Ензалутамід

Рак передміхурової залози чутливий до андрогенів і відповідає на пригнічення сигнального шляху андрогенового рецептора. Навіть за низького або невизначуваного рівня андрогенів у сироватці сигнальний шлях андрогенового рецептора продовжує стимулювати прогресування. Ензалутамід — потужний інгібітор сигнального шляху андрогенового рецептора, що блокує кілька етапів цього шляху та в доклінічних дослідженнях не має агоністичної активності щодо андрогенового рецептора.

Механізм дії

• Блокада рецептора: ензалутамід конкурентно пригнічує зв’язування андрогенів з андрогеновим рецептором.
• Ядерна транслокація: він не дозволяє активованому рецептору переміщатися в ядро клітини.
• Зв’язування з ДНК: він не дозволяє активованому рецептору зв’язуватися з ДНК, зокрема за надмірної експресії рецептора та в клітинах раку передміхурової залози, резистентних до антиандрогенів.
• Вплив на пухлинні клітини: він знижує ріст клітин раку передміхурової залози та може спричиняти загибель клітин і регресію пухлини.
• Відповідь за ПСА: у дослідженні AFFIRM (після доцетакселу) у 54 % пацієнтів, які отримували ензалутамід, спостерігалося зниження ПСА щонайменше на 50 % проти 1,5 % при прийомі плацебо; у дослідженні PREVAIL (до хіміотерапії) ці показники становили 78,0 % і 3,5 %.

Фармакокінетика

• Всмоктування: при пероральному прийомі всмоктується не менше 84,2 %, а пікові концентрації спостерігаються від 1 до 2 годин після прийому дози. Ензалутамід погано розчинний у воді, тому капсули містять емульгатор для покращення всмоктування. Їжа не має клінічно значущого впливу. Рівноважний стан досягається приблизно за один місяць, при цьому накопичення становить близько 8,3 раза, а добові коливання незначні (відношення пікової концентрації до мінімальної 1,25).
• Розподіл: об’єм розподілу становить близько 110 л, що перевищує загальний об’єм води в організмі. Ензалутамід на 97–98 % зв’язується з білками плазми (переважно з альбуміном), а його активний метаболіт — на 95 %. У гризунів обидві речовини проникають через гематоенцефалічний бар’єр.
• Метаболізм: інтенсивний, переважно за участю CYP2C8 і меншою мірою CYP3A4/5, які утворюють активний метаболіт N-десметилензалутамід. Він циркулює приблизно в тій самій концентрації, що й ензалутамід, і так само активний. Неактивний метаболіт — карбонова кислота — утворюється під дією карбоксилестерази 1.
• Виведення: середній термінальний період напіввиведення становить 5,8 доби, а уявний кліренс — близько 0,52–0,56 л/год. Після прийому радіоактивно міченої дози 71,0 % було виявлено в сечі (переважно неактивний метаболіт) і 13,6 % — у калі (0,39 % у вигляді незміненого ензалутаміду).
• Особливі групи пацієнтів: вік не має клінічно значущого впливу, а експозиція в японських і китайських пацієнтів була подібною. При тяжкій печінковій недостатності загальна експозиція змінилася мало, але період напіввиведення подвоївся (10,4 проти 4,7 доби). Пацієнтів із кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв не вивчали.

Ензалутамід показаний дорослим чоловікам:

• Неметастатичний гормоночутливий рак передміхурової залози (nmHSPC) з біохімічним рецидивом (BCR) високого ризику: як монотерапія або в комбінації з андроген-деприваційною терапією в чоловіків, яким не підходить рятівна променева терапія.
• Метастатичний гормоночутливий рак передміхурової залози (mHSPC): у комбінації з андроген-деприваційною терапією.
• Неметастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози (CRPC) високого ризику.
• Метастатичний CRPC до хіміотерапії: безсимптомний або малосимптомний перебіг після неефективності андроген-деприваційної терапії, коли хіміотерапія ще клінічно не показана.
• Метастатичний CRPC після доцетакселу: захворювання, що прогресувало під час або після терапії доцетакселом.

• Підвищена чутливість до ензалутаміду або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Жінки, які вагітні або можуть завагітніти.

