Darolutamida

A darolutamida é um inibidor do recetor de androgénios (RA). Os androgénios atuam através do RA para apoiar o crescimento e a sobrevivência das células do cancro da próstata, pelo que o bloqueio do recetor reduz a proliferação das células tumorais e diminui o antigénio específico da próstata (PSA). Nos estudos principais, todos os doentes receberam também um agonista ou antagonista da hormona libertadora da hormona luteinizante (LHRH) ou tinham sido submetidos a orquidectomia bilateral.

Mecanismo de ação

• Ligação ao recetor: a darolutamida tem uma estrutura de pirazol flexível com substituintes polares e liga-se com elevada afinidade, diretamente, ao domínio de ligação ao ligando do RA.
• Inibição: inibe de forma competitiva a ligação dos androgénios, a translocação nuclear do recetor e a transcrição mediada pelo RA. Isto diminui a proliferação das células tumorais da próstata e confere uma potente atividade antitumoral.
• Metabolito ativo: o principal metabolito circulante, a ceto-darolutamida, mostrou uma atividade semelhante à da darolutamida in vitro. A darolutamida é constituída por dois diastereoisómeros, (S,R) e (S,S), que se interconvertem através da ceto-darolutamida; as três substâncias têm uma atividade farmacológica semelhante.
• Eletrofisiologia cardíaca: não se observou prolongamento do intervalo QTcF médio (superior a 10 ms) após 600 mg duas vezes por dia em comparação com o placebo.

Farmacocinética

• Absorção: as concentrações plasmáticas máximas no estado estacionário após 600 mg duas vezes por dia foram de 4,79 mg/l em doentes com CPRCnm e de 3,84 mg/l em doentes com CPHSm, atingidas após uma mediana de 3 a 4 horas. A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 30 % em jejum e aumenta 2,0 a 2,5 vezes com alimentos, razão pela qual os comprimidos são tomados com uma refeição. O estado estacionário é atingido após 2 a 5 dias de administração duas vezes por dia com alimentos. A exposição aumenta aproximadamente em proporção com a dose entre 100 e 700 mg; a absorção satura, sem aumento adicional a 900 mg duas vezes por dia.
• Distribuição: o volume de distribuição após uma dose intravenosa é de 119 l. A darolutamida liga-se em 92 % às proteínas plasmáticas e a ceto-darolutamida em 99,8 %. A exposição cerebral em ratos e ratinhos foi muito baixa, o que sugere uma passagem reduzida através da barreira hematoencefálica intacta.
• Metabolismo: principalmente oxidação pela CYP3A4, juntamente com glucuronidação direta pela UGT1A9 e pela UGT1A1. A ceto-darolutamida é o único metabolito principal, com uma exposição plasmática cerca do dobro da da darolutamida.
• Eliminação: a semivida efetiva da darolutamida e da ceto-darolutamida é de aproximadamente 18 a 20 horas, e a depuração após uma dose intravenosa é de 116 ml/min. Após uma dose radiomarcada, 63,4 % da radioatividade apareceu na urina (cerca de 7 % inalterada) e 32,4 % nas fezes, tendo sido recuperados mais de 95 % em 7 dias.
• Populações especiais: não foi encontrada nenhuma diferença clinicamente relevante nos idosos (65–95 anos). No compromisso renal grave (TFGe 15–29 ml/min/1,73 m²), a AUC foi 2,5 vezes e a Cmax 1,6 vezes superiores às de voluntários saudáveis; no compromisso hepático moderado (Child-Pugh B), a AUC foi 1,9 vezes e a Cmax 1,5 vezes superiores. Não existem dados no compromisso hepático grave nem em doentes em diálise. Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes consoante a etnia, embora uma análise de população tenha estimado uma exposição até 1,56 vezes superior em doentes japoneses.

A darolutamida está indicada para o tratamento de homens adultos com:

• Cancro da próstata resistente à castração não metastático (CPRCnm) com elevado risco de desenvolver doença metastática.
• Cancro da próstata hormonossensível metastático (CPHSm) com terapêutica de privação androgénica: darolutamida em associação com terapêutica de privação androgénica.
• Cancro da próstata hormonossensível metastático (CPHSm) com docetaxel: darolutamida em associação com docetaxel e terapêutica de privação androgénica.

• Hipersensibilidade à darolutamida ou a qualquer um dos excipientes.
• Mulheres que estão ou possam vir a ficar grávidas.

A reação adversa mais frequente em homens com CPRCnm ou CPHSm que tomam darolutamida é a fadiga ou os estados asténicos (13,7 %). Quando a darolutamida é associada ao docetaxel no CPHSm, as mais frequentes são o exantema (16,6 %) e a hipertensão (13,8 %). Os grupos abaixo seguem as duas tabelas do RCM: uma para a darolutamida com terapêutica de privação androgénica (estudos ARAMIS e ARANOTE) e outra para a associação com docetaxel (estudo ARASENS), em que algumas frequências podem refletir em parte os outros medicamentos utilizados.

Muito frequentes (≥1/10): fadiga e estados asténicos (fadiga, astenia, letargia, mal-estar); diminuição da contagem de neutrófilos, aumento da bilirrubina no sangue, aumento da ALT e aumento da AST (notificados como alterações laboratoriais). Com docetaxel, também hipertensão e exantema.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): cardiopatia isquémica, insuficiência cardíaca, exantema, dor numa extremidade e fraturas (darolutamida com terapêutica de privação androgénica); fraturas e ginecomastia (com docetaxel).

Nos estudos com terapêutica de privação androgénica, a cardiopatia isquémica ocorreu em 3,4 % dos doentes tratados com darolutamida (2,2 % com placebo), com acontecimentos fatais em 0,4 % em cada grupo, e a insuficiência cardíaca em 1,6 % (0,9 % com placebo). As fraturas ocorreram em 4,1 % (3,2 % com placebo) e em 7,5 % (5,1 %) no estudo com docetaxel. Foram notificados casos de lesão hepática idiossincrática induzida por fármacos com aumentos das transaminases de grau 3 e 4, com início 1 a 12 meses após o início do tratamento; os aumentos foram frequentemente reversíveis após a suspensão da darolutamida. Com docetaxel, a hipertensão foi notificada sobretudo em doentes sem antecedentes de hipertensão, e o exantema foi mais frequente nos primeiros 6 meses.

A darolutamida é um substrato da CYP3A4, da glicoproteína P (P-gp) e da proteína de resistência do cancro da mama (BCRP), e inibe a BCRP, a OATP1B1 e a OATP1B3.

• Indutores fortes e moderados da CYP3A4 e da P-gp (carbamazepina, fenobarbital, hipericão, fenitoína, rifampicina): não recomendados, a menos que não exista alternativa terapêutica. A rifampicina reduziu a exposição à darolutamida (AUC) em 72 % e a concentração máxima em 52 %. Deve ser considerada uma alternativa sem potencial de indução ou com potencial fraco.
• Inibidores combinados da P-gp e fortes da CYP3A4: o itraconazol aumentou a exposição à darolutamida (AUC) 1,7 vezes e a concentração máxima 1,4 vezes. Os doentes devem ser monitorizados com mais frequência quanto a reações adversas e a dose modificada conforme necessário. Os inibidores da CYP3A4, da P-gp ou da BCRP isoladamente, e os inibidores da UGT1A9, podem ser administrados sem restrição.
• Substratos da BCRP, da OATP1B1 e da OATP1B3: a exposição à rosuvastatina aumentou cerca de 5 vezes, pelo que a rosuvastatina deve ser evitada, a menos que não exista alternativa. Outros substratos (por exemplo metotrexato, sulfassalazina, fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina) também podem atingir níveis mais elevados; os doentes devem ser monitorizados quanto às reações adversas desses medicamentos e devem seguir-se as recomendações da respetiva informação do produto. Os outros substratos da BCRP devem ser evitados sempre que possível.
• Substratos da P-gp: não se espera uma interação clinicamente relevante (por exemplo digoxina, verapamilo, nifedipina); a exposição ao etexilato de dabigatrano não aumentou.
• Substratos da CYP3A4: a darolutamida é um indutor ligeiro da CYP3A4. Reduziu a exposição a um substrato-sonda sensível da CYP3A4 em 29 % (AUC) e 32 % (pico), e pode ser administrada com varfarina, L-tiroxina ou omeprazol.
• Docetaxel: nenhuma alteração clinicamente relevante na farmacocinética de qualquer um dos medicamentos.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT: uma vez que a terapêutica de privação androgénica pode prolongar o intervalo QT, as associações com antiarrítmicos da classe IA (quinidina, disopiramida) ou da classe III (amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacina ou antipsicóticos (como o haloperidol) devem ser cuidadosamente avaliadas.
• Alimentos e produtos à base de plantas: os comprimidos são tomados com alimentos, o que aumenta a absorção. O hipericão deve ser evitado.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico especialista com experiência no tratamento do cancro da próstata. Os comprimidos são engolidos inteiros, com alimentos.

Dose recomendada

• 600 mg (dois comprimidos de 300 mg) duas vezes por dia, uma dose diária total de 1200 mg.
• O tratamento continua até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
• A castração médica com um agonista ou antagonista da LHRH (análogo da GnRH) continua nos doentes que não foram submetidos a castração cirúrgica.
• Com docetaxel (CPHSm): a darolutamida é iniciada em conjunto com o docetaxel, e o primeiro dos 6 ciclos de docetaxel é administrado nas 6 semanas seguintes ao início da darolutamida. A darolutamida continua até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável, mesmo que um ciclo de docetaxel seja adiado, interrompido ou suspenso. O docetaxel é doseado de acordo com a sua própria informação do produto.

