Энзалутамид

Рак предстательной железы чувствителен к андрогенам и отвечает на ингибирование сигнального пути андрогенового рецептора. Даже при низком или неопределяемом уровне андрогенов в сыворотке сигнальный путь андрогенового рецептора продолжает стимулировать прогрессирование. Энзалутамид — мощный ингибитор сигнального пути андрогенового рецептора, блокирующий несколько этапов этого пути и не обладающий в доклинических исследованиях агонистической активностью в отношении андрогенового рецептора.

Механизм действия

• Блокада рецептора: энзалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогеновым рецептором.
• Ядерная транслокация: он не позволяет активированному рецептору перемещаться в ядро клетки.
• Связывание с ДНК: он не позволяет активированному рецептору связываться с ДНК, в том числе при избыточной экспрессии рецептора и в клетках рака предстательной железы, резистентных к антиандрогенам.
• Действие на опухолевые клетки: он снижает рост клеток рака предстательной железы и может вызывать гибель клеток и регрессию опухоли.
• Ответ по ПСА: в исследовании AFFIRM (после доцетаксела) у 54 % пациентов, получавших энзалутамид, отмечалось снижение ПСА не менее чем на 50 % против 1,5 % при приёме плацебо; в исследовании PREVAIL (до химиотерапии) эти показатели составили 78,0 % и 3,5 %.

Фармакокинетика

• Всасывание: при приёме внутрь всасывается не менее 84,2 %, а пиковые концентрации наблюдаются от 1 до 2 часов после приёма дозы. Энзалутамид плохо растворим в воде, поэтому капсулы содержат эмульгатор для улучшения всасывания. Пища не оказывает клинически значимого влияния. Равновесное состояние достигается примерно за один месяц, при этом накопление составляет около 8,3 раза, а суточные колебания невелики (отношение пиковой концентрации к минимальной 1,25).
• Распределение: объём распределения около 110 л, что больше общего объёма воды в организме. Энзалутамид на 97–98 % связан с белками плазмы (главным образом с альбумином), а его активный метаболит — на 95 %. У грызунов оба вещества проникают через гематоэнцефалический барьер.
• Метаболизм: интенсивный, главным образом с участием CYP2C8 и в меньшей степени CYP3A4/5, которые образуют активный метаболит N-десметилэнзалутамид. Он циркулирует примерно в той же концентрации, что и энзалутамид, и столь же активен. Неактивный метаболит — карбоновая кислота — образуется под действием карбоксилэстеразы 1.
• Выведение: средний терминальный период полувыведения составляет 5,8 суток, а кажущийся клиренс — около 0,52–0,56 л/ч. После приёма радиоактивно меченной дозы 71,0 % было обнаружено в моче (в основном неактивный метаболит) и 13,6 % — в кале (0,39 % в виде неизменённого энзалутамида).
• Особые группы пациентов: возраст не оказывает клинически значимого влияния, а экспозиция у японских и китайских пациентов была сходной. При тяжёлой печёночной недостаточности общая экспозиция изменилась мало, но период полувыведения удвоился (10,4 против 4,7 суток). Пациенты с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин не изучались.

Энзалутамид показан взрослым мужчинам:

• Неметастатический гормоночувствительный рак предстательной железы (nmHSPC) с биохимическим рецидивом (BCR) высокого риска: в монотерапии или в комбинации с андроген-депривационной терапией, у мужчин, которым не подходит спасительная лучевая терапия.
• Метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы (mHSPC): в комбинации с андроген-депривационной терапией.
• Неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC) высокого риска.
• Метастатический CRPC до химиотерапии: бессимптомное или малосимптомное течение после неэффективности андроген-депривационной терапии, когда химиотерапия ещё не показана клинически.
• Метастатический CRPC после доцетаксела: заболевание, прогрессировавшее на фоне или после терапии доцетакселом.

• Гиперчувствительность к энзалутамиду или к любому из вспомогательных веществ.
• Женщины, которые беременны или могут забеременеть.

