßnahmen

• Wechselwirkungen: Aufgrund der Enzyminduktion sind vor Behandlungsbeginn alle Arzneimittel zu überprüfen (siehe Wechselwirkungen).
• Chemotherapie: Die Sicherheit und Wirksamkeit mit zytotoxischer Chemotherapie sind nicht belegt.
• BCR nmHSPC: In der Studie EMBARK waren Enzalutamid allein und mit Androgendeprivationstherapie nicht gleichwertig. Die Kombination ist die bevorzugte Option, es sei denn, die zusätzliche Androgendeprivationstherapie würde eine inakzeptable Toxizität oder ein inakzeptables Risiko verursachen.
• Schlucken: Verschlucken und Schluckbeschwerden wurden überwiegend mit den Kapseln berichtet, daher werden bei Männern mit Schluckproblemen Tabletten empfohlen.
• Funktionsstörung: Vorsicht bei schwerer Nierenfunktionsstörung, die nicht untersucht wurde. Bei schwerer Leberfunktionsstörung können der Steady State, die maximale Wirkung sowie der Beginn und das Abklingen der Enzyminduktion länger dauern.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Frauen: Enzalutamid ist nicht zur Anwendung bei Frauen bestimmt. Es ist bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, kontraindiziert, da es dem ungeborenen Kind schaden oder einen Verlust der Schwangerschaft verursachen kann. Es ist nicht bekannt, ob Enzalutamid in der Muttermilch vorhanden ist; es und seine Metaboliten gehen in die Milch von Ratten über.
• Kontrazeption bei Männern: Es ist nicht bekannt, ob Enzalutamid im Sperma vorhanden ist. Während der Behandlung und für 3 Monate danach ist ein Kondom erforderlich, wenn der Patient Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau hat; bei einer Frau im gebärfähigen Alter sind für denselben Zeitraum ein Kondom und eine weitere Verhütungsmethode erforderlich.
• Fertilität: Tierstudien zeigten Auswirkungen auf das Fortpflanzungssystem männlicher Ratten und Hunde.
• Handhabung: Kapseln sollten nur vom Patienten oder von Pflegepersonen gehandhabt werden. Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, sollten beschädigte oder geöffnete Kapseln nicht ohne Schutz, etwa Handschuhe, handhaben.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jede Weichkapsel enthält 57,8 mg Sorbitol (E420).

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Enzalutamid kann einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben, da psychiatrische und neurologische Ereignisse einschließlich Krampfanfall berichtet wurden. Die Patienten sollten über dieses Risiko informiert werden.

Die Kapseln und Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Die Kapseln werden in Blisterkarten zu je 28 Stück geliefert, in Umkartons mit vier Blisterkarten (112 Kapseln).

Weichkapseln: 3 Jahre. Filmtabletten: 4 Jahre. Nach dem Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx): in der EU ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel, dessen Behandlung von einem Facharzt mit Erfahrung in der medikamentösen Behandlung des Prostatakarzinoms eingeleitet und überwacht wird. Enzalutamid wird zu Hause eingenommen, daher wird es auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.