Entrektynib

Entrektynib jest inhibitorem kinaz tyrozynowych receptorów tropomiozyny TRKA, TRKB i TRKC (kodowanych przez NTRK1, NTRK2 i NTRK3), kinazy białkowej tyrozynowej protoonkogenu ROS1 oraz kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK), o wartościach IC50 od 0,1 do 2 nM. Jego główny aktywny metabolit, M5, wykazuje podobną siłę działania i aktywność in vitro wobec TRK, ROS1 i ALK.

Mechanizm działania

• Onkogenne białka fuzyjne: białka fuzyjne zawierające domeny kinazowe TRK, ROS1 lub ALK napędzają powstawanie guza poprzez nadmierną aktywację sygnalizacji w dalszych szlakach, co prowadzi do niekontrolowanej proliferacji komórek. Entrektynib współzawodniczy z ATP w tych kinazach i blokuje tę sygnalizację.
• Aktywność przedkliniczna: hamował in vitro i in vivo linie komórek nowotworowych z wielu typów nowotworów, w tym guzy podskórne i śródczaszkowe, niosące geny fuzyjne NTRK, ROS1 lub ALK. Przechodzi przez barierę krew–mózg.
• Oporność: wcześniejsze leczenie innymi lekami hamującymi te same kinazy może powodować oporność. Po odstawieniu entrektynibu zidentyfikowano mutacje oporności w domenach kinazowych TRK i ROS1; przyczyny oporności pierwotnej nie są znane.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybkie; maksymalne stężenia w osoczu około 4 do 6 godzin po jednorazowej dawce 600 mg, a stan stacjonarny po około tygodniu (M5: dwa tygodnie). Pokarm nie wywiera klinicznie istotnego wpływu. U zdrowych dorosłych granulat powlekany dawał podobne AUC i Cmax jak kapsułki, a kapsułki podane w postaci zawiesiny (doustnie lub przez sondę żołądkową albo nosowo-żołądkową) odpowiadały całym kapsułkom.
• Dystrybucja: entrektynib i M5 wiążą się z białkami osocza w ponad 99%. Objętość dystrybucji (Vz/F) wynosi około 600 l, co wskazuje na rozległą dystrybucję.
• Metabolizm: głównie przez CYP3A4 (około 76%), z niewielkim udziałem innych izoenzymów CYP i UGT1A4. Aktywny metabolit M5 (tworzony przez CYP3A4) i N-glukuronid M11 (tworzony przez UGT1A4) są dwoma głównymi metabolitami krążącymi.
• Eliminacja: po podaniu dawki znakowanej radioizotopem około 83% radioaktywności stwierdzono w kale, a 3% w moczu. Okresy półtrwania wynoszą około 20 godzin dla entrektynibu i 40 godzin dla M5. Farmakokinetyka jest liniowa i nie zależy od dawki ani od czasu.
• Szczególne grupy pacjentów: dostosowanie dawki nie jest konieczne w wieku 65 lat lub starszym, w zaburzeniach czynności wątroby dowolnej klasy Child-Pugh ani w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek (patrz Podawanie i dawkowanie).

Entrektynib stosuje się w monoterapii. Przed rozpoczęciem leczenia walidowany test musi ustalić status fuzji genu NTRK lub status ROS1.

• Guzy lite z fuzją genu NTRK: dorośli i pacjenci pediatryczni w wieku powyżej 1 miesiąca z guzami litymi z fuzją genu NTRK, u których występuje miejscowo zaawansowana choroba lub choroba z przerzutami albo u których resekcja chirurgiczna prawdopodobnie spowoduje ciężką chorobowość, którzy nie otrzymywali wcześniej inhibitora NTRK i u których nie ma zadowalających opcji leczenia.
• Zaawansowany ROS1-dodatni niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP): dorośli nieleczeni wcześniej inhibitorami ROS1.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą od 853 pacjentów (762 dorosłych i 91 dzieci) w pięciu badaniach klinicznych, przy medianie ekspozycji wynoszącej 8,6 miesiąca. Najczęstszymi reakcjami (20% lub więcej) były zmęczenie, zaparcia, biegunka, zawroty głowy, dysgeuzja, obrzęk, zwiększenie masy ciała, niedokrwistość, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, nudności, dysestezja, ból, wymioty, gorączka, bóle stawów, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, duszność, zaburzenia poznawcze, kaszel i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej. Najczęstszymi ciężkimi reakcjami (2% lub więcej) były zakażenie płuc (5,3%), złamania (4,1%), duszność (3,6%), zaburzenia czynności poznawczych (2,9%), wysięk w opłucnej (2,5%) i gorączka (2,5%). Leczenie zostało trwale przerwane z powodu reakcji u 6,0% pacjentów.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie dróg moczowych, zakażenie płuc; niedokrwistość, neutropenia; zwiększenie masy ciała, hiperurykemia, zmniejszenie apetytu; zawroty głowy, dysgeuzja, dysestezja, zaburzenia poznawcze, czuciowa neuropatia obwodowa, ból głowy, ataksja, zaburzenia snu; niewyraźne widzenie; niedociśnienie; duszność, kaszel; zaparcia, biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, dysfagia; zwiększenie aktywności aminotransferaz asparaginianowej i alaninowej; wysypka; bóle stawów, bóle mięśni, złamania, osłabienie mięśni; zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zatrzymanie moczu; zmęczenie, obrzęk, ból, gorączka.

Częste (≥1/100 do <1/10): odwodnienie; zaburzenia nastroju, omdlenie; zastoinowa niewydolność serca, wydłużenie odstępu QTc w elektrokardiogramie; wysięk w opłucnej; reakcja nadwrażliwości na światło.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zespół rozpadu guza, zapalenie mięśnia sercowego.

Zgony wśród zdarzeń stopnia 3 do 5 obejmowały zapalenie płuc (4), duszność (3), niewydolność serca (1) i zespół rozpadu guza (1). Złamania zgłoszono u 29,7% (27/91) leczonych dzieci; większość z nich ustąpiła.

Entrektynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, dlatego silne modulatory tego enzymu w znacznym stopniu zmieniają jego ekspozycję.

• Silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A (na przykład rytonawir, sakwinawir, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, grejpfrut, pomarańcze sewilskie): itrakonazol zwiększył AUC entrektynibu o 600%, a Cmax o 173%. Należy unikać tego skojarzenia; jeśli u dorosłego nie można go uniknąć, ograniczyć je do 14 dni i zmniejszyć dawkę (patrz Podawanie i dawkowanie).
• Induktory CYP3A lub P-gp (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfabutyna, ryfampicyna, ziele dziurawca, apalutamid, rytonawir, deksametazon): ryfampicyna zmniejszyła AUC entrektynibu o 77%, a Cmax o 56%. Należy unikać tego skojarzenia; jeśli nie można uniknąć deksametazonu, o jego dawce decyduje pracownik ochrony zdrowia.
• Inhibitory P-gp (na przykład werapamil, nifedypina, felodypina, fluwoksamina, paroksetyna): nie oczekuje się wyraźnego wpływu, ale zaleca się ostrożność, ponieważ ekspozycja na entrektynib może wzrosnąć.
• Leki zmniejszające kwasowość: lanzoprazol zmniejszył AUC entrektynibu o 25%, a Cmax o 23%. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku inhibitorów pompy protonowej, leków blokujących receptory H2 ani leków zobojętniających.
• Wrażliwe substraty CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (cyzapryd, cyklosporyna, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, takrolimus, alfentanyl, syrolimus): entrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A4 (AUC midazolamu zwiększyło się o 50%), dlatego zaleca się ostrożność.
• Substraty transporterów: ekspozycja na digoksynę nieznacznie wzrosła (Cmax 28%, AUC 18%), co nie jest uznawane za istotne klinicznie, ale wpływ na bardziej wrażliwe substraty P-gp, takie jak dabigatranu eteksylan, jest nieznany. Zaleca się ostrożność w przypadku wrażliwych doustnych substratów BCRP (metotreksat, mitoksantron, topotekan, lapatynib) i substratów OATP1B1 (atorwastatyna, prawastatyna, rozuwastatyna, repaglinid, bozentan), ponieważ wchłanianie może się zwiększyć.
• Substraty CYP2C: entrektynib może indukować enzymy CYP2C i UGT, dlatego ekspozycja na substraty CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 (na przykład repaglinid, warfaryna, tolbutamid, omeprazol) może się zmniejszyć.
• Hormonalne środki antykoncepcyjne: nie wiadomo, czy entrektynib osłabia ich działanie, dlatego należy dodać metodę mechaniczną (barierową).
• Leki wydłużające odstęp QTc: należy unikać ich stosowania z entrektynibem (patrz Specjalne ostrzeżenia).
• Pokarm: unikać grejpfruta, soku grejpfrutowego i pomarańczy sewilskich. Poza tym można go przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.
• Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Leczenie rozpoczyna lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych, po ustaleniu statusu fuzji genu NTRK lub statusu ROS1 za pomocą walidowanego testu. Rozlytrek jest przeznaczony do podawania doustnego lub dojelitowego (przez sondę żołądkową lub nosowo-żołądkową) i można go przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia, ale nie z grejpfrutem, sokiem grejpfrutowym ani pomarańczami sewilskimi. Lekarz przepisujący lek wybiera kapsułki lub granulat powlekany w zależności od wymaganej dawki i potrzeb pacjenta. Leczenie trwa do progresji choroby lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Zalecana dawka

• Dorośli: 600 mg raz na dobę (kapsułki).
• Dzieci w wieku powyżej 6 miesięcy: dawka raz na dobę w zależności od powierzchni ciała (BSA): do 0,42 m², 250 mg/m²; 0,43–0,50 m², 100 mg; 0,51–0,80 m², 200 mg; 0,81–1,10 m², 300 mg; 1,11–1,50 m², 400 mg; 1,51 m² lub więcej, 600 mg. Przedziały BSA opierają się na dopasowaniu ekspozycji do dawki docelowej 300 mg/m². W przedziale 250 mg/m² kapsułki przygotowane jako zawiesina doustna umożliwiają dawkowanie w odstępach co 10 mg.
• Dzieci w wieku powyżej 1 miesiąca do 6 miesięcy: 250 mg/m² BSA raz na dobę, z użyciem kapsułek przygotowanych jako zawiesina doustna (dawka zaokrąglona do najbliższych 10 mg).
• Dzieci w wieku 1 miesiąca lub młodsze: nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności i nie można zalecić żadnej dawki.

Postacie i sposób przyjmowania

• Kapsułki twarde (100 mg, 200 mg): dla pacjentów, którzy mogą połykać kapsułki w całości i potrzebują 100 mg lub wielokrotności 100 mg. Połykać w całości; nie rozgniatać ani nie żuć.
• Kapsułki w postaci zawiesiny doustnej: dla pacjentów, którzy nie mogą połykać kapsułek lub wymagają podania dojelitowego; przygotowywana zgodnie z opisem w punkcie 6.6 SmPC. Podać natychmiast, a zawiesinę wyrzucić, jeśli nie zostanie zużyta w ciągu 2 godzin. Pacjent następnie pije wodę; w przypadku podania przez sondę sondę następnie przepłukuje się wodą lub mlekiem.
• Granulat powlekany (saszetki 50 mg): dla dzieci, które nie mogą połykać kapsułek, ale mogą połykać miękki pokarm, gdy dawka wynosi 50 mg lub jest wielokrotnością 50 mg. Wysypać na jedną lub więcej łyżek miękkiego pokarmu (na przykład mus jabłkowy, jogurt, budyń) i podać w ciągu 20 minut od wymieszania, a następnie podać wodę. Nie rozgniatać ani nie żuć granulatu (gorzki smak) i nie dzielić saszetki w celu uzyskania mniejszej dawki. Liczba saszetek na dawkę: 100 mg, 2; 200 mg, 4; 300 mg, 6; 400 mg, 8; 600 mg, 12.

Zmniejszanie dawki

Dawkę można zmniejszyć maksymalnie dwukrotnie w zależności od tolerancji (dorośli i dzieci w wieku powyżej 1 miesiąca). Leczenie przerywa się trwale, jeśli pacjent nie toleruje go po dwóch zmniejszeniach, a u dorosłych — jeśli nie jest tolerowana dawka 200 mg raz na dobę.

• 250 mg/m²: pierwsze zmniejszenie do dwóch trzecich dawki początkowej, drugie do jednej trzeciej (kapsułki w postaci zawiesiny umożliwiają dawkowanie w odstępach co 10 mg).
• 100 mg: 50 mg lub 100 mg raz na dobę w dni naprzemienne (100 mg w poniedziałek, środę, piątek i niedzielę; 50 mg we wtorek, czwartek i sobotę), następnie 50 mg raz na dobę.
• 200 mg: 150 mg, następnie 100 mg. 300 mg: 200 mg, następnie 100 mg. 400 mg: 300 mg, następnie 200 mg. 600 mg: 400 mg, następnie 200 mg.

Modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych

Leczenie można przerwać, zmniejszyć dawkę lub je zakończyć w przypadku poniższych reakcji (stopnie według NCI CTCAE) albo na podstawie oceny lekarza przepisującego lek.

• Zastoinowa niewydolność serca: stopień 2 lub 3, wstrzymać leczenie do stopnia 1 lub niższego, wznowić w zmniejszonej dawce. Stopień 4, wstrzymać leczenie do stopnia 1 lub niższego, a następnie wznowić w zmniejszonej dawce lub przerwać leczenie, jeśli jest to klinicznie uzasadnione.
• Zaburzenia poznawcze: nietolerowany stopień 2, wstrzymać leczenie do stopnia 1 lub wartości wyjściowej, wznowić w tej samej lub zmniejszonej dawce. Stopień 3, wstrzymać leczenie, wznowić w zmniejszonej dawce. Stopień 4, w przypadku długotrwałych, ciężkich lub nietolerowanych zdarzeń, przerwać leczenie, jeśli jest to klinicznie uzasadnione.
• Hiperurykemia (objawowa lub stopnia 4): rozpocząć stosowanie leku obniżającego stężenie kwasu moczowego, wstrzymać leczenie do poprawy przedmiotowych i podmiotowych objawów, wznowić w tej samej lub zmniejszonej dawce.
• Wydłużenie odstępu QT: QTc 481–500 ms, wstrzymać leczenie do wartości wyjściowej, wznowić w tej samej dawce. QTc powyżej 500 ms, wstrzymać leczenie do wartości wyjściowej, wznowić w tej samej dawce, jeśli przyczyna zostanie znaleziona i usunięta, w przeciwnym razie w zmniejszonej dawce. Torsade de pointes, wielokształtny częstoskurcz komorowy lub objawy ciężkiej arytmii: trwale przerwać leczenie.
• Zwiększenie aktywności aminotransferaz: stopień 3, wstrzymać leczenie do stopnia 1 lub wartości wyjściowej; wznowić w tej samej dawce, jeśli zdarzenie ustąpiło w ciągu 4 tygodni (w zmniejszonej dawce w przypadku nawracającego zdarzenia stopnia 3, które ustępuje w ciągu 4 tygodni); przerwać leczenie, jeśli zdarzenie nie ustąpiło w ciągu 4 tygodni. Stopień 4, wstrzymać leczenie; wznowić w zmniejszonej dawce, jeśli zdarzenie ustąpiło w ciągu 4 tygodni; przerwać leczenie, jeśli nie ustąpiło w ciągu 4 tygodni lub jeśli stopień 4 nawróci. AlAT lub AspAT powyżej 3-krotności górnej granicy normy przy stężeniu bilirubiny całkowitej powyżej 2-krotności (bez cholestazy lub hemolizy): trwale przerwać leczenie.
• Niedokrwistość lub neutropenia (stopień 3 lub 4): wstrzymać leczenie do stopnia 2 lub niższego albo do wartości wyjściowej, wznowić w tej samej lub zmniejszonej dawce.
• Inne klinicznie istotne reakcje (stopień 3 lub 4): wstrzymać leczenie do stopnia 1 lub wartości wyjściowej; wznowić w tej samej lub zmniejszonej dawce, jeśli reakcja ustąpiła w ciągu 4 tygodni; rozważyć trwałe przerwanie leczenia, jeśli nie ustąpiła w ciągu 4 tygodni; przerwać leczenie w przypadku nawracającego stopnia 4.

Z inhibitorami CYP3A

Należy unikać silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A u dorosłych i u dzieci w wieku powyżej 1 miesiąca. Jeśli dorosły nie może ich uniknąć, ograniczyć stosowanie do 14 dni i zmniejszyć dawkę entrektynibu do 100 mg raz na dobę w przypadku silnego inhibitora lub do 200 mg raz na dobę w przypadku umiarkowanego inhibitora. Po odstawieniu inhibitora można wrócić do poprzedniej dawki; w przypadku inhibitorów o długim okresie półtrwania może być konieczny okres wymywania.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki w wieku 65 lat lub starszym (zdarzenia poznawcze występowały częściej w tej grupie wiekowej).
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki w zaburzeniach łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich (Child-Pugh A, B lub C); w ciężkich zaburzeniach ściśle monitorować czynność wątroby i działania niepożądane.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania w zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych; nie badano w ciężkich zaburzeniach.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

Pominiętą dawkę można przyjąć później, chyba że następna dawka ma być przyjęta w ciągu 12 godzin. Jeśli wymioty wystąpią tuż po przyjęciu całych kapsułek, dawkę można powtórzyć. Jeśli opiekun podaje zawiesinę doustną, a dziecko zwymiotuje lub wypluje część dawki lub całą dawkę od razu, opiekun powinien zapytać pracownika ochrony zdrowia, co zrobić.

Skuteczność w różnych typach nowotworów

Korzyść w nowotworach z fuzją NTRK wykazano w badaniach jednoramiennych u stosunkowo niewielkiej liczby pacjentów na podstawie odsetka odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi w ograniczonej liczbie typów nowotworów. Efekt może się różnić w zależności od typu nowotworu i innych zmian genomowych, dlatego entrektynib należy stosować wyłącznie wtedy, gdy nie ma zadowalających opcji leczenia.

Zaburzenia poznawcze

Zgłaszano splątanie, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia pamięci i omamy, częściej u pacjentów powyżej 65 lat. Pacjentów należy monitorować pod kątem zmian poznawczych, informować ich o nich i pouczyć, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów. Leczenie należy modyfikować zgodnie z opisem w części dotyczącej modyfikacji dawki.

Złamania

Złamania wystąpiły u 29,7% (27/91) dzieci w badaniach klinicznych, głównie w wieku poniżej 12 lat i w kończynie dolnej (kość udowa, piszczelowa, stopa, strzałkowa). Niektóre nastąpiły po upadku lub innym urazie, a 14 dzieci miało więcej niż jedno złamanie. Większość ustąpiła; u pięciorga dzieci leczenie przerwano, a sześcioro zakończyło je z powodu złamań. Złamania występowały także u dorosłych. Każdą osobę z bólem, nieprawidłowym chodem, zmienioną ruchomością lub deformacją należy niezwłocznie zbadać.

Hiperurykemia

Stężenie kwasu moczowego w surowicy należy mierzyć przed rozpoczęciem i okresowo w trakcie leczenia, monitorując objawy podmiotowe i przedmiotowe. Leki obniżające stężenie kwasu moczowego rozpoczyna się według wskazań klinicznych, a entrektynib wstrzymuje się w przypadku wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych.

Zastoinowa niewydolność serca

Zastoinowa niewydolność serca wystąpiła u 5,4% pacjentów, z chorobą serca w wywiadzie lub bez niej, i ustąpiła u 63,0% po leczeniu i/lub zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. U pacjentów z objawami lub czynnikami ryzyka należy przed rozpoczęciem leczenia ocenić frakcję wyrzutową lewej komory. Pacjentów z dusznością lub obrzękami należy zbadać i odpowiednio leczyć.

Wydłużenie odstępu QTc

Obserwowano wydłużenie odstępu QTc. Należy unikać stosowania entrektynibu u pacjentów z wyjściowym QTc powyżej 450 ms, wrodzonym zespołem długiego QT, zaburzeniami elektrolitowymi lub istotną chorobą serca (niedawny zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa, bradyarytmie) oraz u pacjentów przyjmujących leki, o których wiadomo, że wydłużają QTc. Jeśli lekarz uzna, że korzyść przeważa nad ryzykiem, należy zwiększyć monitorowanie i rozważyć konsultację specjalisty. Zaleca się wykonanie EKG i oznaczenie elektrolitów na początku leczenia i po 1 miesiącu, a następnie okresowo.

Ciąża, antykoncepcja, karmienie piersią i płodność

• Test ciążowy i antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą przed rozpoczęciem leczenia wykonać test ciążowy pod nadzorem medycznym oraz stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 5 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki. Kobiety stosujące ogólnoustrojowe hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodać metodę mechaniczną (barierową).
• Mężczyźni: pacjenci płci męskiej, których partnerki mogą zajść w ciążę, muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.
• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży; badania na zwierzętach i mechanizm działania wskazują, że entrektynib może powodować uszkodzenie płodu. Nie zaleca się go w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Pacjentki powinny poinformować lekarza o wystąpieniu ciąży.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy entrektynib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego, a ryzyka nie można wykluczyć, dlatego w trakcie leczenia należy przerwać karmienie piersią.
• Płodność: nie przeprowadzono badań płodności na zwierzętach.

Substancje pomocnicze

Kapsułki zawierają laktozę (65 mg w kapsułce 100 mg, 130 mg w kapsułce 200 mg); pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni ich przyjmować. Kapsułka 200 mg zawiera żółcień pomarańczową FCF (E110), która może powodować reakcje alergiczne.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Rozlytrek wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci z reakcjami poznawczymi, omdleniem, niewyraźnym widzeniem lub zawrotami głowy nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu ustąpienia objawów.

• Kapsułki: przechowywać w oryginalnym opakowaniu, ze szczelnie zamkniętą butelką, w celu ochrony przed wilgocią; nie podano ograniczenia temperatury. Butelki są z HDPE z zamknięciem zabezpieczającym przed dziećmi i gwarancyjnym oraz z pochłaniaczem wilgoci z żelu krzemionkowego w nakrętce (30 kapsułek po 100 mg lub 90 kapsułek po 200 mg).
• Granulat powlekany: nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C; przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
• Zawiesina doustna przygotowana z kapsułek: nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C i zużyć w ciągu 2 godzin.

Kapsułki: 4 lata. Granulat powlekany: 2 lata. Zawiesina doustna przygotowana z kapsułek: użyć natychmiast i wyrzucić, jeśli nie zostanie zużyta w ciągu 2 godzin.

Wyłącznie na receptę (Rx), na ograniczoną receptę lekarską (Aneks II B pozwolenia na dopuszczenie do obrotu), a leczenie rozpoczyna lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Rozlytrek przyjmuje się w domu (kapsułki, granulat lub kapsułki w postaci zawiesiny doustnej), dlatego jest dostarczany pacjentowi lub prowadzącej leczenie klinice na receptę.