Entrectinib

O entrectinib é um inibidor das tirosina cinases do recetor da tropomiosina TRKA, TRKB e TRKC (codificadas por NTRK1, NTRK2 e NTRK3), da proteína tirosina cinase do proto-oncogene ROS1 e da cinase do linfoma anaplásico (ALK), com valores de CI50 de 0,1 a 2 nM. O seu principal metabolito ativo, M5, tem uma potência e uma atividade in vitro semelhantes contra TRK, ROS1 e ALK.

Mecanismo de ação

• Proteínas de fusão oncogénicas: as proteínas de fusão que contêm domínios de cinase de TRK, ROS1 ou ALK impulsionam a formação de tumores através da hiperativação da sinalização a jusante, o que conduz a uma proliferação celular descontrolada. O entrectinib compete com o ATP nestas cinases e bloqueia essa sinalização.
• Atividade pré-clínica: inibiu in vitro e in vivo linhas celulares cancerosas de muitos tipos de tumor, incluindo tumores subcutâneos e intracranianos, que apresentam genes de fusão NTRK, ROS1 ou ALK. Atravessa a barreira hematoencefálica.
• Resistência: o tratamento prévio com outros medicamentos que inibem as mesmas cinases pode conferir resistência. Foram identificadas mutações de resistência nos domínios de cinase de TRK e ROS1 após a interrupção do entrectinib; as causas da resistência primária não são conhecidas.

Farmacocinética

• Absorção: rápida; concentrações plasmáticas máximas cerca de 4 a 6 horas após uma dose única de 600 mg, com estado estacionário em cerca de uma semana (M5: duas semanas). Os alimentos não têm um efeito clinicamente significativo. Em adultos saudáveis, o granulado revestido por película deu uma AUC e uma Cmax semelhantes às das cápsulas, e as cápsulas administradas como suspensão (por via oral ou por sonda gástrica ou nasogástrica) foram equivalentes às cápsulas inteiras.
• Distribuição: o entrectinib e o M5 estão ligados em mais de 99% às proteínas plasmáticas. O volume de distribuição (Vz/F) é de cerca de 600 l, o que sugere uma distribuição extensa.
• Metabolismo: principalmente pelo CYP3A4 (cerca de 76%), com contribuições menores de outras CYP e da UGT1A4. O metabolito ativo M5 (formado pelo CYP3A4) e o N-glucuronido M11 (formado pela UGT1A4) são os dois principais metabolitos circulantes.
• Eliminação: após uma dose radiomarcada, cerca de 83% da radioatividade foi encontrada nas fezes e 3% na urina. As semividas são de cerca de 20 horas para o entrectinib e 40 horas para o M5. A farmacocinética é linear e não depende da dose nem do tempo.
• Populações especiais: não é necessário ajuste da dose a partir dos 65 anos, no compromisso hepático de qualquer classe de Child-Pugh ou no compromisso renal ligeiro ou moderado (ver Administração e posologia).

O entrectinib é utilizado em monoterapia. Antes do tratamento, um teste validado deve estabelecer o estado de fusão do gene NTRK ou o estado de ROS1.

• Tumores sólidos com fusão do gene NTRK: adultos e doentes pediátricos com mais de 1 mês com tumores sólidos que têm uma fusão do gene NTRK, que têm doença localmente avançada ou metastática ou nos quais é provável que a ressecção cirúrgica cause morbilidade grave, que não receberam previamente um inibidor de NTRK e que não têm opções de tratamento satisfatórias.
• Cancro do pulmão de células não pequenas (CPCNP) avançado positivo para ROS1: adultos não tratados previamente com inibidores de ROS1.

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Os dados de segurança provêm de 853 doentes (762 adultos e 91 crianças) em cinco estudos clínicos, com uma exposição mediana de 8,6 meses. As reações mais frequentes (20% ou mais) foram fadiga, obstipação, diarreia, tonturas, disgeusia, edema, aumento de peso, anemia, aumento da creatinina no sangue, náuseas, disestesia, dor, vómitos, pirexia, artralgia, aumento da aspartato aminotransferase, dispneia, perturbações cognitivas, tosse e aumento da alanina aminotransferase. As reações graves mais frequentes (2% ou mais) foram infeção pulmonar (5,3%), fraturas (4,1%), dispneia (3,6%), compromisso cognitivo (2,9%), derrame pleural (2,5%) e pirexia (2,5%). O tratamento foi interrompido definitivamente por causa de uma reação em 6,0% dos doentes.