Наиболее частые реакции — астения и утомляемость, приливы жара, артериальная гипертензия, переломы, падения и головная боль; ишемическая болезнь сердца и судорожный припадок — другие важные реакции. Судорожный припадок возник у 0,6 % пациентов, получавших энзалутамид, у 0,1 % получавших плацебо и у 0,3 % получавших бикалутамид. Сообщалось о редких случаях синдрома задней обратимой энцефалопатии и синдрома Стивенса-Джонсона.

Очень частые (≥1/10): головная боль, приливы жара, артериальная гипертензия, переломы, падение, астения, утомляемость.

Частые (≥1/100 до <1/10): тревожность, нарушение памяти, амнезия, нарушение внимания, дисгевзия, синдром беспокойных ног, когнитивное расстройство, ишемическая болезнь сердца, сухость кожи, зуд, гинекомастия, а также (при применении одного энзалутамида) боль в сосках и болезненность молочных желёз.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): лейкопения, нейтропения, зрительные галлюцинации, судорожный припадок, повышение активности печёночных ферментов.

Частота неизвестна (спонтанные сообщения в период пострегистрационного применения): тромбоцитопения, отёк лица, языка, губ и глотки, снижение аппетита, синдром задней обратимой энцефалопатии, удлинение интервала QT, дисфагия (включая поперхивание), тошнота, рвота, диарея, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, сыпь, миалгия, мышечные спазмы, мышечная слабость, боль в спине.

В контролируемых исследованиях судорожный припадок возник у 31 из 5 112 пациентов (0,6 %); риск, по-видимому, зависит от дозы, а пациенты с судорожными припадками в анамнезе или факторами риска были исключены. Ишемическая болезнь сердца развилась у 3,5 % пациентов, получавших энзалутамид с андроген-депривационной терапией, против 2,1 % при приёме плацебо и закончилась летально у 0,4 % против 0,1 %. В исследовании EMBARK гинекомастия возникла у 8,8 % мужчин, получавших энзалутамид в сочетании с лейпрорелином, и у 46 % получавших один энзалутамид.

Энзалутамид является сильным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19, а также может индуцировать CYP2B6, ферменты UGT и некоторые транспортёры. На него также влияют ингибиторы CYP2C8.

• Сильные ингибиторы CYP2C8 (например, гемфиброзил): гемфиброзил повышал AUC энзалутамида на 326 %. Их следует избегать или применять с осторожностью; если этого не избежать, дозу энзалутамида снижают до 80 мг один раз в сутки и возвращаются к прежней дозе после отмены ингибитора.
• Ингибиторы и индукторы CYP3A4: итраконазол повышал AUC энзалутамида на 41 %, а рифампицин снижал AUC (энзалутамид плюс активный метаболит) на 37 %. Коррекция дозы не требуется. Зверобой индуцирует CYP3A4 и может снижать уровни энзалутамида, поэтому его лучше избегать.
• Лекарственные средства, действие которых может быть утрачено (вследствие индукции): энзалутамид снижал AUC мидазолама на 86 %, S-варфарина на 56 % и омепразола на 70 %. К затрагиваемым группам относятся анальгетики, антибиотики, противоопухолевые средства, противоэпилептические средства, антипсихотики, антитромботические средства, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, сердечные гликозиды, кортикостероиды, противовирусные средства для лечения ВИЧ, снотворные, иммунодепрессанты, ингибиторы протонной помпы, статины, метаболизируемые CYP3A4, и средства для лечения заболеваний щитовидной железы. Следует пересмотреть все принимаемые лекарственные средства в начале лечения, избегать чувствительных субстратов, когда их действие важно, а дозу скорректировать нельзя, и учитывать, что эффект нарастает примерно в течение месяца и сохраняется в течение месяца и дольше после отмены.
• Варфарин и кумариноподобные антикоагулянты: избегать. Если применяют антикоагулянт, метаболизируемый CYP2C9 (варфарин, аценокумарол), МНО следует контролировать чаще.
• Парацетамол: предполагается, что риск поражения печени выше при применении индукторов ферментов.
• Субстраты P-гликопротеина (колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин): AUC дигоксина возросла на 33 %; применять с осторожностью и при необходимости корректировать дозу. Результаты определения дигоксина хемилюминесцентным микрочастичным иммуноанализом могут быть ложно завышенными и должны быть подтверждены другим методом.
• Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT (антиаритмические средства классов IA и III, метадон, моксифлоксацин, антипсихотики): тщательно оценивать такую комбинацию.
• Значимого влияния нет на экспозицию кофеина, пиоглитазона, розувастатина или доцетаксела при внутривенном введении, хотя нельзя исключить более выраженной нейтропении, вызванной доцетакселом.

Лечение начинают и контролируют врачи-специалисты, имеющие опыт медикаментозного лечения рака предстательной железы. Мягкие капсулы проглатывают целиком, запивая достаточным количеством воды; их нельзя ни разжёвывать, ни растворять, ни вскрывать. Таблетки также проглатывают целиком, запивая водой; их нельзя ни разрезать, ни измельчать, ни разжёвывать. Оба вида можно принимать независимо от приёма пищи. Таблетки предназначены для мужчин, которым трудно глотать крупные капсулы или у которых в анамнезе дисфагия.

Рекомендуемая доза

• 160 мг один раз в сутки: четыре мягкие капсулы по 40 мг, четыре таблетки по 40 мг, покрытые плёночной оболочкой, или две таблетки по 80 мг, покрытые плёночной оболочкой.
• Аналог ЛГРГ: медикаментозную кастрацию продолжают у мужчин с CRPC или mHSPC, которым не проводили хирургическую кастрацию.
• BCR nmHSPC высокого риска: энзалутамид можно назначать с аналогом ЛГРГ или без него. Если через 36 недель ПСА не определяется (ниже 0,2 нг/мл), лечение можно приостановить и возобновить, когда ПСА достигнет 2,0 нг/мл или более после предшествовавшей радикальной простатэктомии либо 5,0 нг/мл или более после предшествовавшей первичной лучевой терапии. Если через 36 недель ПСА всё ещё определяется, лечение продолжают.

Коррекция дозы

• Токсичность: при реакции 3-й степени или выше либо при реакции, которая плохо переносится, приём прекращают на одну неделю или до улучшения симптомов до 2-й степени или ниже, затем возобновляют в той же дозе или, при необходимости, в дозе 120 мг или 80 мг.
• Сильные ингибиторы CYP2C8: по возможности избегать; в противном случае снизить дозу до 80 мг один раз в сутки.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется.
• Печёночная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой, умеренной или тяжёлой недостаточности (класс A, B или C по Чайлду-Пью), хотя период полувыведения при тяжёлой недостаточности больше.
• Почечная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой или умеренной недостаточности; осторожность при тяжёлой недостаточности или терминальной стадии почечной болезни.
• Дети и подростки: в педиатрической популяции соответствующего применения нет.

Пропущенная доза

Принять дозу как можно ближе к обычному времени. Если пропущен целый день, на следующий день возобновить приём в обычной суточной дозе.

Судорожный припадок и синдром задней обратимой энцефалопатии

Энзалутамид связан с развитием судорожных припадков, и решение о продолжении лечения после судорожного припадка принимается в каждом случае индивидуально. Он может снижать порог судорожной готовности, ингибируя хлорный канал, управляемый ГАМК. Сообщалось о редких случаях синдрома задней обратимой энцефалопатии (судорожный припадок, головная боль, спутанность сознания, слепота и другие зрительные или неврологические нарушения, с артериальной гипертензией или без неё); диагноз подтверждает МРТ, а лечение следует прекратить. Антидота при передозировке нет, и риск судорожных припадков может быть выше.

Сердце и интервал QT

В исследования 3-й фазы не включали мужчин с инфарктом миокарда в течение последних 6 месяцев, нестабильной стенокардией в течение последних 3 месяцев, сердечной недостаточностью III или IV класса по NYHA (если только ФВЛЖ не составляет 45 % или более), брадикардией или неконтролируемой гипертензией, что следует учитывать при назначении. Андроген-депривационная терапия может удлинять интервал QT, поэтому у мужчин с удлинением интервала QT в анамнезе или факторами риска его развития, а также у принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, следует оценить соотношение пользы и риска, включая пируэтную тахикардию.

Кожные реакции и реакции гиперчувствительности

Тяжёлые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, могут угрожать жизни или быть смертельными. Пациентов в начале лечения информируют о признаках и тщательно наблюдают, а энзалутамид немедленно отменяют, если они появляются. Наблюдались реакции гиперчувствительности, такие как сыпь или отёк лица, языка, губ или глотки.

Вторые первичные злокачественные опухоли

Сообщалось о вторых первичных злокачественных опухолях; наиболее частыми, причём чаще, чем при приёме плацебо, были рак мочевого пузыря (0,3 %), аденокарцинома ободочной кишки (0,2 %), переходно-клеточный рак (0,2 %) и злокачественная меланома (0,2 %). Пациентам следует незамедлительно сообщать о признаках желудочно-кишечного кровотечения, видимой крови в моче, дизурии или императивных позывах к мочеиспусканию.

Прочие меры предосторожности

• Взаимодействия: из-за индукции ферментов перед началом лечения следует пересмотреть все принимаемые лекарственные средства (см. «Лекарственные взаимодействия»).
• Химиотерапия: безопасность и эффективность в сочетании с цитотоксической химиотерапией не установлены.
• BCR nmHSPC: в исследовании EMBARK энзалутамид отдельно и в сочетании с андроген-депривационной терапией не были эквивалентны. Предпочтительным вариантом является комбинация, если только добавление андроген-депривационной терапии не вызовет неприемлемой токсичности или риска.
• Глотание: поперхивание и затруднение глотания отмечались в основном при приёме капсул, поэтому мужчинам с проблемами глотания рекомендуются таблетки.
• Нарушение функции: осторожность при тяжёлой почечной недостаточности, которая не изучалась. При тяжёлой печёночной недостаточности достижение равновесного состояния, пикового эффекта, а также развитие и ослабление индукции ферментов могут занимать больше времени.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Женщины: энзалутамид не предназначен для применения у женщин. Он противопоказан женщинам, которые беременны или могут забеременеть, так как может причинить вред ещё не рождённому ребёнку или привести к потере беременности. Неизвестно, содержится ли энзалутамид в грудном молоке; он и его метаболиты проникают в молоко крыс.
• Контрацепция для мужчин: неизвестно, содержится ли энзалутамид в сперме. Презерватив необходим во время лечения и в течение 3 месяцев после него, если пациент вступает в половой контакт с беременной женщиной; при контакте с женщиной детородного возраста нужны презерватив и ещё один метод контрацепции на тот же срок.
• Фертильность: исследования на животных показали влияние на репродуктивную систему самцов крыс и собак.
• Обращение: капсулами должны обращаться только сам пациент или лица, осуществляющие уход. Женщины, которые беременны или могут забеременеть, не должны без защиты, например без перчаток, брать в руки повреждённые или вскрытые капсулы.

Вспомогательные вещества с известным действием

Каждая мягкая капсула содержит 57,8 мг сорбитола (E420).

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Энзалутамид может умеренно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, поскольку сообщалось о психиатрических и неврологических явлениях, включая судорожный припадок. Пациентов следует предупредить об этом риске.

Капсулы и таблетки не требуют особых условий хранения. Капсулы поставляются в блистерных кошельках по 28 штук, в картонных пачках по четыре кошелька (112 капсул).

Мягкие капсулы: 3 года. Таблетки, покрытые плёночной оболочкой: 4 года. Не использовать после истечения срока годности.

Только по рецепту (Rx): в ЕС лекарственный препарат, отпускаемый по рецепту врача, лечение которым начинает и контролирует врач-специалист, имеющий опыт медикаментозного лечения рака предстательной железы. Энзалутамид принимают дома, поэтому его поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту.