Enzalutamide

Prostaatkanker is androgeengevoelig en reageert op remming van de androgeenreceptorsignalering. Zelfs wanneer de androgeenspiegels in het serum laag of niet detecteerbaar zijn, blijft de androgeenreceptorsignalering de progressie aandrijven. Enzalutamide is een krachtige remmer van de androgeenreceptorsignalering die verschillende stappen van deze route blokkeert en in preklinische studies geen agonistische activiteit op de androgeenreceptor heeft.

Werkingsmechanisme

• Receptorblokkade: enzalutamide remt competitief de binding van androgenen aan de androgeenreceptor.
• Translocatie naar de kern: het voorkomt dat de geactiveerde receptor zich naar de celkern verplaatst.
• Binding aan DNA: het voorkomt dat de geactiveerde receptor zich aan DNA bindt, ook wanneer de receptor overgeëxprimeerd is en in prostaatkankercellen die resistent zijn tegen anti-androgenen.
• Effect op tumorcellen: het vermindert de groei van prostaatkankercellen en kan celdood en tumorregressie veroorzaken.
• PSA-respons: in de AFFIRM-studie (na docetaxel) had 54% van de patiënten op enzalutamide een PSA-daling van ten minste 50%, tegen 1,5% op placebo; in de PREVAIL-studie (vóór chemotherapie) waren de cijfers 78,0% en 3,5%.

Farmacokinetiek

• Absorptie: de orale absorptie is ten minste 84,2%, en piekspiegels treden 1 tot 2 uur na een dosis op. Enzalutamide is slecht oplosbaar in water, daarom bevatten de capsules een emulgator om de absorptie te verbeteren. Voedsel heeft geen klinisch significant effect. Steady state wordt in ongeveer één maand bereikt, met ongeveer 8,3-voudige accumulatie en weinig dagelijkse fluctuatie (piek-dalverhouding 1,25).
• Distributie: distributievolume ongeveer 110 l, groter dan het totale lichaamswater. Enzalutamide is voor 97–98% aan plasma-eiwitten gebonden (voornamelijk albumine) en de actieve metaboliet voor 95%. Bij knaagdieren passeren beide de bloed-hersenbarrière.
• Metabolisme: uitgebreid, vooral via CYP2C8 en in mindere mate via CYP3A4/5, die de actieve metaboliet N-desmethylenzalutamide vormen. Deze circuleert in ongeveer dezelfde concentratie als enzalutamide en is even actief. Een inactieve carbonzuurmetaboliet wordt gevormd door carboxylesterase 1.
• Eliminatie: gemiddelde terminale halfwaardetijd 5,8 dagen en schijnbare klaring ongeveer 0,52–0,56 l/u. Na een radioactief gemerkte dosis werd 71,0% in de urine teruggevonden (vooral de inactieve metaboliet) en 13,6% in de feces (0,39% als onveranderd enzalutamide).
• Speciale populaties: leeftijd heeft geen klinisch relevant effect en de blootstelling was vergelijkbaar bij Japanse en Chinese patiënten. Bij ernstige leverfunctiestoornis veranderde de totale blootstelling weinig, maar verdubbelde de halfwaardetijd (10,4 tegen 4,7 dagen). Patiënten met een creatinineklaring onder 30 ml/min zijn niet onderzocht.

Enzalutamide is geïndiceerd bij volwassen mannen:

• Hoogrisico biochemisch recidiverende (BCR) niet-gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker (nmHSPC): als monotherapie of in combinatie met androgeendeprivatietherapie, bij mannen die niet geschikt zijn voor salvage-radiotherapie.
• Gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker (mHSPC): in combinatie met androgeendeprivatietherapie.
• Hoogrisico niet-gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (CRPC).
• Gemetastaseerde CRPC, vóór chemotherapie: asymptomatisch of mild symptomatisch na falen van androgeendeprivatietherapie, wanneer chemotherapie nog niet klinisch geïndiceerd is.
• Gemetastaseerde CRPC na docetaxel: ziekte die is gevorderd tijdens of na behandeling met docetaxel.

• Overgevoeligheid voor enzalutamide of voor één van de hulpstoffen.
• Vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen worden.