Найчастіші реакції — астенія та втомлюваність, припливи жару, артеріальна гіпертензія, переломи, падіння та головний біль; ішемічна хвороба серця та судомний напад — інші важливі реакції. Судомний напад виник у 0,6 % пацієнтів, які отримували ензалутамід, у 0,1 % тих, хто отримував плацебо, і в 0,3 % тих, хто отримував бікалутамід. Повідомлялося про рідкісні випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії та синдрому Стівенса-Джонсона.

Дуже часті (≥1/10): головний біль, припливи жару, артеріальна гіпертензія, переломи, падіння, астенія, втомлюваність.

Часті (≥1/100 до <1/10): тривожність, порушення пам’яті, амнезія, порушення уваги, дисгевзія, синдром неспокійних ніг, когнітивний розлад, ішемічна хвороба серця, сухість шкіри, свербіж, гінекомастія, а також (при застосуванні самого ензалутаміду) біль у сосках і болючість молочних залоз.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): лейкопенія, нейтропенія, зорові галюцинації, судомний напад, підвищення активності печінкових ферментів.

Частота невідома (спонтанні повідомлення в післяреєстраційний період): тромбоцитопенія, набряк обличчя, язика, губ і глотки, зниження апетиту, синдром зворотної задньої енцефалопатії, подовження інтервалу QT, дисфагія (включно з поперхуванням), нудота, блювання, діарея, мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, висип, міалгія, м’язові спазми, м’язова слабкість, біль у спині.

У контрольованих дослідженнях судомний напад виник у 31 з 5 112 пацієнтів (0,6 %); ризик, імовірно, залежить від дози, а пацієнтів із судомними нападами в анамнезі або факторами ризику було виключено. Ішемічна хвороба серця розвинулася у 3,5 % пацієнтів, які отримували ензалутамід з андроген-деприваційною терапією, проти 2,1 % при прийомі плацебо та закінчилася летально у 0,4 % проти 0,1 %. У дослідженні EMBARK гінекомастія виникла у 8,8 % чоловіків, які отримували ензалутамід разом із лейпрореліном, і у 46 % тих, хто отримував один ензалутамід.

Ензалутамід є сильним індуктором CYP3A4 і помірним індуктором CYP2C9 та CYP2C19, а також може індукувати CYP2B6, ферменти UGT і деякі транспортери. На нього також впливають інгібітори CYP2C8.

• Сильні інгібітори CYP2C8 (наприклад, гемфіброзил): гемфіброзил підвищував AUC ензалутаміду на 326 %. Їх слід уникати або застосовувати з обережністю; якщо цього не уникнути, дозу ензалутаміду знижують до 80 мг один раз на добу та повертаються до попередньої дози після відміни інгібітора.
• Інгібітори та індуктори CYP3A4: ітраконазол підвищував AUC ензалутаміду на 41 %, а рифампіцин знижував AUC (ензалутамід плюс активний метаболіт) на 37 %. Корекція дози не потрібна. Звіробій індукує CYP3A4 і може знижувати рівні ензалутаміду, тому його краще уникати.
• Лікарські засоби, дія яких може бути втрачена (унаслідок індукції): ензалутамід знижував AUC мідазоламу на 86 %, S-варфарину на 56 % і омепразолу на 70 %. До уражених груп належать анальгетики, антибіотики, протипухлинні засоби, протиепілептичні засоби, антипсихотики, антитромботичні засоби, бета-адреноблокатори, блокатори кальцієвих каналів, серцеві глікозиди, кортикостероїди, противірусні засоби для лікування ВІЛ, снодійні, імунодепресанти, інгібітори протонної помпи, статини, що метаболізуються CYP3A4, та засоби для лікування захворювань щитоподібної залози. Слід переглянути всі лікарські засоби на початку лікування, уникати чутливих субстратів, коли їхня дія важлива, а дозу скоригувати неможливо, і враховувати, що ефект наростає приблизно протягом місяця та зберігається місяць або довше після відміни.
• Варфарин і кумариноподібні антикоагулянти: уникати. Якщо застосовують антикоагулянт, що метаболізується CYP2C9 (варфарин, аценокумарол), МНВ слід контролювати частіше.
• Парацетамол: припускають, що ризик ураження печінки вищий при застосуванні індукторів ферментів.
• Субстрати P-глікопротеїну (колхіцин, дабігатрану етексилат, дигоксин): AUC дигоксину зросла на 33 %; застосовувати з обережністю та за потреби коригувати дозу. Результати визначення дигоксину хемілюмінесцентним імуноаналізом на мікрочастинках можуть бути хибно завищеними та мають бути підтверджені іншим методом.
• Лікарські засоби, що подовжують інтервал QT (антиаритмічні засоби класів IA та III, метадон, моксифлоксацин, антипсихотики): ретельно оцінювати таку комбінацію.
• Значущого впливу немає на експозицію кофеїну, піоглітазону, розувастатину або доцетакселу при внутрішньовенному введенні, хоча більш виражену нейтропенію, спричинену доцетакселом, виключити не можна.

Лікування починають і контролюють лікарі-спеціалісти, які мають досвід медикаментозного лікування раку передміхурової залози. М’які капсули ковтають цілими, запиваючи достатньою кількістю води; їх не можна ні розжовувати, ні розчиняти, ні розкривати. Таблетки також ковтають цілими, запиваючи водою; їх не можна ні розрізати, ні подрібнювати, ні розжовувати. Обидві форми можна приймати незалежно від прийому їжі. Таблетки призначені для чоловіків, яким важко ковтати великі капсули або в яких в анамнезі є дисфагія.

Рекомендована доза

• 160 мг один раз на добу: чотири м’які капсули по 40 мг, чотири таблетки по 40 мг, вкриті плівковою оболонкою, або дві таблетки по 80 мг, вкриті плівковою оболонкою.
• Аналог ЛГРГ: медикаментозну кастрацію продовжують у чоловіків із CRPC або mHSPC, яким не проводили хірургічну кастрацію.
• BCR nmHSPC високого ризику: ензалутамід можна призначати з аналогом ЛГРГ або без нього. Якщо через 36 тижнів ПСА не визначається (нижче 0,2 нг/мл), лікування можна призупинити й відновити, коли ПСА сягне 2,0 нг/мл або більше після попередньої радикальної простатектомії чи 5,0 нг/мл або більше після попередньої первинної променевої терапії. Якщо через 36 тижнів ПСА все ще визначається, лікування продовжують.

Корекція дози

• Токсичність: при реакції 3-го ступеня або вище чи реакції, що погано переноситься, прийом припиняють на один тиждень або до покращення симптомів до 2-го ступеня або нижче, потім відновлюють у тій самій дозі або, за потреби, у дозі 120 мг чи 80 мг.
• Сильні інгібітори CYP2C8: за можливості уникати; в іншому разі знизити дозу до 80 мг один раз на добу.

Особливі групи пацієнтів

• Пацієнти літнього віку: корекція дози не потрібна.
• Печінкова недостатність: корекція не потрібна при легкій, помірній або тяжкій недостатності (клас A, B або C за Чайлдом-П’ю), хоча період напіввиведення при тяжкій недостатності більший.
• Ниркова недостатність: корекція не потрібна при легкій або помірній недостатності; обережність при тяжкій недостатності або термінальній стадії захворювання нирок.
• Діти та підлітки: у педіатричній популяції відповідного застосування немає.

Пропущена доза

Прийняти дозу якомога ближче до звичного часу. Якщо пропущено цілий день, наступного дня відновити прийом у звичайній добовій дозі.

Судомний напад і синдром зворотної задньої енцефалопатії

Ензалутамід пов’язаний із судомними нападами, і рішення про продовження лікування після судомного нападу приймають в кожному випадку індивідуально. Він може знижувати судомний поріг, пригнічуючи хлорний канал, керований ГАМК. Повідомлялося про рідкісні випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії (судомний напад, головний біль, сплутаність свідомості, сліпота та інші зорові або неврологічні порушення, з артеріальною гіпертензією або без неї); діагноз підтверджує МРТ, а лікування слід припинити. Антидоту при передозуванні немає, і ризик судомних нападів може бути вищим.

