Apalutamida

A apalutamida é um inibidor seletivo do recetor de androgénios (RA), tomado por via oral. As células do cancro da próstata dependem da sinalização do recetor de androgénios, que persiste na doença resistente à castração através da amplificação ou mutação do gene AR, do aumento da expressão do recetor ou do aumento da síntese de androgénios no interior do tumor. A apalutamida atua sobre o próprio recetor.

Mecanismo de ação

• Bloqueio do recetor: a apalutamida liga-se diretamente ao domínio de ligação ao ligando do RA, impede o recetor de se deslocar para o núcleo, inibe a sua ligação ao ADN e dificulta a transcrição mediada pelo recetor. Não tem atividade agonista. A proliferação das células tumorais diminui e a apoptose (morte celular programada) aumenta.
• Metabolito ativo: a N-desmetil apalutamida tem cerca de um terço da atividade in vitro do fármaco original e contribui provavelmente para o efeito clínico.
• Resposta do PSA: com a TPA, o antigénio específico da próstata (PSA) tornou-se indetetável (abaixo de 0,2 ng/ml) em qualquer momento em 68% dos homens com CPHSm (estudo TITAN; 32% com TPA isolada) e em 38% dos homens com CPRCnm (estudo SPARTAN; nenhum com TPA isolada). Ocorreu uma diminuição do PSA de, pelo menos, 50% em 90% dos homens em ambos os estudos.
• Eletrofisiologia cardíaca: num estudo específico do intervalo QT em 45 doentes com cancro da próstata resistente à castração, a variação média máxima do QTcF em relação ao valor inicial no estado estacionário foi de 12,4 ms (limite superior do intervalo de confiança de 90% 16,0 ms).

Farmacocinética

• Absorção: a biodisponibilidade oral é de cerca de 100%, com um tempo mediano até à concentração máxima de 2 horas. Uma refeição rica em gordura não causou qualquer alteração clinicamente relevante da concentração máxima nem da área sob a curva de concentração-tempo (AUC) e atrasou o pico cerca de 2 horas, pelo que os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos. Não se espera que os medicamentos que reduzem a acidez afetem a absorção, porque a apalutamida não se ioniza ao pH fisiológico.
• Estado estacionário: com 240 mg uma vez por dia, o estado estacionário é atingido ao fim de 4 semanas, com uma acumulação de cerca de 5 vezes e pouca flutuação ao longo do dia. O metabolito ativo atinge uma concentração máxima semelhante e uma AUC cerca de 1,3 vezes a do fármaco original.
• Distribuição: o volume de distribuição aparente no estado estacionário é de cerca de 276 l. A ligação às proteínas plasmáticas é de 96% para a apalutamida e de 95% para a N-desmetil apalutamida.
• Metabolismo: principalmente pelas enzimas CYP2C8 e CYP3A4, que formam a N-desmetil apalutamida. As suas contribuições são de cerca de 58% e 13% após uma dose única e de 40% e 37% no estado estacionário. A depuração aparente aumenta com a administração repetida, de 1,3 l/h após uma dose única para 2,0 l/h no estado estacionário, provavelmente porque a apalutamida induz o seu próprio metabolismo.
• Eliminação: até 70 dias após uma dose única radiomarcada, 65% foram recuperados na urina e 24% nas fezes, com pouca quantidade sob a forma de apalutamida inalterada (1,2% na urina, 1,5% nas fezes). A semivida efetiva média no estado estacionário no CPRCnm é de cerca de 3 dias.

A apalutamida está indicada em homens adultos:

• Cancro da próstata resistente à castração não metastático (CPRCnm): para o tratamento em homens com elevado risco de desenvolver doença metastática.
• Cancro da próstata hormonossensível metastático (CPHSm): em associação com a terapêutica de privação androgénica (TPA).

• Hipersensibilidade à apalutamida ou a qualquer um dos excipientes.
• Mulheres que estejam grávidas ou que possam engravidar.

As reações mais frequentes são fadiga (26%), erupção cutânea (26% de qualquer grau e 6% de grau 3 ou 4), hipertensão (22%), afrontamentos (18%), artralgia (17%), diarreia (16%), queda (13%) e diminuição de peso (13%). Outras reações importantes incluem fraturas (11%), diminuição do apetite (11%) e hipotiroidismo (8%).