De meest voorkomende reacties zijn asthenie en vermoeidheid, opvliegers, hypertensie, fracturen, vallen en hoofdpijn; ischemische hartziekte en insult zijn andere belangrijke reacties. Een insult trad op bij 0,6% van de met enzalutamide behandelde patiënten, bij 0,1% van de patiënten op placebo en bij 0,3% van de patiënten op bicalutamide. Zeldzame gevallen van posterieur reversibel encefalopathiesyndroom en syndroom van Stevens-Johnson zijn gemeld.

Zeer vaak (≥1/10): hoofdpijn, opvliegers, hypertensie, fracturen, val, asthenie, vermoeidheid.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): angst, geheugenstoornis, amnesie, aandachtsstoornis, dysgeusie, restlesslegssyndroom, cognitieve stoornis, ischemische hartziekte, droge huid, pruritus, gynaecomastie en (met enzalutamide alleen) tepelpijn en gevoelige borsten.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): leukopenie, neutropenie, visuele hallucinatie, insult, verhoogde leverenzymen.

Niet bekend (spontane meldingen na het in de handel brengen): trombocytopenie, oedeem van gezicht, tong, lip en keel, verminderde eetlust, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom, QT-verlenging, dysfagie (waaronder verslikken), misselijkheid, braken, diarree, erythema multiforme, syndroom van Stevens-Johnson, huiduitslag, myalgie, spierspasmen, spierzwakte, rugpijn.

In gecontroleerde studies kreeg 31 van de 5.112 patiënten (0,6%) een insult; het risico lijkt dosisafhankelijk te zijn, en patiënten met eerdere insulten of risicofactoren werden uitgesloten. Ischemische hartziekte trad op bij 3,5% van de patiënten op enzalutamide plus androgeendeprivatietherapie tegen 2,1% op placebo, en was fataal bij 0,4% tegen 0,1%. In de EMBARK-studie trad gynaecomastie op bij 8,8% van de mannen op enzalutamide plus leuproreline en bij 46% van de mannen op enzalutamide alleen.

Enzalutamide is een sterke inductor van CYP3A4 en een matige inductor van CYP2C9 en CYP2C19, en kan CYP2B6, UGT-enzymen en sommige transporters induceren. Het wordt ook beïnvloed door CYP2C8-remmers.

• Sterke CYP2C8-remmers (bijvoorbeeld gemfibrozil): gemfibrozil verhoogde de AUC van enzalutamide met 326%. Vermijd ze of gebruik ze met voorzichtigheid; als dit onvermijdelijk is, verlaag enzalutamide naar 80 mg eenmaal daags en keer terug naar de vorige dosis zodra de remmer is gestaakt.
• CYP3A4-remmers en -inductoren: itraconazol verhoogde de AUC van enzalutamide met 41% en rifampicine verlaagde de AUC (enzalutamide plus actieve metaboliet) met 37%. Dosisaanpassing is niet nodig. Sint-janskruid induceert CYP3A4 en kan de enzalutamidespiegels verlagen, dus het kan het best worden vermeden.
• Geneesmiddelen waarvan het effect verloren kan gaan (door inductie): enzalutamide verlaagde de AUC van midazolam met 86%, van S-warfarine met 56% en van omeprazol met 70%. Betrokken groepen zijn onder meer analgetica, antibiotica, kankermiddelen, anti-epileptica, antipsychotica, antitrombotica, bètablokkers, calciumantagonisten, hartglycosiden, corticosteroïden, hiv-antivirale middelen, hypnotica, immunosuppressiva, protonpompremmers, via CYP3A4 gemetaboliseerde statines en schildklierpreparaten. Beoordeel alle geneesmiddelen bij de start, vermijd gevoelige substraten wanneer hun effect belangrijk is en de dosis niet kan worden aangepast, en verwacht dat het effect zich in ongeveer een maand opbouwt en na het stoppen een maand of langer aanhoudt.
• Warfarine en coumarineachtige anticoagulantia: vermijden. Als een via CYP2C9 gemetaboliseerd anticoagulans (warfarine, acenocoumarol) wordt gebruikt, controleer de INR vaker.
• Paracetamol: het risico op leverschade wordt vermoedelijk hoger bij enzyminductoren.
• P-glycoproteïnesubstraten (colchicine, dabigatranetexilaat, digoxine): de AUC van digoxine steeg met 33%; gebruik met voorzichtigheid en pas de dosis zo nodig aan. Digoxineresultaten van de chemiluminescente microdeeltjes-immunoassay kunnen vals hoog zijn en moeten met een andere methode worden bevestigd.
• QT-verlengende geneesmiddelen (klasse IA- en III-antiaritmica, methadon, moxifloxacine, antipsychotica): beoordeel de combinatie zorgvuldig.
• Geen relevant effect op de blootstelling aan cafeïne, pioglitazon, rosuvastatine of intraveneus docetaxel, hoewel meer docetaxelgeïnduceerde neutropenie niet kan worden uitgesloten.

De behandeling wordt gestart en gecontroleerd door specialisten met ervaring in de medische behandeling van prostaatkanker. De zachte capsules worden in hun geheel doorgeslikt met voldoende water, nooit gekauwd, opgelost of geopend. De tabletten worden ook in hun geheel met water doorgeslikt, nooit doorgesneden, fijngemaakt of gekauwd. Beide kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. Tabletten zijn bedoeld voor mannen die moeite hebben met het doorslikken van grote capsules of die dysfagie in de voorgeschiedenis hebben.

Aanbevolen dosis

• 160 mg eenmaal daags: vier zachte capsules van 40 mg, vier filmomhulde tabletten van 40 mg of twee filmomhulde tabletten van 80 mg.
• LHRH-analoog: medische castratie wordt voortgezet bij mannen met CRPC of mHSPC die geen chirurgische castratie hebben ondergaan.
• Hoogrisico BCR nmHSPC: enzalutamide kan met of zonder LHRH-analoog worden gegeven. Als het PSA niet detecteerbaar is (onder 0,2 ng/ml) na 36 weken, kan de behandeling worden onderbroken en hervat wanneer het PSA 2,0 ng/ml of meer bereikt na eerdere radicale prostatectomie, of 5,0 ng/ml of meer na eerdere primaire radiotherapie. Als het PSA na 36 weken nog detecteerbaar is, wordt de behandeling voortgezet.

Dosisaanpassingen

• Toxiciteit: bij een reactie van graad 3 of hoger, of een reactie die niet wordt verdragen, wordt de dosis een week of tot de symptomen verbeteren tot graad 2 of lager onderbroken, en daarna hervat met dezelfde dosis of, indien gerechtvaardigd, met 120 mg of 80 mg.
• Sterke CYP2C8-remmers: vermijden indien mogelijk; verlaag anders naar 80 mg eenmaal daags.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte, matige of ernstige stoornis (Child-Pugh A, B of C), hoewel de halfwaardetijd bij ernstige stoornis langer is.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis; voorzichtigheid bij ernstige stoornis of terminale nierziekte.
• Kinderen en adolescenten: er is geen relevant gebruik in de pediatrische populatie.

Gemiste dosis

Neem de dosis zo dicht mogelijk bij het gebruikelijke tijdstip in. Als een hele dag wordt overgeslagen, hervat dan de volgende dag met de gebruikelijke dagelijkse dosis.

Insult en posterieur reversibel encefalopathiesyndroom

Enzalutamide wordt in verband gebracht met insulten, en de beslissing om na een insult door te gaan wordt per geval genomen. Het kan de insultdrempel verlagen door het GABA-gestuurde chloridekanaal te remmen. Zeldzame gevallen van posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (insult, hoofdpijn, verwardheid, blindheid en andere visuele of neurologische stoornissen, met of zonder hypertensie) zijn gemeld; MRI bevestigt de diagnose en de behandeling moet worden gestaakt. Er is geen antidotum bij overdosering, en het risico op insulten kan hoger zijn.

Hart en QT-interval

Fase 3-studies sloten mannen uit met een myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, instabiele angina pectoris in de afgelopen 3 maanden, hartfalen van NYHA-klasse III of IV (tenzij de LVEF 45% of hoger is), bradycardie of ongecontroleerde hypertensie, wat bij het voorschrijven in overweging moet worden genomen. Androgeendeprivatietherapie kan het QT-interval verlengen, dus de baten-risicoverhouding, waaronder torsade de pointes, moet worden beoordeeld bij mannen met QT-verlenging in de voorgeschiedenis of risicofactoren daarvoor, of die QT-verlengende geneesmiddelen gebruiken.

Huid- en overgevoeligheidsreacties

Ernstige huidreacties, waaronder het syndroom van Stevens-Johnson, kunnen levensbedreigend of fataal zijn. Patiënten worden bij de start op de hoogte gebracht van de tekenen en nauwlettend gevolgd, en enzalutamide wordt onmiddellijk gestaakt als ze optreden. Overgevoeligheidsreacties zoals huiduitslag of zwelling van gezicht, tong, lippen of keel zijn waargenomen.

Tweede primaire maligniteiten

Tweede primaire kankers zijn gemeld; de meest voorkomende, vaker dan met placebo, waren blaaskanker (0,3%), adenocarcinoom van het colon (0,2%), overgangscelcarcinoom (0,2%) en maligne melanoom (0,2%). Patiënten moeten tekenen van gastro-intestinale bloeding, zichtbaar bloed in de urine, dysurie of aandrang tot plassen onmiddellijk melden.

Overige voorzorgen

• Interacties: beoordeel vanwege enzyminductie alle geneesmiddelen vóór de start (zie Geneesmiddelinteracties).
• Chemotherapie: de veiligheid en werkzaamheid met cytotoxische chemotherapie zijn niet vastgesteld.
• BCR nmHSPC: in de EMBARK-studie waren enzalutamide alleen en met androgeendeprivatietherapie niet gelijkwaardig. De combinatie is de voorkeursoptie, tenzij het toevoegen van androgeendeprivatietherapie onaanvaardbare toxiciteit of risico zou veroorzaken.
• Slikken: verslikken en slikproblemen werden vooral met de capsules gemeld, daarom worden tabletten aanbevolen bij mannen met slikproblemen.
• Functiestoornis: voorzichtigheid bij ernstige nierfunctiestoornis, die niet is onderzocht. Bij ernstige leverfunctiestoornis kunnen steady state, het piekeffect en het begin en de afname van enzyminductie langer duren.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Vrouwen: enzalutamide is niet bedoeld voor gebruik bij vrouwen. Het is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen worden, omdat het het ongeboren kind kan schaden of verlies van de zwangerschap kan veroorzaken. Het is niet bekend of enzalutamide in de moedermelk aanwezig is; het en zijn metabolieten gaan over in rattenmelk.
• Anticonceptie voor mannen: het is niet bekend of enzalutamide in sperma aanwezig is. Tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden daarna is een condoom vereist als de patiënt seks heeft met een zwangere vrouw; met een vrouw die zwanger kan worden zijn voor dezelfde periode een condoom en een andere vorm van anticonceptie nodig.
• Vruchtbaarheid: dierstudies toonden effecten op het voortplantingssysteem van mannelijke ratten en honden.
• Hantering: capsules mogen alleen worden gehanteerd door de patiënt of verzorgers. Vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen worden, mogen beschadigde of geopende capsules niet zonder bescherming, zoals handschoenen, hanteren.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke zachte capsule bevat 57,8 mg sorbitol (E420).

Effect op het rijden

Enzalutamide kan een matige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen, omdat psychiatrische en neurologische voorvallen, waaronder insult, zijn gemeld. Patiënten moeten over dit risico worden geïnformeerd.

De capsules en tabletten hebben geen speciale bewaarcondities nodig. De capsules worden geleverd in blisterwallets van 28, in dozen met vier wallets (112 capsules).

Zachte capsules: 3 jaar. Filmomhulde tabletten: 4 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.

Alleen op recept (Rx): in de EU een geneesmiddel op medisch voorschrift, waarvan de behandeling wordt gestart en gecontroleerd door een specialist met ervaring in de medische behandeling van prostaatkanker. Enzalutamide wordt thuis ingenomen en daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.