Ajustes de dose

• Perante uma toxicidade de grau 3 ou superior, ou uma reação adversa intolerável relacionada com a darolutamida, a dose é suspensa ou reduzida para 300 mg duas vezes por dia até à melhoria dos sintomas; podem então retomar-se os 600 mg duas vezes por dia.
• Não se recomenda reduzir a dose abaixo de 300 mg duas vezes por dia, porque a eficácia não foi estabelecida.
• O tratamento é suspenso definitivamente se as alterações dos testes hepáticos sugerirem lesão hepática idiossincrática induzida por fármacos.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste de dose.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado. No compromisso grave (TFGe 15–29 ml/min/1,73 m²) sem hemodiálise, a dose inicial recomendada é de 300 mg duas vezes por dia.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro. No compromisso moderado e grave (Child-Pugh B e C), a dose inicial recomendada é de 300 mg duas vezes por dia.
• Crianças e adolescentes: a darolutamida não tem utilização relevante na população pediátrica.

Dose esquecida

Tome a dose esquecida logo que se lembre, antes da dose seguinte programada. Não tome duas doses em conjunto para compensar uma dose esquecida.

Compromisso renal e hepático

Os dados no compromisso renal grave e no compromisso hepático moderado são limitados, e a darolutamida não foi estudada no compromisso hepático grave. A exposição pode ser mais elevada nestes doentes, pelo que devem ser monitorizados de perto quanto a reações adversas e iniciar com a dose reduzida (ver Administração e posologia).

Doença cardiovascular recente

Os doentes com doença cardiovascular clinicamente significativa nos 6 meses anteriores (acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, angina grave ou instável, enxerto de bypass das artérias coronárias ou periféricas, insuficiência cardíaca congestiva sintomática) foram excluídos dos estudos clínicos, pelo que a segurança da darolutamida nestes doentes não foi estabelecida. Os doentes com doença cardiovascular clinicamente significativa devem ser tratados para a mesma de acordo com as orientações estabelecidas.

Lesão hepática

O tratamento é suspenso definitivamente se as alterações dos testes da função hepática sugerirem lesão hepática idiossincrática induzida por fármacos.

Prolongamento do intervalo QT

A terapêutica de privação androgénica pode prolongar o intervalo QT. Nos doentes com fatores de risco para prolongamento do QT, ou que tomam medicamentos que o possam prolongar, o médico deve ponderar o benefício em relação ao risco, incluindo o potencial para torsade de pointes, antes de iniciar a darolutamida.

Medicamentos que interagem

Os indutores fortes da CYP3A4 e da P-gp diminuem os níveis de darolutamida e não são recomendados, a menos que não exista alternativa terapêutica. Os doentes que tomam substratos da BCRP, da OATP1B1 ou da OATP1B3 devem ser monitorizados quanto a reações adversas, e a rosuvastatina deve ser evitada, a menos que não exista alternativa.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Mulheres: a darolutamida não está indicada em mulheres com potencial para engravidar e não deve ser utilizada por mulheres que estejam, ou possam estar, grávidas ou a amamentar.
• Contraceção nos homens: desconhece-se se a darolutamida ou os seus metabolitos estão presentes no sémen. Um homem sexualmente ativo com uma mulher com potencial para engravidar tem de utilizar um método contracetivo altamente eficaz (taxa de falha inferior a 1 % por ano) durante o tratamento e durante 1 semana após a última dose. Se a parceira estiver grávida, deve ser utilizado preservativo durante o tratamento e durante 1 semana depois, para que o feto não seja exposto a um inibidor do recetor de androgénios através da transferência seminal.
• Gravidez: devido ao seu mecanismo de ação, a darolutamida pode causar dano fetal. Não foram realizados estudos não clínicos de toxicidade reprodutiva.
• Amamentação: desconhece-se se a darolutamida ou os seus metabolitos passam para o leite humano, e não se pode excluir um risco para a criança amamentada.
• Fertilidade: não existem dados em seres humanos. Em estudos em animais, a darolutamida pode prejudicar a fertilidade em homens com potencial reprodutivo.

Lactose

Cada comprimido contém 186 mg de lactose mono-hidratada. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Efeito na capacidade de conduzir

A darolutamida não tem influência ou tem uma influência desprezável na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Os comprimidos de Nubeqa não requerem quaisquer condições especiais de conservação. São fornecidos em blisters de PVC/folha de alumínio de 16 comprimidos, com 112 comprimidos em cada embalagem. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

3 anos. Não utilizar após o prazo de validade indicado na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx), sujeito a prescrição médica restrita: o tratamento é iniciado e supervisionado por um médico especialista com experiência no tratamento do cancro da próstata. A darolutamida é um comprimido tomado em casa, pelo que é fornecida, mediante receita, ao doente ou à clínica responsável pelo tratamento.