Entrectinib

Entrectinib est un inhibiteur des tyrosine kinases des récepteurs de la tropomyosine TRKA, TRKB et TRKC (codées par NTRK1, NTRK2 et NTRK3), de la tyrosine-protéine kinase du proto-oncogène ROS1 et de la kinase du lymphome anaplasique (ALK), avec des valeurs de CI50 de 0,1 à 2 nM. Son principal métabolite actif, M5, présente une puissance et une activité in vitro similaires contre TRK, ROS1 et ALK.

Mécanisme d’action

• Protéines de fusion oncogènes : les protéines de fusion contenant des domaines kinase de TRK, ROS1 ou ALK favorisent la formation de tumeurs par l’hyperactivation de la signalisation en aval, ce qui entraîne une prolifération cellulaire non contrôlée. Entrectinib entre en compétition avec l’ATP au niveau de ces kinases et bloque cette signalisation.
• Activité préclinique : il a inhibé in vitro et in vivo des lignées cellulaires cancéreuses de nombreux types de tumeurs, y compris des tumeurs sous-cutanées et intracrâniennes, porteuses de gènes de fusion NTRK, ROS1 ou ALK. Il traverse la barrière hémato-encéphalique.
• Résistance : un traitement antérieur par d’autres médicaments inhibant les mêmes kinases peut conférer une résistance. Des mutations de résistance dans les domaines kinase de TRK et de ROS1 ont été identifiées après l’arrêt d’entrectinib ; les causes de la résistance primaire ne sont pas connues.

Pharmacocinétique

• Absorption : rapide ; pics de concentration plasmatique environ 4 à 6 heures après une dose unique de 600 mg, avec un état d’équilibre en environ une semaine (M5 : deux semaines). Les aliments n’ont pas d’effet cliniquement significatif. Chez des adultes sains, les granulés pelliculés ont donné une ASC et une Cmax similaires à celles des gélules, et les gélules administrées sous forme de suspension (par voie orale ou par sonde gastrique ou nasogastrique) étaient équivalentes aux gélules entières.
• Distribution : entrectinib et M5 sont liés à plus de 99 % aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution (Vz/F) est d’environ 600 l, ce qui suggère une distribution étendue.
• Métabolisme : principalement par le CYP3A4 (environ 76 %), avec des contributions mineures d’autres CYP et de l’UGT1A4. Le métabolite actif M5 (formé par le CYP3A4) et le N-glucuronide M11 (formé par l’UGT1A4) sont les deux principaux métabolites circulants.
• Élimination : après une dose radiomarquée, environ 83 % de la radioactivité se trouvait dans les selles et 3 % dans les urines. Les demi-vies sont d’environ 20 heures pour entrectinib et de 40 heures pour M5. La pharmacocinétique est linéaire et ne dépend ni de la dose ni du temps.
• Populations particulières : aucun ajustement posologique n’est nécessaire à partir de 65 ans, en cas d’insuffisance hépatique de toute classe de Child-Pugh, ni en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée (voir Administration et posologie).

Entrectinib est utilisé en monothérapie. Avant le traitement, un test validé doit établir le statut de fusion du gène NTRK ou le statut ROS1.

• Tumeurs solides avec fusion du gène NTRK : adultes et patients pédiatriques âgés de plus de 1 mois atteints de tumeurs solides présentant une fusion du gène NTRK, qui ont une maladie localement avancée ou métastatique ou chez lesquels une résection chirurgicale est susceptible d’entraîner une morbidité sévère, qui n’ont pas reçu d’inhibiteur de NTRK auparavant et qui n’ont pas d’option thérapeutique satisfaisante.
• Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé ROS1-positif : adultes non traités auparavant par des inhibiteurs de ROS1.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

Les données de sécurité proviennent de 853 patients (762 adultes et 91 enfants) dans cinq études cliniques, avec une exposition médiane de 8,6 mois. Les réactions les plus fréquentes (20 % ou plus) ont été la fatigue, la constipation, la diarrhée, les sensations vertigineuses, la dysgueusie, les œdèmes, la prise de poids, l’anémie, l’augmentation de la créatinine sanguine, les nausées, la dysesthésie, la douleur, les vomissements, la fièvre, l’arthralgie, l’augmentation de l’aspartate aminotransférase, la dyspnée, les troubles cognitifs, la toux et l’augmentation de l’alanine aminotransférase. Les réactions graves les plus fréquentes (2 % ou plus) ont été l’infection pulmonaire (5,3 %), les fractures (4,1 %), la dyspnée (3,6 %), l’altération cognitive (2,9 %), l’épanchement pleural (2,5 %) et la fièvre (2,5 %). Le traitement a été arrêté définitivement en raison d’une réaction chez 6,0 % des patients.