Muito frequentes (≥1/10): diminuição do apetite, afrontamentos, hipertensão, diarreia, erupção cutânea, fratura, artralgia, fadiga, diminuição de peso, queda.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): neutropenia, hipotiroidismo, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, disgeusia, doenças cerebrovasculares isquémicas (incluindo acidente isquémico transitório e acidente vascular cerebral), cardiopatia isquémica (incluindo angina e enfarte do miocárdio), prurido, alopecia, espasmos musculares.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): convulsão, síndrome das pernas inquietas, erupção liquenoide.

Desconhecido: agranulocitose, prolongamento do intervalo QT, doença pulmonar intersticial, reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS), síndrome de Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica (SJS/TEN).

As reações graves importantes são convulsão, quedas e fraturas, cardiopatia isquémica e doenças cerebrovasculares isquémicas (algumas fatais), e as reações cutâneas graves e a doença pulmonar intersticial acima indicadas.

A apalutamida induz enzimas e transportadores e pode aumentar a eliminação de muitos medicamentos de utilização comum. A sua própria eliminação depende das enzimas CYP2C8 e CYP3A4 numa medida semelhante no estado estacionário, pelo que não se espera que os inibidores ou indutores de qualquer uma destas enzimas alterem a exposição global de forma clinicamente significativa.

• Medicamentos afetados pela indução enzimática: o seu efeito pode perder-se, pelo que todos os medicamentos concomitantes devem ser revistos quando se inicia a apalutamida. Em geral, devem evitar-se os substratos sensíveis de muitas enzimas metabolizadoras ou transportadores se o seu efeito tiver grande importância e as doses não puderem ser facilmente ajustadas através da monitorização da eficácia ou dos níveis plasmáticos.
• Varfarina e anticoagulantes do tipo cumarínico: evitar. Se a apalutamida for administrada com um anticoagulante metabolizado pela CYP2C9 (varfarina ou acenocumarol), monitorizar o INR mais atentamente.
• Inibidores potentes da CYP2C8 (genfibrozil, clopidogrel): o genfibrozil aumentou a AUC da apalutamida em 68% (45% para as frações ativas combinadas). Sem ajuste da dose inicial, mas considerar uma redução da dose com base na tolerabilidade.
• Inibidores potentes da CYP3A4: o itraconazol diminuiu a concentração máxima da apalutamida em 22%, com uma AUC semelhante.
• Medicamentos que reduzem o limiar convulsivo: podem aumentar o risco de convulsão.
• Intervalo QT: foi notificado prolongamento do intervalo QT com uma frequência desconhecida; ver as secções 4.4 e 4.5 do RCM para as precauções a adotar.
• Alimentos: a apalutamida pode ser tomada com ou sem alimentos.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por médicos especialistas com experiência no tratamento médico do cancro da próstata. Os comprimidos são engolidos inteiros, aproximadamente à mesma hora todos os dias, com ou sem alimentos; não devem ser esmagados nem divididos.

Dose recomendada

• 240 mg uma vez por dia, sob a forma de quatro comprimidos de 60 mg ou de um comprimido de 240 mg.
• A castração médica com um análogo da hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH) deve ser mantida durante o tratamento nos doentes que não foram castrados cirurgicamente.

Ajustes de dose

• Se ocorrer uma toxicidade de grau 3 ou superior ou uma reação intolerável, suspender a dose em vez de interromper definitivamente o tratamento, até os sintomas melhorarem para o grau 1 ou o grau inicial. Depois, retomar com a mesma dose ou, se justificado, com uma dose reduzida de 180 mg ou 120 mg.
• Compromisso hepático grave: 120 mg (dois comprimidos de 60 mg) uma vez por dia.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose.
• Compromisso renal: sem ajuste da dose no compromisso ligeiro a moderado. Utilizar com precaução no compromisso grave, que não foi estudado; se o tratamento for iniciado, monitorizar as reações adversas e reduzir a dose conforme descrito acima.
• Compromisso hepático: sem ajuste da dose no compromisso ligeiro ou moderado (Child-Pugh A ou B); 120 mg uma vez por dia no compromisso grave (Child-Pugh C).
• Crianças e adolescentes: não existe utilização relevante na população pediátrica.

Dose esquecida

Tomá-la o mais rapidamente possível no mesmo dia e voltar ao esquema normal no dia seguinte. Não tomar comprimidos adicionais para compensar.

Doentes que não conseguem engolir os comprimidos inteiros

• Dispersão numa bebida ou em alimento mole: colocar a dose completa num copo sem esmagar nem dividir os comprimidos, adicionar cerca de 20 ml de água sem gás (cerca de 10 ml para o comprimido único de 240 mg), aguardar 2 minutos até os comprimidos se desagregarem e mexer. Adicionar 30 ml de sumo de laranja sem gás, chá verde, puré de maçã, iogurte líquido ou mais água, mexer e engolir imediatamente. Enxaguar o copo com água suficiente para tomar a dose completa e bebê-la de imediato. Não conservar a mistura.
• Sonda nasogástrica (8 French ou maior): colocar a dose completa no corpo de uma seringa de, pelo menos, 50 ml (pelo menos 20 ml para o comprimido de 240 mg), aspirar 20 ml de água sem gás (10 ml para o comprimido de 240 mg), aguardar 10 minutos, agitar vigorosamente e administrar de imediato através da sonda. Voltar a encher a seringa com água sem gás e repetir até não restar resíduo.

Convulsões

A apalutamida não é recomendada em doentes com antecedentes de convulsões ou fatores predisponentes, incluindo lesão cerebral subjacente, acidente vascular cerebral recente (no prazo de um ano), tumores cerebrais primários ou metástases cerebrais. O tratamento é interrompido definitivamente se ocorrer uma convulsão, e o risco pode ser mais elevado com os medicamentos que reduzem o limiar convulsivo. Nos estudos SPARTAN e TITAN, que excluíram doentes com esses antecedentes, ocorreu convulsão em 0,6% dos doentes tratados com apalutamida e em 0,2% dos que receberam placebo. Não existe experiência de nova administração de apalutamida após uma convulsão.

Quedas e fraturas

O risco de fraturas e quedas deve ser avaliado antes do início do tratamento, e os doentes devem ser monitorizados e acompanhados de acordo com as orientações estabelecidas. Deve ser considerada a utilização de agentes dirigidos ao osso.

Cardiopatia isquémica e doenças cerebrovasculares isquémicas

Estes acontecimentos, alguns fatais, ocorreram sobretudo em doentes com fatores de risco. Os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas, e os fatores de risco, como hipertensão, diabetes e dislipidemia, devem ser otimizados de acordo com a norma de tratamento.

Doença cardiovascular recente

Os doentes com doença cardiovascular clinicamente significativa nos 6 meses anteriores (como angina grave ou instável, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca sintomática, acontecimentos tromboembólicos ou arritmias ventriculares) foram excluídos dos estudos, pelo que a segurança nestes doentes não está estabelecida. Se a apalutamida for prescrita, estes doentes devem ser monitorizados quanto a fatores de risco como hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e outras alterações cardiometabólicas.

Gravidez, contraceção, amamentação e fertilidade

• Gravidez: contraindicada em mulheres que estejam grávidas ou que possam engravidar. Com base num estudo de reprodução em animais e no seu mecanismo de ação, a apalutamida pode causar dano fetal e perda da gravidez; não existem dados em mulheres grávidas.
• Contraceção: desconhece-se se a apalutamida ou os seus metabolitos estão presentes no sémen. Os doentes que mantêm relações sexuais com parceiras com potencial para engravidar devem utilizar preservativo juntamente com outro método contracetivo altamente eficaz durante o tratamento e durante 3 meses após a última dose.
• Amamentação: não se pode excluir um risco para o lactente, e a apalutamida não deve ser utilizada durante a amamentação.
• Fertilidade: os estudos em animais sugerem que a apalutamida pode diminuir a fertilidade em homens com potencial reprodutivo.

Efeito sobre a condução

A apalutamida tem uma influência nula ou desprezável sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foram notificadas convulsões, e os doentes devem ser informados deste risco relativamente à condução ou à utilização de máquinas.

Os comprimidos de Erleada devem ser conservados na embalagem de origem para proteger da humidade; não são necessárias condições especiais de conservação no que respeita à temperatura. Os comprimidos de 60 mg são fornecidos num frasco de 120 comprimidos com 6 g de exsicante de gel de sílica, ou em embalagens de blister tipo carteira (embalagens de 28 dias com 112 comprimidos, embalagens de 30 dias com 120 comprimidos). Os comprimidos de 240 mg são fornecidos num frasco de 30 comprimidos com 2 g de exsicante de gel de sílica, ou em embalagens de blister tipo carteira (embalagens de 28 dias com 28 comprimidos, embalagens de 30 dias com 30 comprimidos, embalagens de 84 dias com 84 comprimidos); podem não ser comercializadas todas as apresentações. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

3 anos. Não utilizar após o prazo de validade indicado na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx), sujeito a receita médica restrita: o tratamento é iniciado e supervisionado por médicos especialistas com experiência no tratamento médico do cancro da próstata. A apalutamida é tomada em casa, pelo que é fornecida ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.