Muito frequentes (≥1/10): infeção do trato urinário, infeção pulmonar; anemia, neutropenia; aumento de peso, hiperuricemia, diminuição do apetite; tonturas, disgeusia, disestesia, perturbações cognitivas, neuropatia periférica sensitiva, cefaleias, ataxia, perturbações do sono; visão turva; hipotensão; dispneia, tosse; obstipação, diarreia, náuseas, vómitos, dor abdominal, disfagia; aumento das aspartato e alanina aminotransferases; erupção cutânea; artralgia, mialgia, fraturas, fraqueza muscular; aumento da creatinina no sangue, retenção urinária; fadiga, edema, dor, pirexia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): desidratação; perturbações do humor, síncope; insuficiência cardíaca congestiva, prolongamento do intervalo QTc no eletrocardiograma; derrame pleural; reação de fotossensibilidade.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): síndrome de lise tumoral, miocardite.

Os desfechos fatais entre os acontecimentos de grau 3 a 5 incluíram pneumonia (4), dispneia (3), insuficiência cardíaca (1) e síndrome de lise tumoral (1). Foram notificadas fraturas em 29,7% (27/91) das crianças tratadas; a maioria resolveu-se.

O entrectinib é metabolizado principalmente pelo CYP3A4, pelo que os moduladores potentes desta enzima alteram muito a sua exposição.

• Inibidores potentes ou moderados do CYP3A (por exemplo ritonavir, saquinavir, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, toranja, laranjas de Sevilha): o itraconazol aumentou a AUC do entrectinib em 600% e a Cmax em 173%. Evitar a associação; se não puder ser evitada num adulto, limitá-la a 14 dias e reduzir a dose (ver Administração e posologia).
• Indutores do CYP3A ou da gp-P (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina, erva de São João, apalutamida, ritonavir, dexametasona): a rifampicina reduziu a AUC do entrectinib em 77% e a Cmax em 56%. Evitar a associação; se a dexametasona não puder ser evitada, o profissional de saúde decide a sua dose.
• Inibidores da gp-P (por exemplo verapamilo, nifedipina, felodipina, fluvoxamina, paroxetina): não se espera um efeito marcado, mas recomenda-se precaução porque a exposição ao entrectinib pode aumentar.
• Medicamentos redutores da acidez: o lansoprazol reduziu a AUC do entrectinib em 25% e a Cmax em 23%. Não é necessário ajuste com inibidores da bomba de protões, antagonistas H2 ou antiácidos.
• Substratos sensíveis do CYP3A4 com margem terapêutica estreita (cisaprida, ciclosporina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, tacrolímus, alfentanilo, sirolímus): o entrectinib é um inibidor fraco do CYP3A4 (a AUC do midazolam aumentou 50%), pelo que se recomenda precaução.
• Substratos de transportadores: a exposição à digoxina aumentou ligeiramente (Cmax 28%, AUC 18%), o que não é considerado clinicamente relevante, mas o efeito em substratos mais sensíveis da gp-P, como o etexilato de dabigatrano, é desconhecido. Recomenda-se precaução com substratos orais sensíveis da BCRP (metotrexato, mitoxantrona, topotecano, lapatinib) e substratos da OATP1B1 (atorvastatina, pravastatina, rosuvastatina, repaglinida, bosentano) porque a absorção pode aumentar.
• Substratos do CYP2C: o entrectinib pode induzir as enzimas CYP2C e a UGT, pelo que a exposição a substratos do CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 (por exemplo repaglinida, varfarina, tolbutamida, omeprazol) pode diminuir.
• Contracetivos hormonais: desconhece-se se o entrectinib reduz o seu efeito, pelo que deve ser acrescentado um método de barreira.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QTc: a sua utilização com o entrectinib deve ser evitada (ver Advertências e precauções especiais).
• Alimentos: evitar toranja, sumo de toranja e laranjas de Sevilha. Fora isso, pode ser tomado com ou sem alimentos.
• Os estudos de interação foram realizados apenas em adultos.