Très fréquents (≥1/10) : infection des voies urinaires, infection pulmonaire ; anémie, neutropénie ; prise de poids, hyperuricémie, diminution de l’appétit ; sensations vertigineuses, dysgueusie, dysesthésie, troubles cognitifs, neuropathie périphérique sensitive, céphalées, ataxie, troubles du sommeil ; vision trouble ; hypotension ; dyspnée, toux ; constipation, diarrhée, nausées, vomissements, douleur abdominale, dysphagie ; augmentation des aspartate et alanine aminotransférases ; éruption cutanée ; arthralgie, myalgie, fractures, faiblesse musculaire ; augmentation de la créatinine sanguine, rétention urinaire ; fatigue, œdèmes, douleur, fièvre.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : déshydratation ; troubles de l’humeur, syncope ; insuffisance cardiaque congestive, allongement de l’intervalle QTc à l’électrocardiogramme ; épanchement pleural ; réaction de photosensibilité.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : syndrome de lyse tumorale, myocardite.

Les issues fatales parmi les événements de grade 3 à 5 comprenaient une pneumonie (4), une dyspnée (3), une insuffisance cardiaque (1) et un syndrome de lyse tumorale (1). Des fractures ont été rapportées chez 29,7 % (27/91) des enfants traités ; la plupart se sont résolues.

Entrectinib est métabolisé principalement par le CYP3A4 ; les modulateurs puissants de cette enzyme modifient donc beaucoup son exposition.

• Inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A (par exemple ritonavir, saquinavir, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, pamplemousse, oranges de Séville) : l’itraconazole a augmenté l’ASC d’entrectinib de 600 % et sa Cmax de 173 %. Éviter l’association ; si elle ne peut pas être évitée chez un adulte, la limiter à 14 jours et réduire la dose (voir Administration et posologie).
• Inducteurs du CYP3A ou de la P-gp (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine, millepertuis, apalutamide, ritonavir, dexaméthasone) : la rifampicine a diminué l’ASC d’entrectinib de 77 % et sa Cmax de 56 %. Éviter l’association ; si la dexaméthasone ne peut pas être évitée, le professionnel de santé décide de sa dose.
• Inhibiteurs de la P-gp (par exemple vérapamil, nifédipine, félodipine, fluvoxamine, paroxétine) : un effet marqué n’est pas attendu, mais la prudence est conseillée car l’exposition à entrectinib peut augmenter.
• Médicaments réduisant l’acidité : le lansoprazole a diminué l’ASC d’entrectinib de 25 % et sa Cmax de 23 %. Aucun ajustement n’est nécessaire avec les inhibiteurs de la pompe à protons, les anti-H2 ou les antiacides.
• Substrats sensibles du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite (cisapride, ciclosporine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, tacrolimus, alfentanil, sirolimus) : entrectinib est un inhibiteur faible du CYP3A4 (l’ASC du midazolam a augmenté de 50 %) ; la prudence est donc conseillée.
• Substrats de transporteurs : l’exposition à la digoxine a légèrement augmenté (Cmax 28 %, ASC 18 %), ce qui n’est pas considéré comme cliniquement pertinent, mais l’effet sur des substrats plus sensibles de la P-gp tels que le dabigatran étexilate est inconnu. La prudence est conseillée avec les substrats oraux sensibles de la BCRP (méthotrexate, mitoxantrone, topotécan, lapatinib) et les substrats de l’OATP1B1 (atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine, répaglinide, bosentan), car l’absorption peut augmenter.
• Substrats du CYP2C : entrectinib peut induire les enzymes CYP2C et l’UGT ; l’exposition aux substrats du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP2C19 (par exemple répaglinide, warfarine, tolbutamide, oméprazole) peut donc diminuer.
• Contraceptifs hormonaux : on ignore si entrectinib réduit leur effet ; une méthode de barrière doit donc être ajoutée.
• Médicaments allongeant l’intervalle QTc : leur utilisation avec entrectinib doit être évitée (voir Précautions particulières).
• Aliments : éviter le pamplemousse, le jus de pamplemousse et les oranges de Séville. Par ailleurs, il peut être pris au cours ou en dehors des repas.
• Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Le traitement est instauré par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux, après que le statut de fusion du gène NTRK ou le statut ROS1 a été établi par un test validé. Rozlytrek s’administre par voie orale ou entérale (sonde gastrique ou nasogastrique) et peut être pris au cours ou en dehors des repas, mais pas avec du pamplemousse, du jus de pamplemousse ou des oranges de Séville. Le prescripteur choisit les gélules ou les granulés pelliculés selon la dose requise et les besoins du patient. Le traitement est poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.

Dose recommandée

• Adultes : 600 mg une fois par jour (gélules).
• Enfants de plus de 6 mois : dose une fois par jour selon la surface corporelle (SC) : jusqu’à 0,42 m², 250 mg/m² ; 0,43–0,50 m², 100 mg ; 0,51–0,80 m², 200 mg ; 0,81–1,10 m², 300 mg ; 1,11–1,50 m², 400 mg ; 1,51 m² ou plus, 600 mg. Les tranches de SC reposent sur l’ajustement des expositions à une dose cible de 300 mg/m². Pour la tranche de 250 mg/m², les gélules préparées sous forme de suspension buvable permettent des paliers de dose de 10 mg.
• Enfants de plus de 1 mois jusqu’à 6 mois : 250 mg/m² de SC une fois par jour, en utilisant des gélules préparées sous forme de suspension buvable (dose arrondie aux 10 mg les plus proches).
• Enfants âgés de 1 mois ou moins : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies et aucune dose ne peut être recommandée.

Formes et mode de prise

• Gélules (100 mg, 200 mg) : pour les patients qui peuvent avaler des gélules entières et ont besoin de 100 mg ou d’un multiple de 100 mg. Avaler entières ; ne pas écraser ni mâcher.
• Gélules sous forme de suspension buvable : pour les patients qui ne peuvent pas avaler les gélules ou ont besoin d’une administration entérale ; préparée comme décrit à la rubrique 6.6 du RCP. Administrer immédiatement et jeter la suspension si elle n’est pas utilisée dans les 2 heures. Le patient boit ensuite de l’eau ; en cas d’administration par sonde, la sonde est ensuite rincée avec de l’eau ou du lait.
• Granulés pelliculés (sachets de 50 mg) : pour les enfants qui ne peuvent pas avaler les gélules mais peuvent avaler des aliments mous, lorsque la dose est de 50 mg ou d’un multiple de 50 mg. Saupoudrer sur une ou plusieurs cuillerées d’aliments mous (par exemple compote de pommes, yaourt, pudding) et administrer dans les 20 minutes suivant le mélange, puis donner de l’eau. Ne pas écraser ni mâcher les granulés (goût amer) et ne pas diviser un sachet pour obtenir une dose plus petite. Sachets par dose : 100 mg, 2 ; 200 mg, 4 ; 300 mg, 6 ; 400 mg, 8 ; 600 mg, 12.

Réduction de la dose

La dose peut être réduite jusqu’à deux fois selon la tolérance (adultes et enfants de plus de 1 mois). Le traitement est arrêté définitivement si le patient ne le tolère pas après deux réductions, et chez l’adulte si 200 mg une fois par jour ne sont pas tolérés.

• 250 mg/m² : première réduction aux deux tiers de la dose initiale, seconde au tiers (les gélules sous forme de suspension permettent des paliers de 10 mg).
• 100 mg : 50 mg ou 100 mg une fois par jour en alternance selon les jours (100 mg le lundi, le mercredi, le vendredi et le dimanche ; 50 mg le mardi, le jeudi et le samedi), puis 50 mg une fois par jour.
• 200 mg : 150 mg, puis 100 mg. 300 mg : 200 mg, puis 100 mg. 400 mg : 300 mg, puis 200 mg. 600 mg : 400 mg, puis 200 mg.

Modifications de dose en cas d’effets indésirables

Le traitement peut être interrompu, réduit ou arrêté en cas de survenue des réactions ci-dessous (grades NCI CTCAE) ou selon l’évaluation du prescripteur.

• Insuffisance cardiaque congestive : grade 2 ou 3, suspendre jusqu’au grade 1 ou inférieur, reprendre à une dose réduite. Grade 4, suspendre jusqu’au grade 1 ou inférieur, puis reprendre à une dose réduite ou arrêter selon ce qui est cliniquement approprié.
• Troubles cognitifs : grade 2 intolérable, suspendre jusqu’au grade 1 ou à la valeur initiale, reprendre à la même dose ou à une dose réduite. Grade 3, suspendre, reprendre à une dose réduite. Grade 4, en cas d’événements prolongés, sévères ou intolérables, arrêter selon ce qui est cliniquement approprié.
• Hyperuricémie (symptomatique ou de grade 4) : commencer un médicament hypo-uricémiant, suspendre jusqu’à l’amélioration des signes et symptômes, reprendre à la même dose ou à une dose réduite.
• Allongement de l’intervalle QT : QTc 481–500 ms, suspendre jusqu’à la valeur initiale, reprendre à la même dose. QTc supérieur à 500 ms, suspendre jusqu’à la valeur initiale, reprendre à la même dose si la cause est trouvée et corrigée, sinon à une dose réduite. Torsade de pointes, tachycardie ventriculaire polymorphe ou signes d’arythmie grave : arrêter définitivement.
• Élévations des transaminases : grade 3, suspendre jusqu’au grade 1 ou à la valeur initiale ; reprendre à la même dose si elles sont résolues dans les 4 semaines (dose réduite en cas d’événement de grade 3 récurrent résolu dans les 4 semaines) ; arrêter si elles ne sont pas résolues dans les 4 semaines. Grade 4, suspendre ; reprendre à une dose réduite si elles sont résolues dans les 4 semaines ; arrêter si elles ne sont pas résolues dans les 4 semaines ou si le grade 4 réapparaît. ALAT ou ASAT supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale avec une bilirubine totale supérieure à 2 fois (sans cholestase ni hémolyse) : arrêter définitivement.
• Anémie ou neutropénie (grade 3 ou 4) : suspendre jusqu’au grade 2 ou inférieur ou à la valeur initiale, reprendre à la même dose ou à une dose réduite.
• Autres réactions cliniquement pertinentes (grade 3 ou 4) : suspendre jusqu’au grade 1 ou à la valeur initiale ; reprendre à la même dose ou à une dose réduite si elles sont résolues dans les 4 semaines ; envisager l’arrêt définitif si elles ne sont pas résolues dans les 4 semaines ; arrêter en cas de grade 4 récurrent.

Avec les inhibiteurs du CYP3A

Éviter les inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A chez l’adulte et chez l’enfant de plus de 1 mois. Si un adulte ne peut pas les éviter, limiter leur utilisation à 14 jours et réduire entrectinib à 100 mg une fois par jour avec un inhibiteur puissant ou à 200 mg une fois par jour avec un inhibiteur modéré. Après l’arrêt de l’inhibiteur, la dose précédente peut être reprise ; une période d’élimination peut être nécessaire pour les inhibiteurs à longue demi-vie.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement posologique à partir de 65 ans (les événements cognitifs étaient plus fréquents dans cette tranche d’âge).
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement posologique en cas d’insuffisance légère, modérée ou sévère (Child-Pugh A, B ou C) ; en cas d’insuffisance sévère, surveiller étroitement la fonction hépatique et les effets indésirables.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée ; non étudié en cas d’insuffisance sévère.

Dose oubliée ou vomie

Une dose oubliée peut être rattrapée, sauf si la dose suivante doit être prise dans les 12 heures. Si des vomissements surviennent juste après la prise de gélules entières, la dose peut être répétée. Si un aidant administre la suspension buvable et que l’enfant vomit ou recrache une partie ou la totalité de la dose immédiatement, l’aidant doit demander au professionnel de santé ce qu’il faut faire.

Efficacité selon les types de tumeurs

Le bénéfice dans les tumeurs avec fusion de NTRK a été établi dans des essais à un seul bras chez un nombre relativement faible de patients, sur la base du taux de réponse et de la durée de la réponse dans un nombre limité de types de tumeurs. L’effet peut différer selon le type de tumeur et d’autres altérations génomiques ; entrectinib ne doit donc être utilisé que lorsqu’il n’existe pas d’option thérapeutique satisfaisante.

Troubles cognitifs

Des cas de confusion, de modifications de l’état mental, de troubles de la mémoire et d’hallucinations ont été rapportés, plus souvent chez les patients de plus de 65 ans. Les patients doivent être surveillés pour détecter des modifications cognitives, être informés à ce sujet et ne pas conduire ni utiliser de machines tant que les symptômes ne se sont pas résolus. Modifier le traitement comme décrit dans les modifications de dose.

Fractures

Des fractures sont survenues chez 29,7 % (27/91) des enfants dans les essais cliniques, principalement avant l’âge de 12 ans et au niveau du membre inférieur (fémur, tibia, pied, péroné). Certaines ont fait suite à une chute ou à un autre traumatisme, et 14 enfants ont eu plus d’une fracture. La plupart se sont résolues ; chez cinq enfants le traitement a été interrompu et six l’ont arrêté en raison de fractures. Des fractures sont également survenues chez des adultes. Toute personne présentant une douleur, une démarche anormale, une mobilité modifiée ou une déformation doit être évaluée rapidement.

Hyperuricémie

L’uricémie doit être mesurée avant le début du traitement et périodiquement pendant celui-ci, avec une surveillance des signes et symptômes. Des médicaments hypo-uricémiants sont instaurés selon les indications cliniques, et entrectinib est suspendu en cas de signes et symptômes.

Insuffisance cardiaque congestive

Une insuffisance cardiaque congestive est survenue chez 5,4 % des patients, avec ou sans antécédent de maladie cardiaque, et s’est résolue chez 63,0 % d’entre eux après prise en charge et/ou réduction ou interruption de la dose. Chez les patients présentant des symptômes ou des facteurs de risque, la fraction d’éjection ventriculaire gauche doit être évaluée avant le début du traitement. Les patients présentant un essoufflement ou des œdèmes doivent être évalués et traités de manière appropriée.

Allongement de l’intervalle QTc

Un allongement de l’intervalle QTc a été observé. Éviter entrectinib chez les patients dont le QTc initial est supérieur à 450 ms, ayant un syndrome du QT long congénital, un déséquilibre électrolytique ou une cardiopathie significative (infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque, angor instable, bradyarythmies), et chez les patients prenant des médicaments connus pour allonger le QTc. Si le médecin juge que le bénéfice l’emporte sur le risque, ajouter une surveillance et envisager l’avis d’un spécialiste. Un ECG et un dosage des électrolytes sont recommandés à l’inclusion et après 1 mois, puis périodiquement.

Grossesse, contraception, allaitement et fertilité

• Test de grossesse et contraception : les femmes en âge de procréer doivent faire un test de grossesse sous contrôle médical avant le début du traitement et utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant au moins 5 semaines après la dernière dose. Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux systémiques doivent ajouter une méthode de barrière.
• Hommes : les patients de sexe masculin ayant des partenaires en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte ; les études chez l’animal et le mécanisme d’action indiquent qu’entrectinib peut être nocif pour le fœtus. Il n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Les patientes doivent informer leur médecin en cas de grossesse.
• Allaitement : on ignore si entrectinib ou ses métabolites passent dans le lait maternel et un risque ne peut être exclu ; l’allaitement doit donc être arrêté pendant le traitement.
• Fertilité : aucune étude de fertilité n’a été réalisée chez l’animal.

Excipients

Les gélules contiennent du lactose (65 mg dans la gélule de 100 mg, 130 mg dans la gélule de 200 mg) ; les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas les prendre. La gélule de 200 mg contient du jaune orangé S (E110), qui peut provoquer des réactions allergiques.

Effet sur la conduite

Rozlytrek a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients présentant des réactions cognitives, une syncope, une vision trouble ou des sensations vertigineuses ne doivent pas conduire ni utiliser de machines tant que les symptômes ne se sont pas résolus.

• Gélules : conserver dans l’emballage d’origine, flacon bien fermé, à l’abri de l’humidité ; aucune limite de température n’est indiquée. Les flacons sont en PEHD avec un système de fermeture à l’épreuve des enfants et inviolable et un déshydratant de gel de silice dans le bouchon (30 gélules de 100 mg ou 90 gélules de 200 mg).
• Granulés pelliculés : ne pas conserver à une température supérieure à 30 °C ; conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
• Suspension buvable préparée à partir des gélules : ne pas conserver à une température supérieure à 30 °C et utiliser dans les 2 heures.

Gélules : 4 ans. Granulés pelliculés : 2 ans. Suspension buvable préparée à partir des gélules : utiliser immédiatement et jeter si elle n’est pas utilisée dans les 2 heures.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sous prescription médicale restreinte (Annexe II B de l’autorisation de mise sur le marché), et instauré par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Rozlytrek se prend à domicile (gélules, granulés ou gélules sous forme de suspension buvable) ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.