Entrectinib

Entrectinib è un inibitore delle tirosin-chinasi del recettore della tropomiosina TRKA, TRKB e TRKC (codificate da NTRK1, NTRK2 e NTRK3), della proto-oncogene tirosin-proteina chinasi ROS1 e della chinasi del linfoma anaplastico (ALK), con valori di IC50 da 0,1 a 2 nM. Il suo principale metabolita attivo, M5, ha potenza e attività in vitro simili nei confronti di TRK, ROS1 e ALK.

Meccanismo d’azione

• Proteine di fusione oncogene: le proteine di fusione che contengono domini chinasici di TRK, ROS1 o ALK guidano la formazione del tumore attraverso l’iperattivazione della segnalazione a valle, che porta a una proliferazione cellulare incontrollata. Entrectinib compete con l’ATP a livello di queste chinasi e blocca tale segnalazione.
• Attività preclinica: ha inibito in vitro e in vivo linee cellulari tumorali di molti tipi di tumore, compresi tumori sottocutanei e intracranici, portatrici di geni di fusione NTRK, ROS1 o ALK. Attraversa la barriera ematoencefalica.
• Resistenza: un trattamento precedente con altri farmaci che inibiscono le stesse chinasi può conferire resistenza. Dopo l’interruzione di entrectinib sono state identificate mutazioni di resistenza nei domini chinasici di TRK e ROS1; le cause della resistenza primaria non sono note.

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapido; picchi di concentrazione plasmatica circa da 4 a 6 ore dopo una dose singola da 600 mg, con raggiungimento dello stato stazionario in circa una settimana (M5: due settimane). Il cibo non ha un effetto clinicamente significativo. Negli adulti sani il granulato rivestito con film ha prodotto AUC e Cmax simili a quelle delle capsule, e le capsule somministrate come sospensione (per via orale o tramite sondino gastrico o nasogastrico) sono risultate equivalenti alle capsule intere.
• Distribuzione: entrectinib e M5 sono legati per oltre il 99% alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione (Vz/F) è di circa 600 l, il che suggerisce un’ampia distribuzione.
• Metabolismo: principalmente da parte del CYP3A4 (circa il 76%), con contributi minori di altri CYP e dell’UGT1A4. Il metabolita attivo M5 (formato dal CYP3A4) e l’N-glucuronide M11 (formato dall’UGT1A4) sono i due principali metaboliti circolanti.
• Eliminazione: dopo una dose radiomarcata, circa l’83% della radioattività è stato rilevato nelle feci e il 3% nelle urine. Le emivite sono di circa 20 ore per entrectinib e 40 ore per M5. La farmacocinetica è lineare e non dipende dalla dose né dal tempo.
• Popolazioni speciali: non è necessario alcun aggiustamento della dose a 65 anni di età o più, in caso di compromissione epatica di qualsiasi classe di Child-Pugh o in caso di compromissione renale lieve o moderata (vedere Somministrazione e posologia).

Entrectinib è usato in monoterapia. Prima del trattamento, un test validato deve stabilire lo stato di fusione del gene NTRK o lo stato di ROS1.

• Tumori solidi con fusione del gene NTRK: adulti e pazienti pediatrici di età superiore a 1 mese con tumori solidi che presentano una fusione del gene NTRK, che hanno una malattia localmente avanzata o metastatica o nei quali è probabile che la resezione chirurgica causi una grave morbilità, che non hanno ricevuto in precedenza un inibitore di NTRK e che non hanno opzioni terapeutiche soddisfacenti.
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato ROS1-positivo: adulti non trattati in precedenza con inibitori di ROS1.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

I dati di sicurezza provengono da 853 pazienti (762 adulti e 91 bambini) in cinque studi clinici, con un’esposizione mediana di 8,6 mesi. Le reazioni più comuni (20% o più) sono state affaticamento, stipsi, diarrea, capogiro, disgeusia, edema, aumento di peso, anemia, aumento della creatinina ematica, nausea, disestesia, dolore, vomito, piressia, artralgia, aumento dell’aspartato aminotransferasi, dispnea, disturbi cognitivi, tosse e aumento dell’alanina aminotransferasi. Le reazioni gravi più frequenti (2% o più) sono state infezione polmonare (5,3%), fratture (4,1%), dispnea (3,6%), compromissione cognitiva (2,9%), versamento pleurico (2,5%) e piressia (2,5%). Il trattamento è stato interrotto definitivamente a causa di una reazione nel 6,0% dei pazienti.

Molto comuni (≥1/10): infezione delle vie urinarie, infezione polmonare; anemia, neutropenia; aumento di peso, iperuricemia, diminuzione dell’appetito; capogiro, disgeusia, disestesia, disturbi cognitivi, neuropatia periferica sensitiva, cefalea, atassia, disturbi del sonno; visione offuscata; ipotensione; dispnea, tosse; stipsi, diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, disfagia; aumento dell’aspartato e dell’alanina aminotransferasi; eruzione cutanea; artralgia, mialgia, fratture, debolezza muscolare; aumento della creatinina ematica, ritenzione urinaria; affaticamento, edema, dolore, piressia.

Comuni (≥1/100, <1/10): disidratazione; disturbi dell’umore, sincope; insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento dell’intervallo QTc all’elettrocardiogramma; versamento pleurico; reazione di fotosensibilità.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): sindrome da lisi tumorale, miocardite.

Gli esiti fatali tra gli eventi di grado da 3 a 5 hanno compreso polmonite (4), dispnea (3), insufficienza cardiaca (1) e sindrome da lisi tumorale (1). Fratture sono state segnalate nel 29,7% (27/91) dei bambini trattati; la maggior parte si è risolta.

Entrectinib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4, quindi i forti modulatori di questo enzima ne modificano notevolmente l’esposizione.

• Inibitori forti o moderati del CYP3A (ad esempio ritonavir, saquinavir, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, pompelmo, arance di Siviglia): itraconazolo ha aumentato l’AUC di entrectinib del 600% e la Cmax del 173%. Evitare l’associazione; se non può essere evitata in un adulto, limitarla a 14 giorni e ridurre la dose (vedere Somministrazione e posologia).
• Induttori del CYP3A o della P-gp (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina, erba di San Giovanni, apalutamide, ritonavir, desametasone): rifampicina ha ridotto l’AUC di entrectinib del 77% e la Cmax del 56%. Evitare l’associazione; se il desametasone non può essere evitato, la sua dose è decisa dall’operatore sanitario.
• Inibitori della P-gp (ad esempio verapamil, nifedipina, felodipina, fluvoxamina, paroxetina): non è atteso un effetto marcato, ma si raccomanda cautela perché l’esposizione a entrectinib può aumentare.
• Medicinali che riducono l’acidità: lansoprazolo ha ridotto l’AUC di entrectinib del 25% e la Cmax del 23%. Non è necessario alcun aggiustamento con inibitori di pompa protonica, antagonisti H2 o antiacidi.
• Substrati sensibili del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto (cisapride, ciclosporina, ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, tacrolimus, alfentanil, sirolimus): entrectinib è un debole inibitore del CYP3A4 (l’AUC di midazolam è aumentata del 50%), quindi si raccomanda cautela.
• Substrati di trasportatori: l’esposizione a digossina è aumentata lievemente (Cmax 28%, AUC 18%), il che non è considerato clinicamente rilevante, ma l’effetto su substrati più sensibili della P-gp come dabigatran etexilato non è noto. Si raccomanda cautela con substrati orali sensibili di BCRP (metotrexato, mitoxantrone, topotecan, lapatinib) e substrati di OATP1B1 (atorvastatina, pravastatina, rosuvastatina, repaglinide, bosentan) perché l’assorbimento può aumentare.
• Substrati del CYP2C: entrectinib può indurre gli enzimi CYP2C e l’UGT, quindi l’esposizione ai substrati di CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 (ad esempio repaglinide, warfarin, tolbutamide, omeprazolo) può diminuire.
• Contraccettivi ormonali: non è noto se entrectinib ne riduca l’effetto, quindi deve essere aggiunto un metodo di barriera.
• Medicinali che prolungano l’intervallo QTc: l’uso con entrectinib deve essere evitato (vedere Avvertenze speciali).
• Cibo: evitare pompelmo, succo di pompelmo e arance di Siviglia. Per il resto può essere assunto con o senza cibo.
• Gli studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

Il trattamento viene iniziato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali, dopo che lo stato di fusione del gene NTRK o lo stato di ROS1 è stato stabilito con un test validato. Rozlytrek è destinato all’uso orale o enterale (sondino gastrico o nasogastrico) e può essere assunto con o senza cibo, ma non con pompelmo, succo di pompelmo o arance di Siviglia. Il medico prescrittore sceglie le capsule o il granulato rivestito con film in base alla dose richiesta e alle esigenze del paziente. Il trattamento prosegue fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

Dose raccomandata

• Adulti: 600 mg una volta al giorno (capsule).
• Bambini di età superiore a 6 mesi: dose una volta al giorno in base alla superficie corporea (BSA): fino a 0,42 m², 250 mg/m²; 0,43–0,50 m², 100 mg; 0,51–0,80 m², 200 mg; 0,81–1,10 m², 300 mg; 1,11–1,50 m², 400 mg; 1,51 m² o più, 600 mg. Le fasce di BSA si basano sull’allineamento delle esposizioni a una dose target di 300 mg/m². Per la fascia di 250 mg/m², le capsule preparate come sospensione orale consentono incrementi di dose di 10 mg.
• Bambini di età superiore a 1 mese fino a 6 mesi: 250 mg/m² di BSA una volta al giorno, utilizzando capsule preparate come sospensione orale (dose arrotondata ai 10 mg più vicini).
• Bambini di età pari o inferiore a 1 mese: la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite e non è possibile raccomandare alcuna dose.

Forme e modo di assunzione

• Capsule rigide (100 mg, 200 mg): per i pazienti in grado di deglutire capsule intere e che necessitano di 100 mg o di un multiplo di 100 mg. Deglutire intere; non frantumare né masticare.
• Capsule come sospensione orale: per i pazienti che non riescono a deglutire le capsule o che necessitano di somministrazione enterale; preparata come descritto nella sezione 6.6 del RCP. Somministrare immediatamente ed eliminare la sospensione se non utilizzata entro 2 ore. Il paziente beve poi acqua; se la somministrazione avviene tramite sondino, il sondino viene poi lavato con acqua o latte.
• Granulato rivestito con film (bustine da 50 mg): per i bambini che non riescono a deglutire le capsule ma riescono a deglutire cibo morbido, quando la dose è di 50 mg o un multiplo di 50 mg. Cospargere su uno o più cucchiai di cibo morbido (ad esempio purea di mele, yogurt, budino) e somministrare entro 20 minuti dal mescolamento, quindi dare acqua. Non frantumare né masticare il granulato (sapore amaro) e non dividere una bustina per ottenere una dose più piccola. Bustine per dose: 100 mg, 2; 200 mg, 4; 300 mg, 6; 400 mg, 8; 600 mg, 12.

Riduzione della dose

La dose può essere ridotta fino a due volte in base alla tollerabilità (adulti e bambini di età superiore a 1 mese). Il trattamento viene interrotto definitivamente se il paziente non lo tollera dopo due riduzioni e, negli adulti, se 200 mg una volta al giorno non sono tollerati.

• 250 mg/m²: prima riduzione a due terzi della dose iniziale, seconda a un terzo (le capsule come sospensione consentono incrementi di 10 mg).
• 100 mg: 50 mg o 100 mg una volta al giorno a giorni alterni (100 mg lunedì, mercoledì, venerdì e domenica; 50 mg martedì, giovedì e sabato), poi 50 mg una volta al giorno.
• 200 mg: 150 mg, poi 100 mg. 300 mg: 200 mg, poi 100 mg. 400 mg: 300 mg, poi 200 mg. 600 mg: 400 mg, poi 200 mg.

Modifiche della dose in caso di reazioni avverse

Il trattamento può essere sospeso, ridotto o interrotto per le reazioni sotto elencate (gradi NCI CTCAE) o secondo la valutazione del prescrittore.

• Insufficienza cardiaca congestizia: grado 2 o 3, sospendere fino al grado 1 o inferiore, riprendere a una dose ridotta. Grado 4, sospendere fino al grado 1 o inferiore, quindi riprendere a una dose ridotta o interrompere in base alla situazione clinica.
• Disturbi cognitivi: grado 2 non tollerabile, sospendere fino al grado 1 o ai valori basali, riprendere alla stessa dose o a una dose ridotta. Grado 3, sospendere, riprendere a una dose ridotta. Grado 4, per eventi prolungati, gravi o non tollerabili, interrompere in base alla situazione clinica.
• Iperuricemia (sintomatica o di grado 4): iniziare un medicinale che riduce l’uricemia, sospendere fino al miglioramento dei segni e dei sintomi, riprendere alla stessa dose o a una dose ridotta.
• Prolungamento dell’intervallo QT: QTc 481–500 ms, sospendere fino ai valori basali, riprendere alla stessa dose. QTc superiore a 500 ms, sospendere fino ai valori basali, riprendere alla stessa dose se la causa viene individuata e corretta, altrimenti a una dose ridotta. Torsione di punta, tachicardia ventricolare polimorfa o segni di aritmia grave: interrompere definitivamente.
• Aumenti delle transaminasi: grado 3, sospendere fino al grado 1 o ai valori basali; riprendere alla stessa dose se risolti entro 4 settimane (dose ridotta per un evento di grado 3 ricorrente che si risolve entro 4 settimane); interrompere se non risolti entro 4 settimane. Grado 4, sospendere; riprendere a una dose ridotta se risolti entro 4 settimane; interrompere se non risolti entro 4 settimane o se il grado 4 si ripresenta. ALT o AST superiori a 3 volte il limite superiore della norma con bilirubina totale superiore a 2 volte (senza colestasi o emolisi): interrompere definitivamente.
• Anemia o neutropenia (grado 3 o 4): sospendere fino al grado 2 o inferiore o ai valori basali, riprendere alla stessa dose o a una dose ridotta.
• Altre reazioni clinicamente rilevanti (grado 3 o 4): sospendere fino al grado 1 o ai valori basali; riprendere alla stessa dose o a una dose ridotta se risolte entro 4 settimane; valutare l’interruzione definitiva se non risolte entro 4 settimane; interrompere in caso di grado 4 ricorrente.

Con inibitori del CYP3A

Evitare gli inibitori forti o moderati del CYP3A negli adulti e nei bambini di età superiore a 1 mese. Se un adulto non può evitarli, limitarne l’uso a 14 giorni e ridurre entrectinib a 100 mg una volta al giorno con un inibitore forte o a 200 mg una volta al giorno con un inibitore moderato. Dopo la sospensione dell’inibitore, si può riprendere la dose precedente; per gli inibitori con emivita lunga può essere necessario un periodo di wash-out.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose a 65 anni o più (gli eventi cognitivi erano più frequenti in questa fascia d’età).
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento della dose nella compromissione lieve, moderata o grave (Child-Pugh A, B o C); nella compromissione grave, monitorare attentamente la funzionalità epatica e le reazioni avverse.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata; non studiato nella compromissione grave.

Dose dimenticata o vomitata

Una dose dimenticata può essere recuperata a meno che la dose successiva non sia dovuta entro 12 ore. Se il vomito si verifica subito dopo l’assunzione di capsule intere, la dose può essere ripetuta. Se la persona che assiste il bambino somministra la sospensione orale e il bambino vomita o sputa subito parte o tutta la dose, deve chiedere all’operatore sanitario cosa fare.

Efficacia nei vari tipi di tumore

Il beneficio nei tumori con fusione di NTRK è stato stabilito in studi a braccio singolo su un numero relativamente piccolo di pazienti, sulla base del tasso di risposta e della durata della risposta in un numero limitato di tipi di tumore. L’effetto può differire in base al tipo di tumore e ad altre alterazioni genomiche, quindi entrectinib deve essere usato solo quando non esistono opzioni terapeutiche soddisfacenti.

Disturbi cognitivi

Sono stati segnalati confusione, alterazioni dello stato mentale, compromissione della memoria e allucinazioni, più spesso nei pazienti di età superiore a 65 anni. I pazienti devono essere monitorati per eventuali alterazioni cognitive, informati al riguardo e avvertiti di non guidare né usare macchinari fino alla risoluzione dei sintomi. Modificare il trattamento come descritto nelle modifiche della dose.

Fratture

Le fratture si sono verificate nel 29,7% (27/91) dei bambini negli studi clinici, per lo più di età inferiore a 12 anni e a carico dell’arto inferiore (femore, tibia, piede, perone). Alcune sono seguite a una caduta o a un altro trauma e 14 bambini hanno avuto più di una frattura. La maggior parte si è risolta; in cinque bambini il trattamento è stato sospeso e sei lo hanno interrotto a causa di fratture. Fratture si sono verificate anche negli adulti. Chiunque presenti dolore, andatura anomala, mobilità alterata o deformità deve essere valutato tempestivamente.

Iperuricemia

L’acido urico sierico deve essere misurato prima dell’inizio e periodicamente durante il trattamento, con monitoraggio dei segni e dei sintomi. I medicinali che riducono l’uricemia vengono avviati secondo l’indicazione clinica ed entrectinib viene sospeso in presenza di segni e sintomi.

Insufficienza cardiaca congestizia

L’insufficienza cardiaca congestizia si è verificata nel 5,4% dei pazienti, con o senza anamnesi di malattia cardiaca, e si è risolta nel 63,0% dopo gestione e/o riduzione o interruzione della dose. Nei pazienti con sintomi o fattori di rischio, la frazione di eiezione ventricolare sinistra deve essere valutata prima dell’inizio. I pazienti con respiro corto o edema devono essere valutati e trattati in modo appropriato.

Prolungamento dell’intervallo QTc

È stato osservato un prolungamento dell’intervallo QTc. Evitare entrectinib nei pazienti con QTc basale superiore a 450 ms, sindrome del QT lungo congenita, squilibrio elettrolitico o cardiopatia significativa (infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca, angina instabile, bradiaritmie) e nei pazienti che assumono medicinali noti per prolungare il QTc. Se il medico ritiene che il beneficio superi il rischio, aggiungere un monitoraggio e valutare il parere di uno specialista. Si raccomandano un ECG e gli elettroliti al basale e dopo 1 mese, poi periodicamente.

Gravidanza, contraccezione, allattamento e fertilità

• Test di gravidanza e contraccezione: le donne in età fertile devono eseguire un test di gravidanza sotto controllo medico prima di iniziare e devono usare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e per almeno 5 settimane dopo l’ultima dose. Le donne che usano contraccettivi ormonali sistemici devono aggiungere un metodo di barriera.
• Uomini: i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono usare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non vi sono dati nelle donne in gravidanza; gli studi sugli animali e il meccanismo d’azione indicano che entrectinib può causare danni al feto. Non è raccomandato in gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano contraccezione. Le pazienti devono informare il medico se si verifica una gravidanza.
• Allattamento: non è noto se entrectinib o i suoi metaboliti passino nel latte materno e non si può escludere un rischio, quindi l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento.
• Fertilità: non sono stati effettuati studi di fertilità sugli animali.

Eccipienti

Le capsule contengono lattosio (65 mg nella capsula da 100 mg, 130 mg nella capsula da 200 mg); i pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerle. La capsula da 200 mg contiene giallo tramonto FCF (E110), che può causare reazioni allergiche.

Effetti sulla guida

Rozlytrek ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti con reazioni cognitive, sincope, visione offuscata o capogiro non devono guidare né usare macchinari fino alla risoluzione dei sintomi.

• Capsule: conservare nella confezione originale con il flacone ben chiuso per proteggere dall’umidità; non è indicato alcun limite di temperatura. I flaconi sono in HDPE con chiusura a prova di bambino e con sigillo di garanzia e con essiccante di gel di silice nel tappo (30 capsule da 100 mg o 90 capsule da 200 mg).
• Granulato rivestito con film: non conservare al di sopra di 30 °C; conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità.
• Sospensione orale preparata dalle capsule: non conservare al di sopra di 30 °C e usare entro 2 ore.

Capsule: 4 anni. Granulato rivestito con film: 2 anni. Sospensione orale preparata dalle capsule: usare immediatamente ed eliminare se non utilizzata entro 2 ore.

Solo su prescrizione medica (Rx), sotto prescrizione medica limitativa (Allegato II B dell’autorizzazione all’immissione in commercio), e iniziato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Rozlytrek viene assunto a casa (capsule, granulato o capsule come sospensione orale), quindi viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.