Enzalutamide

Il carcinoma prostatico è sensibile agli androgeni e risponde all’inibizione della via di segnalazione del recettore degli androgeni. Anche quando i livelli sierici di androgeni sono bassi o non rilevabili, la segnalazione del recettore degli androgeni continua a guidare la progressione. Enzalutamide è un potente inibitore della via di segnalazione del recettore degli androgeni che blocca diverse tappe di questa via e che, negli studi preclinici, non ha attività agonista sul recettore degli androgeni.

Meccanismo d’azione

• Blocco del recettore: enzalutamide inibisce in modo competitivo il legame degli androgeni al recettore degli androgeni.
• Traslocazione nucleare: impedisce al recettore attivato di spostarsi nel nucleo della cellula.
• Legame al DNA: impedisce al recettore attivato di associarsi al DNA, anche quando il recettore è iperespresso e nelle cellule del carcinoma prostatico resistenti agli antiandrogeni.
• Effetto sulle cellule tumorali: riduce la crescita delle cellule del carcinoma prostatico e può indurre morte cellulare e regressione del tumore.
• Risposta del PSA: nello studio AFFIRM (dopo docetaxel), il 54% dei pazienti trattati con enzalutamide ha avuto una riduzione del PSA di almeno il 50%, contro l’1,5% con placebo; nello studio PREVAIL (prima della chemioterapia) le percentuali sono state del 78,0% e del 3,5%.

Farmacocinetica

• Assorbimento: l’assorbimento orale è di almeno l’84,2% e i picchi plasmatici si verificano da 1 a 2 ore dopo una dose. Enzalutamide è scarsamente solubile in acqua, per cui le capsule contengono un emulsionante per migliorare l’assorbimento. Il cibo non ha un effetto clinicamente significativo. Lo stato stazionario viene raggiunto in circa un mese, con un accumulo di circa 8,3 volte e scarsa fluttuazione giornaliera (rapporto picco-valle 1,25).
• Distribuzione: volume di distribuzione di circa 110 l, superiore all’acqua corporea totale. Enzalutamide è legata per il 97–98% alle proteine plasmatiche (principalmente albumina) e il suo metabolita attivo per il 95%. Nei roditori entrambi attraversano la barriera ematoencefalica.
• Metabolismo: esteso, principalmente a opera del CYP2C8 e in misura minore dei CYP3A4/5, che formano il metabolita attivo N-desmetil enzalutamide. Questo circola a una concentrazione circa uguale a quella di enzalutamide ed è ugualmente attivo. Un metabolita inattivo di tipo acido carbossilico è formato dalla carbossilesterasi 1.
• Eliminazione: emivita terminale media di 5,8 giorni e clearance apparente di circa 0,52–0,56 l/h. Dopo una dose radiomarcata, il 71,0% è stato recuperato nelle urine (soprattutto il metabolita inattivo) e il 13,6% nelle feci (lo 0,39% come enzalutamide immodificata).
• Popolazioni speciali: l’età non ha effetti clinicamente rilevanti e l’esposizione è risultata simile nei pazienti giapponesi e cinesi. Nell’insufficienza epatica grave l’esposizione totale è cambiata poco, ma l’emivita è raddoppiata (10,4 contro 4,7 giorni). I pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min non sono stati valutati.

Enzalutamide è indicata negli uomini adulti:

• Carcinoma prostatico ormono-sensibile non metastatico (nmHSPC) con recidiva biochimica (BCR) ad alto rischio: come monoterapia o in associazione alla terapia di deprivazione androgenica, negli uomini non idonei alla radioterapia di salvataggio.
• Carcinoma prostatico ormono-sensibile metastatico (mHSPC): in associazione alla terapia di deprivazione androgenica.
• Carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC) non metastatico ad alto rischio.
• CRPC metastatico, prima della chemioterapia: asintomatico o lievemente sintomatico dopo il fallimento della terapia di deprivazione androgenica, quando la chemioterapia non è ancora clinicamente indicata.
• CRPC metastatico dopo docetaxel: malattia progredita durante o dopo la terapia con docetaxel.

• Ipersensibilità a enzalutamide o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Donne in gravidanza o che potrebbero iniziare una gravidanza.

Le reazioni più comuni sono astenia e affaticamento, vampate di calore, ipertensione, fratture, cadute e cefalea; la cardiopatia ischemica e le convulsioni sono altre reazioni importanti. Le convulsioni si sono verificate nello 0,6% dei pazienti trattati con enzalutamide, nello 0,1% di quelli trattati con placebo e nello 0,3% di quelli trattati con bicalutamide. Sono stati segnalati rari casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile e di sindrome di Stevens-Johnson.

Molto comuni (≥1/10): cefalea, vampate di calore, ipertensione, fratture, caduta, astenia, affaticamento.

Comuni (≥1/100, <1/10): ansia, compromissione della memoria, amnesia, disturbo dell’attenzione, disgeusia, sindrome delle gambe senza riposo, disturbo cognitivo, cardiopatia ischemica, cute secca, prurito, ginecomastia e (con enzalutamide da sola) dolore al capezzolo e tensione mammaria.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): leucopenia, neutropenia, allucinazione visiva, convulsione, aumento degli enzimi epatici.

Non nota (segnalazioni spontanee successive alla commercializzazione): trombocitopenia, edema del viso, della lingua, delle labbra e della faringe, appetito ridotto, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile, prolungamento del QT, disfagia (incluso soffocamento), nausea, vomito, diarrea, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, eruzione cutanea, mialgia, spasmi muscolari, debolezza muscolare, dolore alla schiena.

Negli studi controllati, 31 pazienti su 5.112 (0,6%) hanno avuto una convulsione; il rischio sembra dipendere dalla dose e i pazienti con convulsioni pregresse o fattori di rischio sono stati esclusi. La cardiopatia ischemica si è verificata nel 3,5% dei pazienti trattati con enzalutamide più terapia di deprivazione androgenica contro il 2,1% con placebo ed è stata fatale nello 0,4% contro lo 0,1%. Nello studio EMBARK, la ginecomastia si è verificata nell’8,8% degli uomini trattati con enzalutamide più leuprorelina e nel 46% di quelli trattati con enzalutamide da sola.

Enzalutamide è un forte induttore del CYP3A4 e un induttore moderato del CYP2C9 e del CYP2C19 e può indurre il CYP2B6, gli enzimi UGT e alcuni trasportatori. È inoltre influenzata dagli inibitori del CYP2C8.

• Forti inibitori del CYP2C8 (per esempio gemfibrozil): gemfibrozil ha aumentato l’AUC di enzalutamide del 326%. Evitarli o usarli con cautela; se inevitabile, ridurre enzalutamide a 80 mg una volta al giorno e tornare alla dose precedente dopo l’interruzione dell’inibitore.
• Inibitori e induttori del CYP3A4: itraconazolo ha aumentato l’AUC di enzalutamide del 41% e rifampicina ha ridotto l’AUC (enzalutamide più metabolita attivo) del 37%. Non è necessario alcun aggiustamento della dose. L’erba di San Giovanni induce il CYP3A4 e può ridurre i livelli di enzalutamide, per cui è meglio evitarla.
• Medicinali il cui effetto può andare perso (per induzione): enzalutamide ha ridotto l’AUC di midazolam dell’86%, di S-warfarin del 56% e di omeprazolo del 70%. I gruppi interessati comprendono analgesici, antibiotici, antitumorali, antiepilettici, antipsicotici, antitrombotici, beta-bloccanti, calcio-antagonisti, glicosidi cardiaci, corticosteroidi, antivirali per l’HIV, ipnotici, immunosoppressori, inibitori di pompa protonica, statine metabolizzate dal CYP3A4 e agenti tiroidei. Rivedere tutti i medicinali all’inizio del trattamento, evitare i substrati sensibili quando il loro effetto è importante e la dose non può essere aggiustata, e prevedere che l’effetto si sviluppi nell’arco di circa un mese e persista per un mese o più dopo l’interruzione.
• Warfarin e anticoagulanti di tipo cumarinico: evitare. Se si usa un anticoagulante metabolizzato dal CYP2C9 (warfarin, acenocumarolo), monitorare l’INR più frequentemente.
• Paracetamolo: si sospetta che il rischio di danno epatico sia più elevato con gli induttori enzimatici.
• Substrati della glicoproteina P (colchicina, dabigatran etexilato, digossina): l’AUC della digossina è aumentata del 33%; usare con cautela e aggiustare la dose se necessario. I risultati della digossina ottenuti con il saggio immunologico chemiluminescente su microparticelle possono essere falsamente elevati e vanno confermati con un altro metodo.
• Medicinali che prolungano il QT (antiaritmici di classe IA e III, metadone, moxifloxacina, antipsicotici): valutare attentamente l’associazione.
• Nessun effetto rilevante sull’esposizione a caffeina, pioglitazone, rosuvastatina o docetaxel per via endovenosa, sebbene non si possa escludere una maggiore neutropenia indotta da docetaxel.

Il trattamento viene iniziato e supervisionato da medici specialisti con esperienza nel trattamento medico del carcinoma prostatico. Le capsule molli vengono deglutite intere con acqua sufficiente, mai masticate, sciolte o aperte. Anche le compresse vengono deglutite intere con acqua, mai tagliate, frantumate o masticate. Entrambe possono essere assunte con o senza cibo. Le compresse sono destinate agli uomini che hanno difficoltà a deglutire capsule grandi o che hanno un’anamnesi di disfagia.

Dose raccomandata

• 160 mg una volta al giorno: quattro capsule molli da 40 mg, quattro compresse rivestite con film da 40 mg o due compresse rivestite con film da 80 mg.
• Analogo dell’LHRH: la castrazione medica prosegue negli uomini con CRPC o mHSPC che non sono stati sottoposti a castrazione chirurgica.
• BCR nmHSPC ad alto rischio: enzalutamide può essere somministrata con o senza un analogo dell’LHRH. Se il PSA non è rilevabile (inferiore a 0,2 ng/ml) dopo 36 settimane, il trattamento può essere sospeso e ripreso quando il PSA raggiunge 2,0 ng/ml o più dopo prostatectomia radicale precedente, oppure 5,0 ng/ml o più dopo radioterapia primaria precedente. Se il PSA è ancora rilevabile dopo 36 settimane, il trattamento prosegue.

Aggiustamenti della dose

• Tossicità: per una reazione di grado 3 o superiore, o non tollerata, sospendere la dose per una settimana o fino al miglioramento dei sintomi a grado 2 o inferiore, quindi riprendere alla stessa dose o, se giustificato, a 120 mg o 80 mg.
• Forti inibitori del CYP2C8: evitare se possibile; altrimenti ridurre a 80 mg una volta al giorno.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve, moderata o grave (Child-Pugh A, B o C), sebbene l’emivita sia più lunga nella compromissione grave.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata; cautela nella compromissione grave o nella malattia renale allo stadio terminale.
• Bambini e adolescenti: non esiste un uso rilevante nella popolazione pediatrica.

Dose dimenticata

Assumere la dose il più vicino possibile all’orario abituale. Se si salta un’intera giornata, riprendere il giorno successivo con la dose giornaliera abituale.

Convulsione e sindrome da encefalopatia posteriore reversibile

Enzalutamide è associata a convulsioni e la decisione di continuare dopo una convulsione viene presa caso per caso. Può abbassare la soglia convulsiva inibendo il canale del cloro regolato dal GABA. Sono stati segnalati rari casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (convulsione, cefalea, confusione, cecità e altri disturbi visivi o neurologici, con o senza ipertensione); la RM conferma la diagnosi e il trattamento deve essere interrotto. Non esiste un antidoto in caso di sovradosaggio e il rischio di convulsioni può essere più elevato.

Cuore e intervallo QT

Gli studi di fase 3 hanno escluso gli uomini con infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, angina instabile negli ultimi 3 mesi, insufficienza cardiaca di classe NYHA III o IV (a meno che la FEVS non sia del 45% o più), bradicardia o ipertensione non controllata, aspetto da considerare al momento della prescrizione. La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT, per cui il rapporto beneficio-rischio, compresa la torsione di punta, deve essere valutato negli uomini con anamnesi di prolungamento del QT o fattori di rischio per esso, o che assumono medicinali che prolungano il QT.

Reazioni cutanee e di ipersensibilità

Le reazioni cutanee gravi, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, possono essere pericolose per la vita o fatali. I pazienti vengono informati dei segni all’inizio e monitorati attentamente, ed enzalutamide viene sospesa immediatamente se compaiono. Sono state osservate reazioni di ipersensibilità come eruzione cutanea o gonfiore di viso, lingua, labbra o faringe.

Seconde neoplasie primarie

Sono stati segnalati secondi tumori primari; i più frequenti, più che con placebo, sono stati il cancro della vescica (0,3%), l’adenocarcinoma del colon (0,2%), il carcinoma a cellule transizionali (0,2%) e il melanoma maligno (0,2%). I pazienti devono segnalare tempestivamente segni di sanguinamento gastrointestinale, sangue visibile nelle urine, disuria o urgenza urinaria.

Altre precauzioni

• Interazioni: a causa dell’induzione enzimatica, rivedere tutti i medicinali prima di iniziare (vedere Interazioni farmacologiche).
• Chemioterapia: la sicurezza e l’efficacia con la chemioterapia citotossica non sono state stabilite.
• BCR nmHSPC: nello studio EMBARK, enzalutamide da sola e con terapia di deprivazione androgenica non sono risultate equivalenti. L’associazione è l’opzione preferita, a meno che l’aggiunta della terapia di deprivazione androgenica non causi una tossicità o un rischio inaccettabili.
• Deglutizione: soffocamento e difficoltà di deglutizione sono stati segnalati soprattutto con le capsule, per cui nei pazienti con problemi di deglutizione si raccomandano le compresse.
• Compromissione: cautela nella compromissione renale grave, che non è stata studiata. Nella compromissione epatica grave, lo stato stazionario, l’effetto massimo e l’insorgenza e la riduzione dell’induzione enzimatica possono richiedere più tempo.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Donne: enzalutamide non è destinata all’uso nelle donne. È controindicata nelle donne in gravidanza o che potrebbero iniziare una gravidanza, poiché può nuocere al nascituro o causare la perdita della gravidanza. Non è noto se enzalutamide sia presente nel latte materno; essa e i suoi metaboliti passano nel latte di ratto.
• Contraccezione per gli uomini: non è noto se enzalutamide sia presente nello sperma. Durante il trattamento e per 3 mesi dopo è necessario il preservativo se il paziente ha rapporti sessuali con una donna in gravidanza; con una donna in età fertile sono necessari un preservativo e un altro metodo contraccettivo per lo stesso periodo.
• Fertilità: gli studi sugli animali hanno mostrato effetti sull’apparato riproduttivo di ratti e cani maschi.
• Manipolazione: le capsule devono essere manipolate solo dal paziente o dai caregiver. Le donne in gravidanza o che potrebbero iniziare una gravidanza non devono manipolare capsule danneggiate o aperte senza protezione, come i guanti.

Eccipienti con effetti noti

Ogni capsula molle contiene 57,8 mg di sorbitolo (E420).

Effetti sulla guida

Enzalutamide può avere un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, perché sono stati segnalati eventi psichiatrici e neurologici, comprese le convulsioni. I pazienti devono essere informati di questo rischio.

Le capsule e le compresse non richiedono particolari condizioni di conservazione. Le capsule sono fornite in blister a portafoglio da 28, in astucci da quattro portafogli (112 capsule).

Capsule molli: 3 anni. Compresse rivestite con film: 4 anni. Non usare dopo la data di scadenza.

Solo su prescrizione medica (Rx): nell’UE un medicinale soggetto a prescrizione medica, con trattamento iniziato e supervisionato da un medico specialista con esperienza nel trattamento medico del carcinoma prostatico. Enzalutamide viene assunta a domicilio, per cui viene fornita al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.