Enzalutamid

Rak gruczołu krokowego jest wrażliwy na androgeny i reaguje na hamowanie szlaku sygnałowego receptora androgenowego. Nawet gdy stężenia androgenów w surowicy są niskie lub niewykrywalne, szlak sygnałowy receptora androgenowego nadal napędza progresję. Enzalutamid jest silnym inhibitorem szlaku sygnałowego receptora androgenowego, który blokuje kilka etapów tego szlaku i w badaniach przedklinicznych nie wykazuje aktywności agonistycznej wobec receptora androgenowego.

Mechanizm działania

• Blokada receptora: enzalutamid kompetycyjnie hamuje wiązanie androgenów z receptorem androgenowym.
• Translokacja do jądra: zapobiega przemieszczaniu się aktywowanego receptora do jądra komórkowego.
• Wiązanie z DNA: zapobiega łączeniu się aktywowanego receptora z DNA, nawet przy nadekspresji receptora i w komórkach raka gruczołu krokowego opornych na antyandrogeny.
• Wpływ na komórki nowotworowe: zmniejsza wzrost komórek raka gruczołu krokowego i może wywoływać śmierć komórek oraz regresję guza.
• Odpowiedź PSA: w badaniu AFFIRM (po docetakselu) u 54% pacjentów leczonych enzalutamidem stwierdzono spadek PSA o co najmniej 50%, w porównaniu z 1,5% w grupie placebo; w badaniu PREVAIL (przed chemioterapią) wartości te wyniosły 78,0% i 3,5%.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: wchłanianie po podaniu doustnym wynosi co najmniej 84,2%, a stężenia maksymalne występują od 1 do 2 godzin po dawce. Enzalutamid jest słabo rozpuszczalny w wodzie, dlatego kapsułki zawierają emulgator poprawiający wchłanianie. Pokarm nie ma klinicznie istotnego wpływu. Stan stacjonarny osiąga się po około miesiącu, przy kumulacji około 8,3-krotnej i niewielkich wahaniach dobowych (stosunek stężenia maksymalnego do minimalnego 1,25).
• Dystrybucja: objętość dystrybucji wynosi około 110 l i jest większa niż całkowita ilość wody w organizmie. Enzalutamid wiąże się z białkami osocza w 97–98% (głównie z albuminami), a jego aktywny metabolit w 95%. U gryzoni obie substancje przenikają przez barierę krew-mózg.
• Metabolizm: rozległy, głównie z udziałem CYP2C8 i w mniejszym stopniu CYP3A4/5, które tworzą aktywny metabolit N-demetyloenzalutamid. Krąży on w stężeniu zbliżonym do stężenia enzalutamidu i jest równie aktywny. Nieaktywny metabolit w postaci kwasu karboksylowego powstaje pod wpływem karboksyloesterazy 1.
• Eliminacja: średni końcowy okres półtrwania wynosi 5,8 dnia, a pozorny klirens około 0,52–0,56 l/h. Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie 71,0% odzyskano w moczu (głównie nieaktywny metabolit) i 13,6% w kale (0,39% w postaci niezmienionego enzalutamidu).
• Szczególne populacje: wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu, a ekspozycja u pacjentów japońskich i chińskich była podobna. W ciężkiej niewydolności wątroby całkowita ekspozycja zmieniła się niewiele, ale okres półtrwania się podwoił (10,4 w porównaniu z 4,7 dnia). Pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min nie oceniano.

Enzalutamid jest wskazany u dorosłych mężczyzn:

• Nieprzerzutowy rak gruczołu krokowego wrażliwy na hormony (nmHSPC) z nawrotem biochemicznym (BCR) wysokiego ryzyka: w monoterapii lub w skojarzeniu z terapią deprywacji androgenowej, u mężczyzn, którzy nie kwalifikują się do radioterapii ratunkowej.
• Przerzutowy rak gruczołu krokowego wrażliwy na hormony (mHSPC): w skojarzeniu z terapią deprywacji androgenowej.
• Nieprzerzutowy rak gruczołu krokowego oporny na kastrację (CRPC) wysokiego ryzyka.
• Przerzutowy CRPC, przed chemioterapią: bezobjawowy lub skąpoobjawowy po niepowodzeniu terapii deprywacji androgenowej, gdy chemioterapia nie jest jeszcze klinicznie wskazana.
• Przerzutowy CRPC po docetakselu: choroba, która postępowała w trakcie lub po leczeniu docetakselem.

• Nadwrażliwość na enzalutamid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Kobiety będące w ciąży lub mogące zajść w ciążę.

Najczęstszymi reakcjami są astenia i zmęczenie, uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze, złamania, upadki i ból głowy; choroba niedokrwienna serca i drgawki to inne ważne reakcje. Drgawki wystąpiły u 0,6% pacjentów leczonych enzalutamidem, u 0,1% pacjentów otrzymujących placebo i u 0,3% pacjentów otrzymujących bikalutamid. Zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii i zespołu Stevensa-Johnsona.

Bardzo częste (≥1/10): ból głowy, uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze, złamania, upadek, astenia, zmęczenie.

Częste (≥1/100 do <1/10): lęk, zaburzenia pamięci, niepamięć, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, zespół niespokojnych nóg, zaburzenia funkcji poznawczych, choroba niedokrwienna serca, suchość skóry, świąd, ginekomastia oraz (przy stosowaniu samego enzalutamidu) ból sutków i tkliwość piersi.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): leukopenia, neutropenia, omamy wzrokowe, drgawki, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.

Częstość nieznana (spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu leku do obrotu): małopłytkowość, obrzęk twarzy, języka, warg i gardła, zmniejszenie apetytu, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii, wydłużenie odstępu QT, dysfagia (w tym zadławienie), nudności, wymioty, biegunka, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, wysypka, ból mięśni, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, ból pleców.

W badaniach kontrolowanych drgawki wystąpiły u 31 z 5112 pacjentów (0,6%); ryzyko wydaje się zależeć od dawki, a pacjentów z wcześniejszymi drgawkami lub czynnikami ryzyka wykluczono. Choroba niedokrwienna serca wystąpiła u 3,5% pacjentów otrzymujących enzalutamid z terapią deprywacji androgenowej w porównaniu z 2,1% w grupie placebo i zakończyła się zgonem u 0,4% w porównaniu z 0,1%. W badaniu EMBARK ginekomastia wystąpiła u 8,8% mężczyzn otrzymujących enzalutamid z leuproreliną i u 46% otrzymujących sam enzalutamid.

Enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 i umiarkowanym induktorem CYP2C9 i CYP2C19, a także może indukować CYP2B6, enzymy UGT i niektóre transportery. Wpływają na niego również inhibitory CYP2C8.

• Silne inhibitory CYP2C8 (na przykład gemfibrozyl): gemfibrozyl zwiększył AUC enzalutamidu o 326%. Należy ich unikać lub stosować ostrożnie; jeśli nie można tego uniknąć, zmniejszyć dawkę enzalutamidu do 80 mg raz na dobę i wrócić do poprzedniej dawki po odstawieniu inhibitora.
• Inhibitory i induktory CYP3A4: itrakonazol zwiększył AUC enzalutamidu o 41%, a ryfampicyna zmniejszyła AUC (enzalutamid plus aktywny metabolit) o 37%. Nie jest konieczna modyfikacja dawki. Ziele dziurawca indukuje CYP3A4 i może obniżać stężenia enzalutamidu, dlatego najlepiej go unikać.
• Leki, których działanie może zostać utracone (wskutek indukcji): enzalutamid zmniejszył AUC midazolamu o 86%, S-warfaryny o 56% i omeprazolu o 70%. Dotknięte grupy obejmują leki przeciwbólowe, antybiotyki, leki przeciwnowotworowe, leki przeciwpadaczkowe, leki przeciwpsychotyczne, leki przeciwzakrzepowe, beta-blokery, antagonistów wapnia, glikozydy nasercowe, kortykosteroidy, leki przeciwwirusowe stosowane w HIV, leki nasenne, leki immunosupresyjne, inhibitory pompy protonowej, statyny metabolizowane przez CYP3A4 oraz leki stosowane w chorobach tarczycy. Należy przeanalizować wszystkie leki na początku leczenia, unikać substratów wrażliwych, gdy ich działanie jest ważne, a dawki nie można dostosować, oraz spodziewać się, że efekt narasta przez około miesiąc i utrzymuje się przez miesiąc lub dłużej po odstawieniu.
• Warfaryna i leki przeciwzakrzepowe typu kumaryny: unikać. Jeśli stosuje się lek przeciwzakrzepowy metabolizowany przez CYP2C9 (warfaryna, acenokumarol), należy częściej kontrolować INR.
• Paracetamol: podejrzewa się, że ryzyko uszkodzenia wątroby jest większe przy stosowaniu induktorów enzymów.
• Substraty glikoproteiny P (kolchicyna, dabigatran eteksylowy, digoksyna): AUC digoksyny wzrosło o 33%; stosować ostrożnie i w razie potrzeby dostosować dawkę. Wyniki oznaczeń digoksyny chemiluminescencyjnym testem immunologicznym na mikrocząstkach mogą być fałszywie zawyżone i należy je potwierdzić inną metodą.
• Leki wydłużające odstęp QT (leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne): dokładnie ocenić skojarzenie.
• Brak istotnego wpływu na ekspozycję na kofeinę, pioglitazon, rozuwastatynę lub docetaksel podawany dożylnie, chociaż nie można wykluczyć większej neutropenii wywołanej docetakselem.

Leczenie jest rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy specjalistów z doświadczeniem w leczeniu farmakologicznym raka gruczołu krokowego. Kapsułki miękkie połyka się w całości, popijając wystarczającą ilością wody; nigdy nie należy ich żuć, rozpuszczać ani otwierać. Tabletki również połyka się w całości, popijając wodą; nigdy nie należy ich przecinać, kruszyć ani żuć. Obie postacie można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki są przeznaczone dla mężczyzn, którzy mają trudności z połykaniem dużych kapsułek lub mają w wywiadzie dysfagię.

Zalecana dawka

• 160 mg raz na dobę: cztery kapsułki miękkie po 40 mg, cztery tabletki powlekane po 40 mg lub dwie tabletki powlekane po 80 mg.
• Analog LHRH: kastrację farmakologiczną kontynuuje się u mężczyzn z CRPC lub mHSPC, którzy nie przeszli kastracji chirurgicznej.
• BCR nmHSPC wysokiego ryzyka: enzalutamid można podawać z analogiem LHRH lub bez niego. Jeśli po 36 tygodniach PSA jest niewykrywalne (poniżej 0,2 ng/ml), leczenie można zawiesić i wznowić, gdy PSA osiągnie 2,0 ng/ml lub więcej po wcześniejszej prostatektomii radykalnej albo 5,0 ng/ml lub więcej po wcześniejszej radioterapii pierwotnej. Jeśli po 36 tygodniach PSA jest nadal wykrywalne, leczenie kontynuuje się.

Modyfikacje dawki

• Toksyczność: w przypadku reakcji stopnia 3. lub wyższego albo reakcji nietolerowanej wstrzymać dawkę na tydzień lub do czasu, aż objawy ustąpią do stopnia 2. lub niższego, a następnie wznowić w tej samej dawce lub, jeśli jest to uzasadnione, w dawce 120 mg lub 80 mg.
• Silne inhibitory CYP2C8: w miarę możliwości unikać; w przeciwnym razie zmniejszyć dawkę do 80 mg raz na dobę.

Szczególne populacje

• Osoby w podeszłym wieku: bez modyfikacji dawki.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez modyfikacji dawki w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach (stopień A, B lub C w skali Child-Pugh), chociaż okres półtrwania jest dłuższy w ciężkich zaburzeniach.
• Zaburzenia czynności nerek: bez modyfikacji dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach; ostrożność w ciężkich zaburzeniach lub schyłkowej niewydolności nerek.
• Dzieci i młodzież: w populacji pediatrycznej nie ma właściwego zastosowania.

Pominięta dawka

Przyjąć dawkę jak najbliżej zwykłej pory. Jeśli pominięto cały dzień, następnego dnia wznowić przyjmowanie w zwykłej dawce dobowej.

Drgawki i zespół odwracalnej tylnej encefalopatii

Enzalutamid wiąże się z występowaniem drgawek, a decyzję o kontynuacji leczenia po drgawkach podejmuje się indywidualnie w każdym przypadku. Może obniżać próg drgawkowy przez hamowanie kanału chlorkowego bramkowanego przez GABA. Zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (drgawki, ból głowy, splątanie, ślepota i inne zaburzenia widzenia lub zaburzenia neurologiczne, z nadciśnieniem tętniczym lub bez niego); rozpoznanie potwierdza MRI, a leczenie należy przerwać. W przypadku przedawkowania nie ma antidotum, a ryzyko drgawek może być większe.

Serce i odstęp QT

W badaniach fazy 3 wykluczano mężczyzn z zawałem mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilną dławicą piersiową w ciągu ostatnich 3 miesięcy, niewydolnością serca klasy III lub IV według NYHA (chyba że LVEF wynosi 45% lub więcej), bradykardią lub niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, co należy uwzględnić przy przepisywaniu leku. Terapia deprywacji androgenowej może wydłużać odstęp QT, dlatego u mężczyzn z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub z czynnikami ryzyka jego wystąpienia albo przyjmujących leki wydłużające odstęp QT należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, w tym ryzyko częstoskurczu typu torsade de pointes.

Reakcje skórne i nadwrażliwości

Ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Pacjentów informuje się o objawach na początku leczenia i ściśle monitoruje, a enzalutamid natychmiast odstawia się, jeśli się pojawią. Obserwowano reakcje nadwrażliwości, takie jak wysypka lub obrzęk twarzy, języka, warg lub gardła.

Drugie pierwotne nowotwory złośliwe

Zgłaszano drugie nowotwory pierwotne; najczęstsze, częstsze niż w grupie placebo, to rak pęcherza moczowego (0,3%), gruczolakorak okrężnicy (0,2%), rak z komórek przejściowych (0,2%) i czerniak złośliwy (0,2%). Pacjenci powinni niezwłocznie zgłaszać objawy krwawienia z przewodu pokarmowego, widoczną krew w moczu, dysurię lub parcie na mocz.

Inne środki ostrożności

• Interakcje: z powodu indukcji enzymów należy przed rozpoczęciem leczenia przeanalizować wszystkie leki (patrz Interakcje lekowe).
• Chemioterapia: nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności w skojarzeniu z cytotoksyczną chemioterapią.
• BCR nmHSPC: w badaniu EMBARK enzalutamid w monoterapii i z terapią deprywacji androgenowej nie były równoważne. Skojarzenie jest preferowaną opcją, chyba że dodanie terapii deprywacji androgenowej spowodowałoby niedopuszczalną toksyczność lub ryzyko.
• Połykanie: zadławienie i trudności w połykaniu zgłaszano głównie w przypadku kapsułek, dlatego u mężczyzn z problemami z połykaniem zaleca się tabletki.
• Zaburzenia czynności: ostrożność w ciężkich zaburzeniach czynności nerek, których nie badano. W ciężkich zaburzeniach czynności wątroby osiągnięcie stanu stacjonarnego, maksymalnego działania oraz początek i ustępowanie indukcji enzymów mogą trwać dłużej.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Kobiety: enzalutamid nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet. Jest przeciwwskazany u kobiet będących w ciąży lub mogących zajść w ciążę, ponieważ może zaszkodzić nienarodzonemu dziecku lub spowodować utratę ciąży. Nie wiadomo, czy enzalutamid przenika do mleka kobiecego; on i jego metabolity przenikają do mleka szczurów.
• Antykoncepcja u mężczyzn: nie wiadomo, czy enzalutamid występuje w nasieniu. Podczas leczenia i przez 3 miesiące po nim wymagane jest używanie prezerwatywy, jeśli pacjent ma kontakty seksualne z kobietą w ciąży; w przypadku kobiety w wieku rozrodczym potrzebne są prezerwatywa i inna metoda antykoncepcji przez ten sam okres.
• Płodność: badania na zwierzętach wykazały wpływ na układ rozrodczy samców szczurów i psów.
• Postępowanie z lekiem: kapsułkami powinien zajmować się wyłącznie pacjent lub opiekunowie. Kobiety będące w ciąży lub mogące zajść w ciążę nie powinny dotykać uszkodzonych lub otwartych kapsułek bez ochrony, takiej jak rękawiczki.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda kapsułka miękka zawiera 57,8 mg sorbitolu (E420).

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Enzalutamid może mieć umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ zgłaszano zaburzenia psychiczne i neurologiczne, w tym drgawki. Pacjentów należy poinformować o tym ryzyku.

Kapsułki i tabletki nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Kapsułki są dostarczane w portfelach blistrowych po 28 sztuk, w pudełkach zawierających cztery portfele (112 kapsułek).

Kapsułki miękkie: 3 lata. Tabletki powlekane: 4 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności.

Wyłącznie na receptę (Rx): w UE produkt leczniczy wydawany na receptę, którego leczenie jest rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza specjalistę z doświadczeniem w leczeniu farmakologicznym raka gruczołu krokowego. Enzalutamid przyjmuje się w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go klinice na podstawie recepty.