Серце та інтервал QT

У дослідження 3-ї фази не включали чоловіків з інфарктом міокарда протягом останніх 6 місяців, нестабільною стенокардією протягом останніх 3 місяців, серцевою недостатністю III або IV класу за NYHA (якщо тільки ФВЛШ не становить 45 % або більше), брадикардією чи неконтрольованою гіпертензією, що слід враховувати при призначенні. Андроген-деприваційна терапія може подовжувати інтервал QT, тому в чоловіків із подовженням інтервалу QT в анамнезі або факторами ризику його розвитку, а також у тих, хто приймає лікарські засоби, що подовжують інтервал QT, слід оцінити співвідношення користі та ризику, включно з ризиком піруетної тахікардії.

Шкірні реакції та реакції гіперчутливості

Тяжкі шкірні реакції, включно із синдромом Стівенса-Джонсона, можуть загрожувати життю або бути смертельними. Пацієнтів на початку лікування інформують про ознаки та ретельно спостерігають, а ензалутамід негайно скасовують, якщо вони з’являються. Спостерігалися реакції гіперчутливості, такі як висип або набряк обличчя, язика, губ чи глотки.

Другі первинні злоякісні пухлини

Повідомлялося про другі первинні злоякісні пухлини; найчастішими, причому частіше, ніж при прийомі плацебо, були рак сечового міхура (0,3 %), аденокарцинома ободової кишки (0,2 %), перехідноклітинний рак (0,2 %) і злоякісна меланома (0,2 %). Пацієнтам слід негайно повідомляти про ознаки шлунково-кишкової кровотечі, видиму кров у сечі, дизурію або імперативні позиви до сечовипускання.

Інші запобіжні заходи

• Взаємодії: через індукцію ферментів перед початком лікування слід переглянути всі лікарські засоби (див. «Лікарські взаємодії»).
• Хіміотерапія: безпека та ефективність у поєднанні з цитотоксичною хіміотерапією не встановлені.
• BCR nmHSPC: у дослідженні EMBARK ензалутамід окремо та в комбінації з андроген-деприваційною терапією не були еквівалентними. Переважним варіантом є комбінація, якщо тільки додавання андроген-деприваційної терапії не спричинить неприйнятної токсичності чи ризику.
• Ковтання: поперхування та утруднення ковтання відзначалися переважно при застосуванні капсул, тому чоловікам із проблемами ковтання рекомендовано таблетки.
• Порушення функції: обережність при тяжкій нирковій недостатності, яку не вивчали. При тяжкій печінковій недостатності досягнення рівноважного стану, пікового ефекту, а також розвиток і послаблення індукції ферментів можуть тривати довше.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Жінки: ензалутамід не призначений для застосування в жінок. Він протипоказаний жінкам, які вагітні або можуть завагітніти, оскільки може зашкодити ненародженій дитині або спричинити втрату вагітності. Невідомо, чи міститься ензалутамід у грудному молоці; він і його метаболіти проникають у молоко щурів.
• Контрацепція для чоловіків: невідомо, чи міститься ензалутамід у спермі. Презерватив необхідний під час лікування та протягом 3 місяців після нього, якщо пацієнт вступає в статевий контакт із вагітною жінкою; при контакті з жінкою дітородного віку потрібні презерватив і ще один метод контрацепції протягом того самого періоду.
• Фертильність: дослідження на тваринах показали вплив на репродуктивну систему самців щурів і собак.
• Поводження: капсулами повинні поводитися лише сам пацієнт або особи, які здійснюють догляд. Жінки, які вагітні або можуть завагітніти, не повинні без захисту, наприклад без рукавичок, брати до рук пошкоджені чи розкриті капсули.

Допоміжні речовини з відомою дією

Кожна м’яка капсула містить 57,8 мг сорбіту (E420).

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Ензалутамід може помірно впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, оскільки повідомлялося про психіатричні та неврологічні явища, включно із судомним нападом. Пацієнтів слід попередити про цей ризик.

Капсули та таблетки не потребують особливих умов зберігання. Капсули постачаються в блістерних гаманцях по 28 штук, у картонних упаковках по чотири гаманці (112 капсул).

М’які капсули: 3 роки. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою: 4 роки. Не використовувати після закінчення терміну придатності.

Лише за рецептом (Rx): у ЄС лікарський засіб, що відпускається за рецептом лікаря, лікування яким починає і контролює лікар-спеціаліст, який має досвід медикаментозного лікування раку передміхурової залози. Ензалутамід приймають удома, тому його постачають пацієнту або лікувальній клініці за рецептом.