Энтректиниб

Энтректиниб — ингибитор тропомиозиновых рецепторных тирозинкиназ TRKA, TRKB и TRKC (кодируемых генами NTRK1, NTRK2 и NTRK3), протоонкогенной тирозин-протеинкиназы ROS1 и киназы анапластической лимфомы (ALK) со значениями IC50 от 0,1 до 2 нМ. Его основной активный метаболит M5 обладает сходной активностью и эффективностью in vitro в отношении TRK, ROS1 и ALK.

Механизм действия

• Онкогенные слитые белки: слитые белки, содержащие киназные домены TRK, ROS1 или ALK, вызывают образование опухолей через гиперактивацию нижележащих сигнальных путей, что приводит к неконтролируемой пролиферации клеток. Энтректиниб конкурирует с АТФ на этих киназах и блокирует эту сигнализацию.
• Доклиническая активность: он подавлял in vitro и in vivo линии опухолевых клеток многих типов опухолей, включая подкожные и внутричерепные опухоли, несущие слитые гены NTRK, ROS1 или ALK. Он проникает через гематоэнцефалический барьер.
• Резистентность: предшествующее лечение другими препаратами, ингибирующими те же киназы, может обусловливать резистентность. После прекращения приёма энтректиниба были выявлены мутации резистентности в киназных доменах TRK и ROS1; причины первичной резистентности неизвестны.

Фармакокинетика

• Всасывание: быстрое; пиковые концентрации в плазме достигаются примерно через 4–6 часов после однократной дозы 600 мг, равновесное состояние — примерно за неделю (M5: две недели). Пища не оказывает клинически значимого влияния. У здоровых взрослых гранулы, покрытые плёночной оболочкой, обеспечивали сходные AUC и Cmax с капсулами, а капсулы, принятые в виде суспензии (внутрь или через желудочный либо назогастральный зонд), соответствовали цельным капсулам.
• Распределение: энтректиниб и M5 более чем на 99 % связаны с белками плазмы. Объём распределения (Vz/F) составляет около 600 л, что указывает на обширное распределение.
• Метаболизм: в основном с участием CYP3A4 (около 76 %), с небольшим вкладом других изоферментов CYP и UGT1A4. Активный метаболит M5 (образуется с участием CYP3A4) и N-глюкуронид M11 (образуется с участием UGT1A4) — два основных циркулирующих метаболита.
• Выведение: после приёма дозы, меченной радиоактивным изотопом, около 83 % радиоактивности обнаруживалось в кале и 3 % — в моче. Периоды полувыведения составляют около 20 часов для энтректиниба и 40 часов для M5. Фармакокинетика линейна и не зависит от дозы и времени.
• Особые группы пациентов: коррекция дозы не требуется в возрасте 65 лет и старше, при печёночной недостаточности любого класса по Child-Pugh и при почечной недостаточности лёгкой или средней степени (см. «Применение и дозировка»).

Энтректиниб применяется в монотерапии. Перед началом лечения валидированный тест должен установить статус слияния гена NTRK или статус ROS1.

• Солидные опухоли со слиянием гена NTRK: взрослые и педиатрические пациенты старше 1 месяца с солидными опухолями, имеющими слияние гена NTRK, с местнораспространённым или метастатическим заболеванием либо когда хирургическая резекция, вероятно, приведёт к тяжёлой заболеваемости, ранее не получавшие ингибитор NTRK и не имеющие удовлетворительных вариантов лечения.
• Распространённый ROS1-положительный немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ): взрослые, ранее не получавшие ингибиторы ROS1.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Данные о безопасности получены у 853 пациентов (762 взрослых и 91 ребёнок) в пяти клинических исследованиях при медиане длительности воздействия 8,6 месяца. Наиболее частыми реакциями (20 % и более) были утомляемость, запор, диарея, головокружение, дисгевзия, отёки, увеличение массы тела, анемия, повышение креатинина в крови, тошнота, дизестезия, боль, рвота, лихорадка, артралгия, повышение аспартатаминотрансферазы, одышка, когнитивные нарушения, кашель и повышение аланинаминотрансферазы. Наиболее частыми серьёзными реакциями (2 % и более) были инфекция лёгких (5,3 %), переломы (4,1 %), одышка (3,6 %), когнитивные нарушения (2,9 %), плевральный выпот (2,5 %) и лихорадка (2,5 %). Лечение было окончательно прекращено из-за реакции у 6,0 % пациентов.

Очень частые (≥1/10): инфекция мочевыводящих путей, инфекция лёгких; анемия, нейтропения; увеличение массы тела, гиперурикемия, снижение аппетита; головокружение, дисгевзия, дизестезия, когнитивные нарушения, сенсорная периферическая нейропатия, головная боль, атаксия, нарушения сна; нечёткость зрения; артериальная гипотензия; одышка, кашель; запор, диарея, тошнота, рвота, боль в животе, дисфагия; повышение аспартат- и аланинаминотрансфераз; сыпь; артралгия, миалгия, переломы, мышечная слабость; повышение креатинина в крови, задержка мочи; утомляемость, отёки, боль, лихорадка.

Частые (≥1/100 до <1/10): обезвоживание; нарушения настроения, обморок; застойная сердечная недостаточность, удлинение интервала QTc на электрокардиограмме; плевральный выпот; реакция фоточувствительности.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): синдром лизиса опухоли, миокардит.

Летальные исходы среди событий степени 3–5 включали пневмонию (4), одышку (3), сердечную недостаточность (1) и синдром лизиса опухоли (1). Переломы были зарегистрированы у 29,7 % (27/91) леченных детей; большинство разрешились.

Энтректиниб метаболизируется главным образом с участием CYP3A4, поэтому сильные модуляторы этого фермента значительно изменяют его экспозицию.

• Сильные или умеренные ингибиторы CYP3A (например ритонавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, грейпфрут, севильские апельсины): итраконазол повышал AUC энтректиниба на 600 % и Cmax на 173 %. Комбинации следует избегать; если у взрослого её нельзя избежать, ограничить её 14 днями и снизить дозу (см. «Применение и дозировка»).
• Индукторы CYP3A или P-gp (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, зверобой, апалутамид, ритонавир, дексаметазон): рифампицин снижал AUC энтректиниба на 77 % и Cmax на 56 %. Комбинации следует избегать; если нельзя избежать дексаметазона, его дозу определяет медицинский работник.
• Ингибиторы P-gp (например верапамил, нифедипин, фелодипин, флувоксамин, пароксетин): выраженный эффект не ожидается, однако рекомендуется осторожность, так как экспозиция энтректиниба может возрасти.
• Препараты, снижающие кислотность: лансопразол снижал AUC энтректиниба на 25 % и Cmax на 23 %. Коррекция не требуется при применении ингибиторов протонной помпы, блокаторов H2-рецепторов или антацидов.
• Чувствительные субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (цизаприд, циклоспорин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, такролимус, альфентанил, сиролимус): энтректиниб — слабый ингибитор CYP3A4 (AUC мидазолама повышалась на 50 %), поэтому рекомендуется осторожность.
• Субстраты транспортёров: экспозиция дигоксина немного возрастала (Cmax на 28 %, AUC на 18 %), что не считается клинически значимым, но влияние на более чувствительные субстраты P-gp, такие как дабигатрана этексилат, неизвестно. Рекомендуется осторожность при применении чувствительных пероральных субстратов BCRP (метотрексат, митоксантрон, топотекан, лапатиниб) и субстратов OATP1B1 (аторвастатин, правастатин, розувастатин, репаглинид, бозентан), поскольку всасывание может увеличиться.
• Субстраты CYP2C: энтректиниб может индуцировать ферменты CYP2C и UGT, поэтому экспозиция субстратов CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 (например репаглинид, варфарин, толбутамид, омепразол) может снижаться.
• Гормональные контрацептивы: неизвестно, ослабляет ли энтректиниб их действие, поэтому следует добавить барьерный метод.
• Препараты, удлиняющие интервал QTc: их применения с энтректинибом следует избегать (см. «Особые указания»).
• Пища: избегать грейпфрута, грейпфрутового сока и севильских апельсинов. В остальном его можно принимать независимо от приёма пищи.
• Исследования взаимодействий проводились только у взрослых.

Лечение начинает врач, имеющий опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов, после установления статуса слияния гена NTRK или статуса ROS1 с помощью валидированного теста. Rozlytrek предназначен для приёма внутрь или энтерального введения (через желудочный или назогастральный зонд); его можно принимать независимо от приёма пищи, но не с грейпфрутом, грейпфрутовым соком или севильскими апельсинами. Назначающий врач выбирает капсулы или гранулы, покрытые плёночной оболочкой, в зависимости от необходимой дозы и потребностей пациента. Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности.

Рекомендуемая доза

• Взрослые: 600 мг один раз в сутки (капсулы).
• Дети старше 6 месяцев: доза один раз в сутки в зависимости от площади поверхности тела (ППТ): до 0,42 м², 250 мг/м²; 0,43–0,50 м², 100 мг; 0,51–0,80 м², 200 мг; 0,81–1,10 м², 300 мг; 1,11–1,50 м², 400 мг; 1,51 м² и более, 600 мг. Диапазоны ППТ основаны на подборе экспозиции, соответствующей целевой дозе 300 мг/м². Для диапазона 250 мг/м² капсулы, приготовленные в виде суспензии для приёма внутрь, позволяют менять дозу шагом 10 мг.
• Дети старше 1 месяца до 6 месяцев: 250 мг/м² ППТ один раз в сутки с использованием капсул, приготовленных в виде суспензии для приёма внутрь (доза округляется до ближайших 10 мг).
• Дети в возрасте 1 месяца и младше: безопасность и эффективность не установлены, рекомендовать какую-либо дозу нельзя.

Лекарственные формы и способ приёма

• Твёрдые капсулы (100 мг, 200 мг): для пациентов, способных проглотить капсулы целиком и нуждающихся в 100 мг или в дозе, кратной 100 мг. Проглатывать целиком; не измельчать и не разжёвывать.
• Капсулы в виде суспензии для приёма внутрь: для пациентов, не способных проглотить капсулы или нуждающихся в энтеральном введении; готовится так, как описано в разделе 6.6 SmPC. Давать сразу и выбросить суспензию, если она не использована в течение 2 часов. После этого пациент запивает водой; при введении через зонд зонд после этого промывают водой или молоком.
• Гранулы, покрытые плёночной оболочкой (саше по 50 мг): для детей, не способных проглотить капсулы, но способных проглотить мягкую пищу, когда доза составляет 50 мг или кратна 50 мг. Высыпать на одну или несколько ложек мягкой пищи (например яблочное пюре, йогурт, пудинг) и давать в течение 20 минут после смешивания, затем дать воды. Гранулы не измельчать и не разжёвывать (горький вкус) и не делить саше для получения меньшей дозы. Количество саше на дозу: 100 мг, 2; 200 мг, 4; 300 мг, 6; 400 мг, 8; 600 мг, 12.

Снижение дозы

Дозу можно снижать до двух раз в зависимости от переносимости (взрослые и дети старше 1 месяца). Лечение окончательно прекращают, если пациент не переносит его после двух снижений, а у взрослых — если не переносится доза 200 мг один раз в сутки.

• 250 мг/м²: первое снижение до двух третей начальной дозы, второе — до одной трети (капсулы в виде суспензии позволяют менять дозу шагом 10 мг).
• 100 мг: 50 мг или 100 мг один раз в сутки в чередующиеся дни (100 мг в понедельник, среду, пятницу и воскресенье; 50 мг во вторник, четверг и субботу), затем 50 мг один раз в сутки.
• 200 мг: 150 мг, затем 100 мг. 300 мг: 200 мг, затем 100 мг. 400 мг: 300 мг, затем 200 мг. 600 мг: 400 мг, затем 200 мг.

Коррекция дозы при нежелательных реакциях

Лечение может быть приостановлено, доза снижена или лечение прекращено при перечисленных ниже реакциях (степени по NCI CTCAE) либо по оценке назначающего врача.

• Застойная сердечная недостаточность: степень 2 или 3, приостановить приём до степени 1 или ниже, возобновить в сниженной дозе. Степень 4, приостановить приём до степени 1 или ниже, затем возобновить в сниженной дозе или прекратить лечение, если это клинически целесообразно.
• Когнитивные нарушения: непереносимая степень 2, приостановить приём до степени 1 или исходного уровня, возобновить в прежней или сниженной дозе. Степень 3, приостановить приём, возобновить в сниженной дозе. Степень 4, при длительных, тяжёлых или непереносимых явлениях прекратить лечение, если это клинически целесообразно.
• Гиперурикемия (симптоматическая или степени 4): начать приём препарата, снижающего уровень мочевой кислоты, приостановить приём до улучшения признаков и симптомов, возобновить в прежней или сниженной дозе.
• Удлинение интервала QT: QTc 481–500 мс, приостановить приём до исходного уровня, возобновить в прежней дозе. QTc выше 500 мс, приостановить приём до исходного уровня, возобновить в прежней дозе, если причина найдена и устранена, в противном случае — в сниженной дозе. Torsade de pointes, полиморфная желудочковая тахикардия или признаки тяжёлой аритмии: окончательно прекратить лечение.
• Повышение трансаминаз: степень 3, приостановить приём до степени 1 или исходного уровня; возобновить в прежней дозе, если явление разрешилось в течение 4 недель (в сниженной дозе при повторном событии степени 3, которое разрешилось в течение 4 недель); прекратить лечение, если оно не разрешилось в течение 4 недель. Степень 4, приостановить приём; возобновить в сниженной дозе, если явление разрешилось в течение 4 недель; прекратить лечение, если оно не разрешилось в течение 4 недель или если степень 4 повторилась. АЛТ или АСТ выше 3-кратного значения верхней границы нормы при общем билирубине выше 2-кратного (без холестаза или гемолиза): окончательно прекратить лечение.
• Анемия или нейтропения (степень 3 или 4): приостановить приём до степени 2 или ниже либо исходного уровня, возобновить в прежней или сниженной дозе.
• Другие клинически значимые реакции (степень 3 или 4): приостановить приём до степени 1 или исходного уровня; возобновить в прежней или сниженной дозе, если явление разрешилось в течение 4 недель; рассмотреть окончательное прекращение лечения, если оно не разрешилось в течение 4 недель; при повторной степени 4 прекратить лечение.

При применении ингибиторов CYP3A

Следует избегать сильных или умеренных ингибиторов CYP3A у взрослых и у детей старше 1 месяца. Если взрослый не может их избежать, ограничить применение 14 днями и снизить дозу энтректиниба до 100 мг один раз в сутки при сильном ингибиторе или до 200 мг один раз в сутки при умеренном ингибиторе. После отмены ингибитора можно вернуться к прежней дозе; для ингибиторов с длительным периодом полувыведения может потребоваться период «отмывания».

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы в возрасте 65 лет и старше не требуется (когнитивные явления в этой возрастной группе были более частыми).
• Нарушение функции печени: коррекция дозы не требуется при нарушении лёгкой, средней или тяжёлой степени (Child-Pugh A, B или C); при тяжёлом нарушении тщательно контролировать функцию печени и нежелательные реакции.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при нарушении лёгкой или средней степени; при тяжёлом нарушении не изучалось.

Пропущенная доза или рвота после приёма

Пропущенную дозу можно принять позже, если только следующая доза не должна быть принята в течение 12 часов. Если рвота возникла сразу после приёма цельных капсул, дозу можно повторить. Если лицо, осуществляющее уход, даёт суспензию для приёма внутрь, а ребёнка вырвало или он выплюнул часть дозы либо всю дозу сразу, лицу, осуществляющему уход, следует спросить медицинского работника, что делать.

Эффективность при разных типах опухолей

Польза при опухолях со слиянием гена NTRK была установлена в одногрупповых исследованиях с участием сравнительно небольшого числа пациентов на основании частоты ответа и длительности ответа при ограниченном числе типов опухолей. Эффект может различаться в зависимости от типа опухоли и других геномных изменений, поэтому энтректиниб следует применять только при отсутствии удовлетворительных вариантов лечения.

Когнитивные нарушения

Сообщалось о спутанности сознания, изменениях психического статуса, нарушении памяти и галлюцинациях, чаще у пациентов старше 65 лет. За пациентами следует наблюдать на предмет когнитивных изменений, консультировать их по этому поводу и сообщить им, что не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами до исчезновения симптомов. Лечение изменяют так, как описано в подразделе о коррекции дозы.

Переломы

Переломы возникли у 29,7 % (27/91) детей в клинических исследованиях, в основном в возрасте младше 12 лет и в нижней конечности (бедренная кость, большеберцовая кость, стопа, малоберцовая кость). Некоторые произошли после падения или другой травмы, и у 14 детей было более одного перелома. Большинство разрешились; у пяти детей лечение было прервано, а шесть прекратили его из-за переломов. Переломы возникали и у взрослых. Любого пациента с болью, нарушением походки, изменением подвижности или деформацией следует безотлагательно обследовать.

Гиперурикемия

Мочевую кислоту в сыворотке следует измерять перед началом лечения и периодически во время лечения, наблюдая за признаками и симптомами. Препараты, снижающие уровень мочевой кислоты, назначают по клиническим показаниям, а энтректиниб приостанавливают при появлении признаков и симптомов.

Застойная сердечная недостаточность

Застойная сердечная недостаточность возникла у 5,4 % пациентов, независимо от наличия заболеваний сердца в анамнезе, и разрешилась у 63,0 % после лечения и/или снижения дозы или перерыва в лечении. У пациентов с симптомами или факторами риска следует оценить фракцию выброса левого желудочка перед началом лечения. Пациентов с одышкой или отёками следует обследовать и лечить соответствующим образом.

Удлинение интервала QTc

Отмечалось удлинение интервала QTc. Следует избегать применения энтректиниба у пациентов с исходным QTc выше 450 мс, врождённым синдромом удлинённого интервала QT, электролитными нарушениями или значимыми заболеваниями сердца (недавний инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, брадиаритмии), а также у пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал QTc. Если врач считает, что польза превышает риск, следует усилить наблюдение и рассмотреть консультацию специалиста. ЭКГ и электролиты рекомендуется оценивать на исходном уровне и через 1 месяц, затем периодически.

Беременность, контрацепция, грудное вскармливание и фертильность

• Тест на беременность и контрацепция: женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом перед началом лечения необходим тест на беременность под медицинским наблюдением, а во время лечения и в течение не менее 5 недель после последней дозы они должны использовать высокоэффективную контрацепцию. Женщинам, использующим системные гормональные контрацептивы, следует добавить барьерный метод.
• Мужчины: пациенты мужского пола, чьи партнёрши могут забеременеть, должны использовать высокоэффективную контрацепцию во время лечения и в течение не менее 3 месяцев после последней дозы.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет; исследования на животных и механизм действия указывают, что энтректиниб может причинить вред плоду. Его применение не рекомендуется при беременности и у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующих контрацепцию. Пациентки должны сообщить врачу о наступлении беременности.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли энтректиниб или его метаболиты в грудное молоко, а риск исключить нельзя, поэтому грудное вскармливание на время лечения следует прекратить.
• Фертильность: исследования фертильности на животных не проводились.

Вспомогательные вещества

Капсулы содержат лактозу (65 мг в капсуле 100 мг, 130 мг в капсуле 200 мг); пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией принимать их не следует. Капсула 200 мг содержит краситель жёлтый «солнечный закат» FCF (E110), который может вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Rozlytrek оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам с когнитивными реакциями, обмороком, нечёткостью зрения или головокружением не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами до исчезновения симптомов.

• Капсулы: хранить в оригинальной упаковке с плотно закрытым флаконом для защиты от влаги; ограничения по температуре не указаны. Флаконы изготовлены из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с защищённой от вскрытия крышкой с защитой от детей и осушителем из силикагеля в крышке (30 капсул по 100 мг или 90 капсул по 200 мг).
• Гранулы, покрытые плёночной оболочкой: не хранить при температуре выше 30 °C; хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги.
• Суспензия для приёма внутрь, приготовленная из капсул: не хранить при температуре выше 30 °C и использовать в течение 2 часов.

Капсулы: 4 года. Гранулы, покрытые плёночной оболочкой: 2 года. Суспензия для приёма внутрь, приготовленная из капсул: использовать сразу и выбросить, если не использована в течение 2 часов.

Отпускается только по рецепту (Rx), по ограниченному врачебному назначению (приложение II B к регистрационному удостоверению), лечение начинает врач, имеющий опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Rozlytrek принимают дома (капсулы, гранулы или капсулы в виде суспензии для приёма внутрь), поэтому он поставляется пациенту или в лечащую клинику по рецепту.