O tratamento é iniciado por um médico com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos, depois de o estado de fusão do gene NTRK ou o estado de ROS1 ter sido estabelecido com um teste validado. Rozlytrek destina-se a administração oral ou entérica (sonda gástrica ou nasogástrica) e pode ser tomado com ou sem alimentos, mas não com toranja, sumo de toranja ou laranjas de Sevilha. O prescritor escolhe cápsulas ou granulado revestido por película de acordo com a dose necessária e as necessidades do doente. O tratamento continua até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Dose recomendada

• Adultos: 600 mg uma vez por dia (cápsulas).
• Crianças com mais de 6 meses: dose uma vez por dia de acordo com a área de superfície corporal (ASC): até 0,42 m², 250 mg/m²; 0,43–0,50 m², 100 mg; 0,51–0,80 m², 200 mg; 0,81–1,10 m², 300 mg; 1,11–1,50 m², 400 mg; 1,51 m² ou mais, 600 mg. Os intervalos de ASC baseiam-se no ajuste das exposições a uma dose-alvo de 300 mg/m². Para o intervalo de 250 mg/m², as cápsulas preparadas como suspensão oral permitem passos de dose de 10 mg.
• Crianças com mais de 1 mês até 6 meses: 250 mg/m² de ASC uma vez por dia, utilizando cápsulas preparadas como suspensão oral (dose arredondada aos 10 mg mais próximos).
• Crianças com 1 mês de idade ou menos: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas e não pode ser recomendada nenhuma dose.

Formas e como tomá-las

• Cápsulas duras (100 mg, 200 mg): para doentes que conseguem engolir cápsulas inteiras e necessitam de 100 mg ou de um múltiplo de 100 mg. Engolir inteiras; não esmagar nem mastigar.
• Cápsulas como suspensão oral: para doentes que não conseguem engolir cápsulas ou necessitam de administração entérica; preparada conforme descrito na secção 6.6 do RCM. Administrar imediatamente e rejeitar a suspensão se não for utilizada no prazo de 2 horas. O doente bebe água a seguir; se for administrada por sonda, a sonda é depois lavada com água ou leite.
• Granulado revestido por película (saquetas de 50 mg): para crianças que não conseguem engolir cápsulas mas conseguem engolir alimentos moles, quando a dose é de 50 mg ou um múltiplo de 50 mg. Polvilhar sobre uma ou mais colheres de alimento mole (por exemplo puré de maçã, iogurte, pudim) e administrar nos 20 minutos seguintes à mistura, dando depois água. Não esmagar nem mastigar o granulado (sabor amargo) e não dividir uma saqueta para obter uma dose menor. Saquetas por dose: 100 mg, 2; 200 mg, 4; 300 mg, 6; 400 mg, 8; 600 mg, 12.

Redução da dose

A dose pode ser reduzida até duas vezes, de acordo com a tolerabilidade (adultos e crianças com mais de 1 mês). O tratamento é interrompido definitivamente se o doente não o tolerar após duas reduções e, nos adultos, se 200 mg uma vez por dia não forem tolerados.

• 250 mg/m²: a primeira redução para dois terços da dose inicial, a segunda para um terço (as cápsulas como suspensão permitem passos de 10 mg).
• 100 mg: 50 mg ou 100 mg uma vez por dia em dias alternados (100 mg à segunda-feira, quarta-feira, sexta-feira e domingo; 50 mg à terça-feira, quinta-feira e sábado), depois 50 mg uma vez por dia.
• 200 mg: 150 mg, depois 100 mg. 300 mg: 200 mg, depois 100 mg. 400 mg: 300 mg, depois 200 mg. 600 mg: 400 mg, depois 200 mg.

Modificações da dose por reações adversas

O tratamento pode ser suspenso, reduzido ou interrompido para as reações abaixo (graus NCI CTCAE) ou segundo a avaliação do prescritor.

• Insuficiência cardíaca congestiva: grau 2 ou 3, suspender até ao grau 1 ou inferior, retomar com uma dose reduzida. Grau 4, suspender até ao grau 1 ou inferior e depois retomar com uma dose reduzida ou interromper conforme clinicamente adequado.
• Perturbações cognitivas: grau 2 intolerável, suspender até ao grau 1 ou ao valor inicial, retomar com a mesma dose ou com uma dose reduzida. Grau 3, suspender, retomar com uma dose reduzida. Grau 4, em caso de acontecimentos prolongados, graves ou intoleráveis, interromper conforme clinicamente adequado.
• Hiperuricemia (sintomática ou de grau 4): iniciar um medicamento hipouricemiante, suspender até os sinais e sintomas melhorarem, retomar com a mesma dose ou com uma dose reduzida.
• Prolongamento do intervalo QT: QTc 481–500 ms, suspender até ao valor inicial, retomar com a mesma dose. QTc superior a 500 ms, suspender até ao valor inicial, retomar com a mesma dose se a causa for encontrada e corrigida, caso contrário com uma dose reduzida. Torsade de pointes, taquicardia ventricular polimórfica ou sinais de arritmia grave: interromper definitivamente.
• Aumentos das transaminases: grau 3, suspender até ao grau 1 ou ao valor inicial; retomar com a mesma dose se resolvido no prazo de 4 semanas (dose reduzida para um acontecimento de grau 3 recorrente que se resolva no prazo de 4 semanas); interromper se não resolvido no prazo de 4 semanas. Grau 4, suspender; retomar com uma dose reduzida se resolvido no prazo de 4 semanas; interromper se não resolvido no prazo de 4 semanas ou se o grau 4 recorrer. ALT ou AST acima de 3 vezes o limite superior do normal com bilirrubina total acima de 2 vezes (sem colestase ou hemólise): interromper definitivamente.
• Anemia ou neutropenia (grau 3 ou 4): suspender até ao grau 2 ou inferior ou ao valor inicial, retomar com a mesma dose ou com uma dose reduzida.
• Outras reações clinicamente relevantes (grau 3 ou 4): suspender até ao grau 1 ou ao valor inicial; retomar com a mesma dose ou com uma dose reduzida se resolvidas no prazo de 4 semanas; considerar a interrupção definitiva se não resolvidas no prazo de 4 semanas; interromper em caso de grau 4 recorrente.

Com inibidores do CYP3A

Evitar inibidores potentes ou moderados do CYP3A em adultos e em crianças com mais de 1 mês. Se um adulto não os puder evitar, limitar a utilização a 14 dias e reduzir o entrectinib para 100 mg uma vez por dia com um inibidor potente ou para 200 mg uma vez por dia com um inibidor moderado. Depois de o inibidor ser suspenso, a dose anterior pode ser retomada; pode ser necessário um período de eliminação para inibidores com semivida longa.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose aos 65 anos ou mais (os acontecimentos cognitivos foram mais frequentes neste grupo etário).
• Compromisso hepático: sem ajuste da dose no compromisso ligeiro, moderado ou grave (Child-Pugh A, B ou C); no compromisso grave, monitorizar de perto a função hepática e as reações adversas.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado; não estudado no compromisso grave.

Dose esquecida ou vomitada

Uma dose esquecida pode ser compensada, a menos que a dose seguinte deva ser tomada nas 12 horas seguintes. Se ocorrerem vómitos logo após a toma de cápsulas inteiras, a dose pode ser repetida. Se um cuidador administrar a suspensão oral e a criança vomitar ou cuspir parte ou a totalidade da dose logo a seguir, o cuidador deve perguntar ao profissional de saúde o que fazer.

Eficácia em diferentes tipos de tumor

O benefício nos tumores com fusão de NTRK foi estabelecido em ensaios de braço único num número relativamente pequeno de doentes, com base na taxa de resposta e na duração da resposta num número limitado de tipos de tumor. O efeito pode diferir consoante o tipo de tumor e outras alterações genómicas, pelo que o entrectinib só deve ser utilizado quando não existam opções de tratamento satisfatórias.

Perturbações cognitivas

Foram notificados confusão, alterações do estado mental, compromisso da memória e alucinações, com maior frequência em doentes com mais de 65 anos. Os doentes devem ser monitorizados quanto a alterações cognitivas, aconselhados sobre as mesmas e informados de que não devem conduzir nem utilizar máquinas até os sintomas desaparecerem. Modificar o tratamento conforme descrito nas modificações da dose.

Fraturas

Ocorreram fraturas em 29,7% (27/91) das crianças nos ensaios clínicos, sobretudo com menos de 12 anos de idade e no membro inferior (fémur, tíbia, pé, perónio). Algumas seguiram-se a uma queda ou a outro traumatismo, e 14 crianças tiveram mais do que uma fratura. A maioria resolveu-se; em cinco crianças o tratamento foi suspenso e seis interromperam-no por causa de fraturas. Também ocorreram fraturas em adultos. Qualquer pessoa com dor, marcha anómala, mobilidade alterada ou deformidade deve ser avaliada rapidamente.

Hiperuricemia

O ácido úrico sérico deve ser medido antes do início e periodicamente durante o tratamento, com monitorização dos sinais e sintomas. Os medicamentos hipouricemiantes são iniciados conforme clinicamente indicado, e o entrectinib é suspenso na presença de sinais e sintomas.

Insuficiência cardíaca congestiva

A insuficiência cardíaca congestiva ocorreu em 5,4% dos doentes, com ou sem antecedentes de doença cardíaca, e resolveu-se em 63,0% após tratamento e/ou redução ou interrupção da dose. Nos doentes com sintomas ou fatores de risco, a fração de ejeção do ventrículo esquerdo deve ser avaliada antes do início. Os doentes com falta de ar ou edema devem ser avaliados e tratados conforme apropriado.

Prolongamento do intervalo QTc

Foi observado prolongamento do intervalo QTc. Evitar o entrectinib em doentes com um QTc inicial superior a 450 ms, síndrome do QT longo congénito, desequilíbrio eletrolítico ou doença cardíaca significativa (enfarte do miocárdio recente, insuficiência cardíaca, angina instável, bradiarritmias) e em doentes a tomar medicamentos conhecidos por prolongarem o QTc. Se o médico considerar que o benefício supera o risco, acrescentar monitorização e considerar o parecer de um especialista. Recomendam-se um ECG e eletrólitos no início e após 1 mês, e depois periodicamente.

Gravidez, contraceção, amamentação e fertilidade

• Teste de gravidez e contraceção: as mulheres com potencial para engravidar necessitam de um teste de gravidez sob supervisão médica antes de começar e têm de utilizar contraceção altamente eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 5 semanas após a última dose. As mulheres que utilizam contracetivos hormonais sistémicos devem acrescentar um método de barreira.
• Homens: os doentes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção altamente eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 3 meses após a última dose.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas; estudos em animais e o mecanismo de ação indicam que o entrectinib pode causar danos ao feto. Não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção. As doentes devem informar o médico se ocorrer uma gravidez.
• Amamentação: desconhece-se se o entrectinib ou os seus metabolitos passam para o leite humano e não se pode excluir um risco, pelo que a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento.
• Fertilidade: não foram realizados estudos de fertilidade em animais.

Excipientes

As cápsulas contêm lactose (65 mg na cápsula de 100 mg, 130 mg na cápsula de 200 mg); os doentes com intolerância hereditária rara à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não as devem tomar. A cápsula de 200 mg contém amarelo-sol FCF (E110), que pode causar reações alérgicas.

Efeitos sobre a condução

Rozlytrek tem uma influência moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes com reações cognitivas, síncope, visão turva ou tonturas não devem conduzir nem utilizar máquinas até os sintomas desaparecerem.

• Cápsulas: conservar na embalagem de origem com o frasco bem fechado para proteger da humidade; não é indicado qualquer limite de temperatura. Os frascos são de HDPE com fecho resistente à abertura por crianças e inviolável e com exsicante de gel de sílica na tampa (30 cápsulas de 100 mg ou 90 cápsulas de 200 mg).
• Granulado revestido por película: não conservar acima de 30 °C; conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.
• Suspensão oral preparada a partir das cápsulas: não conservar acima de 30 °C e utilizar no prazo de 2 horas.

Cápsulas: 4 anos. Granulado revestido por película: 2 anos. Suspensão oral preparada a partir das cápsulas: utilizar imediatamente e rejeitar se não for utilizada no prazo de 2 horas.

Apenas mediante receita médica (Rx), sujeito a receita médica restrita (Anexo II B da autorização de introdução no mercado), e iniciado por um médico com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos. Rozlytrek é tomado em casa (cápsulas, granulado ou cápsulas como suspensão oral), pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita.