Enzalutamida

El cáncer de próstata es sensible a los andrógenos y responde a la inhibición de la señalización del receptor de andrógenos. Incluso cuando los niveles séricos de andrógenos son bajos o indetectables, la señalización del receptor de andrógenos sigue impulsando la progresión. La enzalutamida es un potente inhibidor de la señalización del receptor de andrógenos que bloquea varios pasos de esta vía y, en estudios preclínicos, carece de actividad agonista sobre el receptor de andrógenos.

Mecanismo de acción

• Bloqueo del receptor: la enzalutamida inhibe de forma competitiva la unión de los andrógenos al receptor de andrógenos.
• Translocación nuclear: impide que el receptor activado se desplace al núcleo celular.
• Unión al ADN: impide que el receptor activado se asocie al ADN, incluso cuando el receptor está sobreexpresado y en células de cáncer de próstata resistentes a los antiandrógenos.
• Efecto sobre las células tumorales: reduce el crecimiento de las células del cáncer de próstata y puede inducir la muerte celular y la regresión tumoral.
• Respuesta del PSA: en el estudio AFFIRM (tras docetaxel), el 54 % de los pacientes tratados con enzalutamida presentó un descenso del PSA de al menos el 50 %, frente al 1,5 % con placebo; en el estudio PREVAIL (antes de la quimioterapia) las cifras fueron del 78,0 % y del 3,5 %.

Farmacocinética

• Absorción: la absorción oral es de al menos el 84,2 %, y las concentraciones máximas se producen de 1 a 2 horas después de una dosis. La enzalutamida es poco soluble en agua, por lo que las cápsulas contienen un emulgente para mejorar la absorción. Los alimentos no tienen un efecto clínicamente significativo. El estado estacionario se alcanza en aproximadamente un mes, con una acumulación de aproximadamente 8,3 veces y poca fluctuación diaria (cociente entre la concentración máxima y la mínima de 1,25).
• Distribución: volumen de distribución de aproximadamente 110 l, superior al agua corporal total. La enzalutamida se une en un 97–98 % a las proteínas plasmáticas (principalmente albúmina) y su metabolito activo en un 95 %. En roedores, ambos atraviesan la barrera hematoencefálica.
• Metabolismo: extenso, principalmente por CYP2C8 y en menor medida por CYP3A4/5, que forman el metabolito activo N-desmetilenzalutamida. Este circula a aproximadamente la misma concentración que la enzalutamida y es igualmente activo. La carboxilesterasa 1 forma un metabolito inactivo de ácido carboxílico.
• Eliminación: semivida terminal media de 5,8 días y aclaramiento aparente de aproximadamente 0,52–0,56 l/h. Tras una dosis radiomarcada, se recuperó el 71,0 % en la orina (sobre todo el metabolito inactivo) y el 13,6 % en las heces (el 0,39 % como enzalutamida inalterada).
• Poblaciones especiales: la edad no tiene un efecto clínicamente relevante, y la exposición fue similar en pacientes japoneses y chinos. En la insuficiencia hepática grave, la exposición total apenas cambió, pero la semivida se duplicó (10,4 frente a 4,7 días). No se han evaluado los pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min.

La enzalutamida está indicada en varones adultos:

• Cáncer de próstata hormonosensible no metastásico (CPHSnm) con recidiva bioquímica (RB) de alto riesgo: como monoterapia o en combinación con el tratamiento de deprivación androgénica, en varones no aptos para la radioterapia de rescate.
• Cáncer de próstata hormonosensible metastásico (CPHSm): en combinación con el tratamiento de deprivación androgénica.
• Cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) no metastásico de alto riesgo.
• CPRC metastásico, antes de la quimioterapia: asintomático o con síntomas leves tras el fracaso del tratamiento de deprivación androgénica, cuando todavía no está clínicamente indicada la quimioterapia.
• CPRC metastásico tras docetaxel: enfermedad que ha progresado durante o después del tratamiento con docetaxel.

• Hipersensibilidad a la enzalutamida o a alguno de los excipientes.
• Mujeres que estén embarazadas o puedan quedarse embarazadas.

Las reacciones más frecuentes son astenia y fatiga, sofocos, hipertensión, fracturas, caídas y cefalea; la cardiopatía isquémica y la convulsión son otras reacciones importantes. Se produjo una convulsión en el 0,6 % de los pacientes tratados con enzalutamida, en el 0,1 % de los que recibieron placebo y en el 0,3 % de los que recibieron bicalutamida. Se han notificado casos raros de síndrome de encefalopatía posterior reversible y de síndrome de Stevens-Johnson.

Muy frecuentes (≥1/10): cefalea, sofocos, hipertensión, fracturas, caída, astenia, fatiga.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): ansiedad, deterioro de la memoria, amnesia, alteración de la atención, disgeusia, síndrome de las piernas inquietas, trastorno cognitivo, cardiopatía isquémica, sequedad de la piel, prurito, ginecomastia y (con enzalutamida sola) dolor en el pezón y sensibilidad mamaria.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): leucopenia, neutropenia, alucinación visual, convulsión, aumento de las enzimas hepáticas.

Frecuencia no conocida (notificaciones espontáneas poscomercialización): trombocitopenia, edema de cara, lengua, labios y faringe, disminución del apetito, síndrome de encefalopatía posterior reversible, prolongación del intervalo QT, disfagia (incluido atragantamiento), náuseas, vómitos, diarrea, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, erupción cutánea, mialgia, espasmos musculares, debilidad muscular, dolor de espalda.

En los estudios controlados, 31 de 5.112 pacientes (0,6 %) tuvieron una convulsión; el riesgo parece depender de la dosis, y se excluyó a los pacientes con convulsiones previas o con factores de riesgo. La cardiopatía isquémica se produjo en el 3,5 % de los pacientes tratados con enzalutamida más tratamiento de deprivación androgénica frente al 2,1 % con placebo, y fue mortal en el 0,4 % frente al 0,1 %. En el estudio EMBARK, la ginecomastia se produjo en el 8,8 % de los varones tratados con enzalutamida más leuprorelina y en el 46 % de los tratados con enzalutamida sola.

La enzalutamida es un inductor potente de CYP3A4 y un inductor moderado de CYP2C9 y CYP2C19, y puede inducir CYP2B6, las enzimas UGT y algunos transportadores. También se ve afectada por los inhibidores de CYP2C8.

• Inhibidores potentes de CYP2C8 (por ejemplo, gemfibrozilo): el gemfibrozilo aumentó el AUC de la enzalutamida un 326 %. Evitarlos o usarlos con precaución; si no se pueden evitar, reducir la enzalutamida a 80 mg una vez al día y volver a la dosis anterior cuando se suspenda el inhibidor.
• Inhibidores e inductores de CYP3A4: el itraconazol aumentó el AUC de la enzalutamida un 41 % y la rifampicina redujo el AUC (enzalutamida más metabolito activo) un 37 %. No es necesario ajustar la dosis. La hierba de San Juan induce CYP3A4 y puede reducir los niveles de enzalutamida, por lo que es mejor evitarla.
• Medicamentos cuyo efecto puede perderse (por inducción): la enzalutamida redujo el AUC del midazolam un 86 %, de la S-warfarina un 56 % y del omeprazol un 70 %. Los grupos afectados incluyen analgésicos, antibióticos, antineoplásicos, antiepilépticos, antipsicóticos, antitrombóticos, betabloqueantes, antagonistas del calcio, glucósidos cardíacos, corticosteroides, antivirales contra el VIH, hipnóticos, inmunosupresores, inhibidores de la bomba de protones, estatinas metabolizadas por CYP3A4 y agentes tiroideos. Revisar todos los medicamentos al iniciar el tratamiento, evitar los sustratos sensibles cuando su efecto sea importante y no se pueda ajustar la dosis, y esperar que el efecto se acumule a lo largo de aproximadamente un mes y persista durante un mes o más tras la suspensión.
• Warfarina y anticoagulantes de tipo cumarínico: evitar. Si se utiliza un anticoagulante metabolizado por CYP2C9 (warfarina, acenocumarol), vigilar el INR con mayor frecuencia.
• Paracetamol: se sospecha que el riesgo de lesión hepática es mayor con los inductores enzimáticos.
• Sustratos de la glucoproteína P (colchicina, dabigatrán etexilato, digoxina): el AUC de la digoxina aumentó un 33 %; usar con precaución y ajustar la dosis si es necesario. Los resultados de digoxina obtenidos mediante inmunoanálisis quimioluminiscente de micropartículas pueden ser falsamente elevados y deben confirmarse con otro método.
• Medicamentos que prolongan el intervalo QT (antiarrítmicos de clase IA y III, metadona, moxifloxacino, antipsicóticos): evaluar con cuidado la combinación.
• Sin efecto relevante sobre la exposición a cafeína, pioglitazona, rosuvastatina o docetaxel intravenoso, aunque no puede excluirse una mayor neutropenia inducida por docetaxel.

El tratamiento es iniciado y supervisado por médicos especialistas con experiencia en el tratamiento médico del cáncer de próstata. Las cápsulas blandas se tragan enteras con suficiente agua; nunca se mastican, disuelven ni abren. Los comprimidos también se tragan enteros con agua; nunca se cortan, trituran ni mastican. Ambos pueden tomarse con o sin alimentos. Los comprimidos están destinados a varones que tienen dificultad para tragar cápsulas grandes o antecedentes de disfagia.

Dosis recomendada

• 160 mg una vez al día: cuatro cápsulas blandas de 40 mg, cuatro comprimidos recubiertos con película de 40 mg o dos comprimidos recubiertos con película de 80 mg.
• Análogo de la LHRH: la castración médica continúa en varones con CPRC o CPHSm que no se hayan sometido a castración quirúrgica.
• RB de alto riesgo en CPHSnm: la enzalutamida puede administrarse con o sin un análogo de la LHRH. Si el PSA es indetectable (inferior a 0,2 ng/ml) a las 36 semanas, el tratamiento puede suspenderse y reiniciarse cuando el PSA alcance 2,0 ng/ml o más tras una prostatectomía radical previa, o 5,0 ng/ml o más tras una radioterapia primaria previa. Si el PSA sigue siendo detectable a las 36 semanas, el tratamiento continúa.

Ajustes de dosis

• Toxicidad: ante una reacción de grado 3 o superior, o una que no se tolere, suspender la dosis durante una semana o hasta que los síntomas mejoren a grado 2 o inferior, y reanudar después con la misma dosis o, si está justificado, con 120 mg o 80 mg.
• Inhibidores potentes de CYP2C8: evitar si es posible; en caso contrario, reducir a 80 mg una vez al día.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: no se requiere ajuste de dosis.
• Insuficiencia hepática: no se requiere ajuste en la insuficiencia leve, moderada o grave (Child-Pugh A, B o C), aunque la semivida es más larga en la insuficiencia grave.
• Insuficiencia renal: no se requiere ajuste en la insuficiencia leve o moderada; precaución en la insuficiencia grave o la enfermedad renal terminal.
• Niños y adolescentes: no existe un uso relevante en la población pediátrica.

Dosis olvidada

Tomar la dosis lo más cerca posible de la hora habitual. Si se omite un día completo, reanudar al día siguiente con la dosis diaria habitual.

Convulsión y síndrome de encefalopatía posterior reversible

La enzalutamida se asocia a convulsiones, y la decisión de continuar tras una convulsión se toma caso por caso. Puede reducir el umbral convulsivo al inhibir el canal de cloruro regulado por GABA. Se han notificado casos raros de síndrome de encefalopatía posterior reversible (convulsión, cefalea, confusión, ceguera y otras alteraciones visuales o neurológicas, con o sin hipertensión); la RM confirma el diagnóstico y debe suspenderse el tratamiento. No existe antídoto en caso de sobredosis, y el riesgo de convulsiones puede ser mayor.

Corazón e intervalo QT

Los estudios de fase 3 excluyeron a varones con infarto de miocardio en los últimos 6 meses, angina inestable en los últimos 3 meses, insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la NYHA (salvo que la FEVI sea del 45 % o superior), bradicardia o hipertensión no controlada, lo que debe tenerse en cuenta al prescribir. El tratamiento de deprivación androgénica puede prolongar el intervalo QT, por lo que debe evaluarse el balance beneficio-riesgo, incluida la torsade de pointes, en varones con antecedentes de prolongación del intervalo QT o con factores de riesgo para ella, o que tomen medicamentos que prolongan el intervalo QT.

Reacciones cutáneas y de hipersensibilidad

Las reacciones cutáneas graves, incluido el síndrome de Stevens-Johnson, pueden poner en peligro la vida o ser mortales. Se informa a los pacientes de los signos al inicio y se les vigila de cerca, y la enzalutamida se retira de inmediato si aparecen. Se han observado reacciones de hipersensibilidad como erupción cutánea o hinchazón de la cara, la lengua, los labios o la faringe.

Segundas neoplasias malignas primarias

Se han notificado segundos cánceres primarios; los más frecuentes, y más que con placebo, fueron el cáncer de vejiga (0,3 %), el adenocarcinoma de colon (0,2 %), el carcinoma de células transicionales (0,2 %) y el melanoma maligno (0,2 %). Los pacientes deben comunicar sin demora los signos de hemorragia gastrointestinal, la sangre visible en la orina, la disuria o la urgencia urinaria.

Otras precauciones

• Interacciones: debido a la inducción enzimática, revisar todos los medicamentos antes de iniciar el tratamiento (véase Interacciones farmacológicas).
• Quimioterapia: no se han establecido la seguridad ni la eficacia con quimioterapia citotóxica.
• RB de CPHSnm: en el estudio EMBARK, la enzalutamida sola y con tratamiento de deprivación androgénica no fueron equivalentes. La combinación es la opción preferida, salvo que añadir el tratamiento de deprivación androgénica cause una toxicidad o un riesgo inaceptables.
• Deglución: el atragantamiento y la dificultad para tragar se notificaron sobre todo con las cápsulas, por lo que se recomiendan los comprimidos en varones con problemas de deglución.
• Insuficiencia: precaución en la insuficiencia renal grave, que no se ha estudiado. En la insuficiencia hepática grave, el estado estacionario, el efecto máximo y el inicio y la disminución de la inducción enzimática pueden tardar más.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Mujeres: la enzalutamida no está destinada a las mujeres. Está contraindicada en mujeres que estén embarazadas o puedan quedarse embarazadas, ya que puede dañar al feto o provocar la pérdida del embarazo. Se desconoce si la enzalutamida está presente en la leche materna; ella y sus metabolitos pasan a la leche de rata.
• Anticoncepción en varones: se desconoce si la enzalutamida está presente en el semen. Se requiere preservativo durante el tratamiento y durante 3 meses después si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada; con una mujer en edad fértil, se necesitan un preservativo y otro método anticonceptivo durante el mismo período.
• Fertilidad: los estudios en animales mostraron efectos sobre el aparato reproductor de ratas y perros machos.
• Manipulación: las cápsulas solo deben ser manipuladas por el paciente o por los cuidadores. Las mujeres que estén embarazadas o puedan quedarse embarazadas no deben manipular cápsulas dañadas o abiertas sin protección, como guantes.

Excipientes con efecto conocido

Cada cápsula blanda contiene 57,8 mg de sorbitol (E420).

Efecto sobre la conducción

La enzalutamida puede tener una influencia moderada en la capacidad para conducir y utilizar máquinas, porque se han notificado acontecimientos psiquiátricos y neurológicos, incluida la convulsión. Debe informarse a los pacientes de este riesgo.

Las cápsulas y los comprimidos no requieren condiciones especiales de conservación. Las cápsulas se suministran en carteras blíster de 28, en cajas de cuatro carteras (112 cápsulas).

Cápsulas blandas: 3 años. Comprimidos recubiertos con película: 4 años. No utilizar después de la fecha de caducidad.

Solo con receta médica (Rx): en la UE, un medicamento sujeto a prescripción médica, cuyo tratamiento es iniciado y supervisado por un médico especialista con experiencia en el tratamiento médico del cáncer de próstata. La enzalutamida se toma en el domicilio, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta.