Entrectinib

Entrectinib es un inhibidor de las tirosina quinasas del receptor de tropomiosina TRKA, TRKB y TRKC (codificadas por NTRK1, NTRK2 y NTRK3), de la proteína tirosina quinasa del protooncogén ROS1 y de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), con valores de CI50 de 0,1 a 2 nM. Su principal metabolito activo, M5, tiene una potencia in vitro y una actividad similares frente a TRK, ROS1 y ALK.

Mecanismo de acción

• Proteínas de fusión oncogénicas: las proteínas de fusión que contienen dominios quinasa de TRK, ROS1 o ALK impulsan la formación de tumores mediante la hiperactivación de la señalización posterior, lo que conduce a una proliferación celular descontrolada. Entrectinib compite con el ATP en estas quinasas y bloquea esa señalización.
• Actividad preclínica: inhibió líneas celulares cancerosas de muchos tipos de tumor, incluidos tumores subcutáneos e intracraneales, que portan genes de fusión de NTRK, ROS1 o ALK, in vitro e in vivo. Atraviesa la barrera hematoencefálica.
• Resistencia: el tratamiento previo con otros fármacos que inhiben las mismas quinasas puede conferir resistencia. Se han identificado mutaciones de resistencia en los dominios quinasa de TRK y ROS1 después de suspender entrectinib; se desconocen las causas de la resistencia primaria.

Farmacocinética

• Absorción: rápida; concentraciones plasmáticas máximas aproximadamente 4 a 6 horas después de una dosis única de 600 mg, con el estado estacionario en aproximadamente una semana (M5: dos semanas). Los alimentos no tienen un efecto clínicamente significativo. En adultos sanos, los gránulos recubiertos con película dieron un AUC y una Cmax similares a las de las cápsulas, y las cápsulas administradas como suspensión (por vía oral o mediante sonda gástrica o nasogástrica) equivalieron a las cápsulas enteras.
• Distribución: entrectinib y M5 se unen en más del 99 % a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución (Vz/F) es de aproximadamente 600 l, lo que sugiere una amplia distribución.
• Metabolismo: principalmente por CYP3A4 (alrededor del 76 %), con contribuciones menores de otras CYP y de UGT1A4. El metabolito activo M5 (formado por CYP3A4) y el N-glucurónido M11 (formado por UGT1A4) son los dos principales metabolitos circulantes.
• Eliminación: tras una dosis radiomarcada, alrededor del 83 % de la radiactividad se encontró en las heces y el 3 % en la orina. Las semividas son de aproximadamente 20 horas para entrectinib y 40 horas para M5. La farmacocinética es lineal y no depende de la dosis ni del tiempo.
• Poblaciones especiales: no se necesita ajuste de dosis a partir de los 65 años, en la insuficiencia hepática de cualquier clase de Child-Pugh ni en la insuficiencia renal leve o moderada (ver Administración y posología).

Entrectinib se utiliza en monoterapia. Antes del tratamiento, un ensayo validado debe establecer el estado de fusión del gen NTRK o el estado de ROS1.

• Tumores sólidos con fusión del gen NTRK: adultos y pacientes pediátricos mayores de 1 mes con tumores sólidos que tienen una fusión del gen NTRK, que presentan enfermedad localmente avanzada o metastásica o en los que es probable que la resección quirúrgica cause una morbilidad grave, que no han recibido previamente un inhibidor de NTRK y que no tienen opciones de tratamiento satisfactorias.
• Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado positivo para ROS1: adultos no tratados previamente con inhibidores de ROS1.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Los datos de seguridad proceden de 853 pacientes (762 adultos y 91 niños) en cinco estudios clínicos, con una mediana de exposición de 8,6 meses. Las reacciones más frecuentes (20 % o más) fueron fatiga, estreñimiento, diarrea, mareo, disgeusia, edema, aumento de peso, anemia, aumento de la creatinina en sangre, náuseas, disestesia, dolor, vómitos, pirexia, artralgia, aumento de la aspartato aminotransferasa, disnea, trastornos cognitivos, tos y aumento de la alanina aminotransferasa. Las reacciones graves más frecuentes (2 % o más) fueron infección pulmonar (5,3 %), fracturas (4,1 %), disnea (3,6 %), deterioro cognitivo (2,9 %), derrame pleural (2,5 %) y pirexia (2,5 %). El tratamiento se suspendió definitivamente por una reacción en el 6,0 % de los pacientes.

Muy frecuentes (≥1/10): infección del tracto urinario, infección pulmonar; anemia, neutropenia; aumento de peso, hiperuricemia, disminución del apetito; mareo, disgeusia, disestesia, trastornos cognitivos, neuropatía periférica sensitiva, cefalea, ataxia, trastornos del sueño; visión borrosa; hipotensión; disnea, tos; estreñimiento, diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, disfagia; aumento de las aspartato y alanina aminotransferasas; erupción cutánea; artralgia, mialgia, fracturas, debilidad muscular; aumento de la creatinina en sangre, retención urinaria; fatiga, edema, dolor, pirexia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): deshidratación; trastornos del estado de ánimo, síncope; insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del intervalo QTc en el electrocardiograma; derrame pleural; reacción de fotosensibilidad.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): síndrome de lisis tumoral, miocarditis.

Los desenlaces mortales entre los acontecimientos de grado 3 a 5 incluyeron neumonía (4), disnea (3), insuficiencia cardíaca (1) y síndrome de lisis tumoral (1). Se notificaron fracturas en el 29,7 % (27/91) de los niños tratados; la mayoría se resolvieron.

Entrectinib se metaboliza principalmente por CYP3A4, por lo que los moduladores potentes de esta enzima modifican mucho su exposición.

• Inhibidores potentes o moderados de CYP3A (por ejemplo ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, pomelo, naranjas de Sevilla): itraconazol aumentó el AUC de entrectinib en un 600 % y la Cmax en un 173 %. Debe evitarse la combinación; si no puede evitarse en un adulto, limitarla a 14 días y reducir la dosis (ver Administración y posología).
• Inductores de CYP3A o de la gp-P (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina, hierba de San Juan, apalutamida, ritonavir, dexametasona): rifampicina redujo el AUC de entrectinib en un 77 % y la Cmax en un 56 %. Debe evitarse la combinación; si no puede evitarse la dexametasona, el profesional sanitario decide su dosis.
• Inhibidores de la gp-P (por ejemplo verapamilo, nifedipino, felodipino, fluvoxamina, paroxetina): no se espera un efecto marcado, pero se aconseja precaución porque la exposición a entrectinib puede aumentar.
• Medicamentos que reducen la acidez: lansoprazol disminuyó el AUC de entrectinib en un 25 % y la Cmax en un 23 %. No se necesita ajuste con inhibidores de la bomba de protones, antagonistas H2 o antiácidos.
• Sustratos sensibles de CYP3A4 con un margen terapéutico estrecho (cisaprida, ciclosporina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, tacrolimus, alfentanilo, sirolimus): entrectinib es un inhibidor débil de CYP3A4 (el AUC de midazolam aumentó un 50 %), por lo que se aconseja precaución.
• Sustratos de transportadores: la exposición a digoxina aumentó ligeramente (Cmax 28 %, AUC 18 %), lo que no se considera clínicamente relevante, pero se desconoce el efecto sobre sustratos más sensibles de la gp-P, como el etexilato de dabigatrán. Se aconseja precaución con sustratos orales sensibles de BCRP (metotrexato, mitoxantrona, topotecán, lapatinib) y sustratos de OATP1B1 (atorvastatina, pravastatina, rosuvastatina, repaglinida, bosentán) porque la absorción puede aumentar.
• Sustratos de CYP2C: entrectinib puede inducir las enzimas CYP2C y UGT, por lo que la exposición a sustratos de CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19 (por ejemplo repaglinida, warfarina, tolbutamida, omeprazol) puede disminuir.
• Anticonceptivos hormonales: se desconoce si entrectinib reduce su efecto, por lo que debe añadirse un método de barrera.
• Medicamentos que prolongan el intervalo QTc: debe evitarse su uso con entrectinib (ver Precauciones especiales).
• Alimentos: evitar el pomelo, el zumo de pomelo y las naranjas de Sevilla. Por lo demás, puede tomarse con o sin alimentos.
• Los estudios de interacción se han realizado solo en adultos.

El tratamiento lo inicia un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos, después de establecer el estado de fusión del gen NTRK o el estado de ROS1 con un ensayo validado. Rozlytrek es para uso oral o enteral (sonda gástrica o nasogástrica) y puede tomarse con o sin alimentos, pero no con pomelo, zumo de pomelo ni naranjas de Sevilla. El médico prescriptor elige cápsulas o gránulos recubiertos con película según la dosis necesaria y las necesidades del paciente. El tratamiento continúa hasta la progresión de la enfermedad o hasta una toxicidad inaceptable.

Dosis recomendada

• Adultos: 600 mg una vez al día (cápsulas).
• Niños mayores de 6 meses: dosis una vez al día según la superficie corporal (SC): hasta 0,42 m², 250 mg/m²; 0,43–0,50 m², 100 mg; 0,51–0,80 m², 200 mg; 0,81–1,10 m², 300 mg; 1,11–1,50 m², 400 mg; 1,51 m² o más, 600 mg. Los intervalos de SC se basan en igualar las exposiciones a una dosis objetivo de 300 mg/m². Para el intervalo de 250 mg/m², las cápsulas preparadas como suspensión oral permiten ajustes de dosis de 10 mg.
• Niños mayores de 1 mes hasta 6 meses: 250 mg/m² de SC una vez al día, utilizando cápsulas preparadas como suspensión oral (dosis redondeada a los 10 mg más próximos).
• Niños de 1 mes de edad o menos: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia y no puede recomendarse ninguna dosis.

Formas y cómo tomarlas

• Cápsulas duras (100 mg, 200 mg): para pacientes que pueden tragar cápsulas enteras y necesitan 100 mg o un múltiplo de 100 mg. Tragar enteras; no triturar ni masticar.
• Cápsulas como suspensión oral: para pacientes que no pueden tragar cápsulas o necesitan administración enteral; se preparan como se describe en la sección 6.6 de la ficha técnica. Administrar inmediatamente y desechar la suspensión si no se usa en un plazo de 2 horas. El paciente bebe agua después; si se administra por sonda, esta se lava después con agua o leche.
• Gránulos recubiertos con película (sobres de 50 mg): para niños que no pueden tragar cápsulas pero sí alimentos blandos, cuando la dosis es de 50 mg o un múltiplo de 50 mg. Espolvorear sobre una o varias cucharadas de alimento blando (por ejemplo puré de manzana, yogur, pudin) y administrar en los 20 minutos siguientes a la mezcla, y después dar agua. No triturar ni masticar los gránulos (sabor amargo) y no dividir un sobre para obtener una dosis menor. Sobres por dosis: 100 mg, 2; 200 mg, 4; 300 mg, 6; 400 mg, 8; 600 mg, 12.

Reducción de la dosis

La dosis puede reducirse hasta dos veces según la tolerabilidad (adultos y niños mayores de 1 mes). El tratamiento se suspende definitivamente si el paciente no lo tolera tras dos reducciones, y en adultos si no se tolera 200 mg una vez al día.

• 250 mg/m²: la primera reducción a dos tercios de la dosis inicial y la segunda a un tercio (las cápsulas como suspensión permiten ajustes de 10 mg).
• 100 mg: 50 mg o 100 mg una vez al día en días alternos (100 mg lunes, miércoles, viernes y domingo; 50 mg martes, jueves y sábado), después 50 mg una vez al día.
• 200 mg: 150 mg, después 100 mg. 300 mg: 200 mg, después 100 mg. 400 mg: 300 mg, después 200 mg. 600 mg: 400 mg, después 200 mg.

Modificaciones de la dosis por reacciones adversas

El tratamiento puede interrumpirse, reducirse o suspenderse ante las reacciones siguientes (grados NCI CTCAE) o según la valoración del médico prescriptor.

• Insuficiencia cardíaca congestiva: grado 2 o 3, suspender hasta grado 1 o inferior y reanudar con una dosis reducida. Grado 4, suspender hasta grado 1 o inferior y después reanudar con una dosis reducida o suspender definitivamente según proceda clínicamente.
• Trastornos cognitivos: grado 2 intolerable, suspender hasta grado 1 o el valor basal y reanudar con la misma dosis o con una dosis reducida. Grado 3, suspender y reanudar con una dosis reducida. Grado 4, en caso de acontecimientos prolongados, graves o intolerables, suspender definitivamente según proceda clínicamente.
• Hiperuricemia (sintomática o de grado 4): iniciar un medicamento hipouricemiante, suspender hasta que mejoren los signos y síntomas y reanudar con la misma dosis o con una dosis reducida.
• Prolongación del intervalo QT: QTc 481–500 ms, suspender hasta el valor basal y reanudar con la misma dosis. QTc superior a 500 ms, suspender hasta el valor basal y reanudar con la misma dosis si se encuentra y corrige la causa; en caso contrario, con una dosis reducida. Torsade de pointes, taquicardia ventricular polimórfica o signos de arritmia grave: suspender definitivamente.
• Aumentos de transaminasas: grado 3, suspender hasta grado 1 o el valor basal; reanudar con la misma dosis si se resuelve en un plazo de 4 semanas (dosis reducida en caso de un acontecimiento de grado 3 recurrente que se resuelva en un plazo de 4 semanas); suspender definitivamente si no se resuelve en un plazo de 4 semanas. Grado 4, suspender; reanudar con una dosis reducida si se resuelve en un plazo de 4 semanas; suspender definitivamente si no se resuelve en un plazo de 4 semanas o si el grado 4 reaparece. ALT o AST más de 3 veces el límite superior de la normalidad con bilirrubina total más de 2 veces (sin colestasis ni hemólisis): suspender definitivamente.
• Anemia o neutropenia (grado 3 o 4): suspender hasta grado 2 o inferior o el valor basal y reanudar con la misma dosis o con una dosis reducida.
• Otras reacciones clínicamente relevantes (grado 3 o 4): suspender hasta grado 1 o el valor basal; reanudar con la misma dosis o con una dosis reducida si se resuelve en un plazo de 4 semanas; considerar la suspensión definitiva si no se resuelve en un plazo de 4 semanas; suspender definitivamente si el grado 4 reaparece.

Con inhibidores de CYP3A

Deben evitarse los inhibidores potentes o moderados de CYP3A en adultos y en niños mayores de 1 mes. Si un adulto no puede evitarlos, limitar su uso a 14 días y reducir entrectinib a 100 mg una vez al día con un inhibidor potente o a 200 mg una vez al día con un inhibidor moderado. Tras suspender el inhibidor, puede reanudarse la dosis anterior; puede ser necesario un periodo de lavado con los inhibidores de semivida larga.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: no se requiere ajuste de dosis a los 65 años o más (los acontecimientos cognitivos fueron más frecuentes en este grupo de edad).
• Insuficiencia hepática: no se requiere ajuste de dosis en la insuficiencia leve, moderada o grave (Child-Pugh A, B o C); en la insuficiencia grave, vigilar estrechamente la función hepática y las reacciones adversas.
• Insuficiencia renal: ningún ajuste en la insuficiencia leve o moderada; no se ha estudiado en la insuficiencia grave.

Dosis omitida o vomitada

Una dosis omitida puede recuperarse, salvo que la siguiente dosis corresponda en las 12 horas siguientes. Si se producen vómitos inmediatamente después de tomar cápsulas enteras, puede repetirse la dosis. Si un cuidador administra la suspensión oral y el niño vomita o escupe parte o la totalidad de la dosis de inmediato, el cuidador debe preguntar al profesional sanitario qué hacer.

Eficacia en distintos tipos de tumor

El beneficio en los tumores con fusión de NTRK se estableció en ensayos de un solo brazo en un número relativamente pequeño de pacientes, a partir de la tasa de respuesta y la duración de la respuesta en un número limitado de tipos de tumor. El efecto puede diferir según el tipo de tumor y otras alteraciones genómicas, por lo que entrectinib solo debe utilizarse cuando no existan opciones de tratamiento satisfactorias.

Trastornos cognitivos

Se notificaron confusión, cambios del estado mental, deterioro de la memoria y alucinaciones, con más frecuencia en pacientes mayores de 65 años. Debe vigilarse a los pacientes por si presentan cambios cognitivos, asesorarlos al respecto e indicarles que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas desaparezcan. Modificar el tratamiento como se describe en las modificaciones de la dosis.

Fracturas

Las fracturas se produjeron en el 29,7 % (27/91) de los niños en los ensayos clínicos, sobre todo menores de 12 años y en el miembro inferior (fémur, tibia, pie, peroné). Algunas siguieron a una caída u otro traumatismo, y 14 niños tuvieron más de una fractura. La mayoría se resolvieron; en cinco niños se interrumpió el tratamiento y seis lo suspendieron a causa de fracturas. También se produjeron fracturas en adultos. Toda persona con dolor, marcha anormal, movilidad alterada o deformidad debe ser evaluada con prontitud.

Hiperuricemia

Debe medirse el ácido úrico sérico antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante el mismo, vigilando los signos y síntomas. Los medicamentos hipouricemiantes se inician según esté clínicamente indicado, y entrectinib se suspende ante signos y síntomas.

Insuficiencia cardíaca congestiva

La insuficiencia cardíaca congestiva se produjo en el 5,4 % de los pacientes, con o sin antecedentes de cardiopatía, y se resolvió en el 63,0 % tras el tratamiento y/o la reducción o interrupción de la dosis. En los pacientes con síntomas o factores de riesgo, debe evaluarse la fracción de eyección del ventrículo izquierdo antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes con dificultad para respirar o edema deben ser evaluados y tratados según proceda.

Prolongación del intervalo QTc

Se ha observado prolongación del intervalo QTc. Debe evitarse entrectinib en pacientes con un QTc basal superior a 450 ms, síndrome de QT largo congénito, desequilibrio electrolítico o cardiopatía significativa (infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca, angina inestable, bradiarritmias), y en pacientes que toman medicamentos que prolongan el QTc. Si el médico considera que el beneficio supera el riesgo, añadir monitorización y valorar el consejo de un especialista. Se recomiendan un ECG y electrolitos al inicio y al cabo de 1 mes, y después periódicamente.

Embarazo, anticoncepción, lactancia y fertilidad

• Prueba de embarazo y anticoncepción: las mujeres en edad fértil necesitan una prueba de embarazo supervisada médicamente antes de empezar y deben utilizar un método anticonceptivo muy eficaz durante el tratamiento y durante al menos 5 semanas después de la última dosis. Las mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales sistémicos deben añadir un método de barrera.
• Hombres: los pacientes varones con parejas femeninas en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo muy eficaz durante el tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas; los estudios en animales y el mecanismo de acción indican que entrectinib puede causar daño fetal. No se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen anticoncepción. Las pacientes deben informar a su médico si se produce un embarazo.
• Lactancia: se desconoce si entrectinib o sus metabolitos pasan a la leche materna y no puede excluirse un riesgo, por lo que debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento.
• Fertilidad: no se han realizado estudios de fertilidad en animales.

Excipientes

Las cápsulas contienen lactosa (65 mg en la cápsula de 100 mg, 130 mg en la cápsula de 200 mg); los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlas. La cápsula de 200 mg contiene amarillo ocaso FCF (E110), que puede provocar reacciones alérgicas.

Efecto sobre la conducción

Rozlytrek tiene una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes con reacciones cognitivas, síncope, visión borrosa o mareo no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que los síntomas desaparezcan.

• Cápsulas: conservar en el envase original con el frasco bien cerrado para protegerlo de la humedad; no se indica ningún límite de temperatura. Los frascos son de HDPE con cierre a prueba de niños y precinto de seguridad y desecante de gel de sílice en el tapón (30 cápsulas de 100 mg o 90 cápsulas de 200 mg).
• Gránulos recubiertos con película: no conservar a más de 30 °C; conservar en el envase original para protegerlos de la humedad.
• Suspensión oral preparada a partir de las cápsulas: no conservar a más de 30 °C y usar en un plazo de 2 horas.

Cápsulas: 4 años. Gránulos recubiertos con película: 2 años. Suspensión oral preparada a partir de las cápsulas: usar inmediatamente y desechar si no se usa en un plazo de 2 horas.

Solo con receta médica (Rx), bajo prescripción médica restringida (Anexo II B de la autorización de comercialización), e iniciado por un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos. Rozlytrek se toma en el domicilio (cápsulas, gránulos o cápsulas como suspensión oral), por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta.