Entrectinib

Entrectinib is een remmer van de tropomyosinereceptortyrosinekinasen TRKA, TRKB en TRKC (gecodeerd door NTRK1, NTRK2 en NTRK3), van proto-oncogeen tyrosine-proteïnekinase ROS1 en van anaplastisch-lymfoomkinase (ALK), met IC50-waarden van 0,1 tot 2 nM. Zijn belangrijkste actieve metaboliet, M5, heeft in vitro een vergelijkbare potentie en activiteit tegen TRK, ROS1 en ALK.

Werkingsmechanisme

• Oncogene fusie-eiwitten: fusie-eiwitten die TRK-, ROS1- of ALK-kinasedomeinen bevatten, veroorzaken tumorvorming door hyperactivering van stroomafwaartse signalering, wat leidt tot ongeremde celproliferatie. Entrectinib concurreert met ATP bij deze kinasen en blokkeert die signalering.
• Preklinische activiteit: het remde in vitro en in vivo kankercellijnen van veel tumortypen, waaronder subcutane en intracraniale tumoren, die NTRK-, ROS1- of ALK-fusiegenen dragen. Het passeert de bloed-hersenbarrière.
• Resistentie: eerdere behandeling met andere geneesmiddelen die dezelfde kinasen remmen, kan resistentie veroorzaken. Na het stoppen van entrectinib zijn resistentiemutaties in de kinasedomeinen van TRK en ROS1 vastgesteld; de oorzaken van primaire resistentie zijn niet bekend.

Farmacokinetiek

• Absorptie: snel; piekplasmaspiegels ongeveer 4 tot 6 uur na een enkelvoudige dosis van 600 mg, met steady state binnen ongeveer een week (M5: twee weken). Voedsel heeft geen klinisch significant effect. Bij gezonde volwassenen gaf het filmomhulde granulaat een vergelijkbare AUC en Cmax als de capsules, en capsules die als suspensie werden gegeven (via de mond of via een maag- of nasogastrische sonde) kwamen overeen met hele capsules.
• Distributie: entrectinib en M5 zijn voor meer dan 99% gebonden aan plasma-eiwitten. Het distributievolume (Vz/F) is ongeveer 600 l, wat wijst op uitgebreide distributie.
• Metabolisme: voornamelijk door CYP3A4 (ongeveer 76%), met kleine bijdragen van andere CYP’s en UGT1A4. De actieve metaboliet M5 (gevormd door CYP3A4) en het N-glucuronide M11 (gevormd door UGT1A4) zijn de twee belangrijkste circulerende metabolieten.
• Eliminatie: na een radioactief gemerkte dosis bevond zich ongeveer 83% van de radioactiviteit in de feces en 3% in de urine. De halfwaardetijden zijn ongeveer 20 uur voor entrectinib en 40 uur voor M5. De farmacokinetiek is lineair en niet afhankelijk van dosis of tijd.
• Speciale populaties: er is geen dosisaanpassing nodig vanaf 65 jaar, bij leverfunctiestoornis van elke Child-Pugh-klasse of bij lichte of matige nierfunctiestoornis (zie Toediening en dosering).

Entrectinib wordt gebruikt als monotherapie. Vóór de behandeling moet met een gevalideerde test de NTRK-genfusiestatus of de ROS1-status worden vastgesteld.

• Solide tumoren met NTRK-genfusie: volwassenen en pediatrische patiënten ouder dan 1 maand met solide tumoren die een NTRK-genfusie hebben, die lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte hebben of bij wie chirurgische resectie waarschijnlijk ernstige morbiditeit veroorzaakt, die niet eerder een NTRK-remmer hebben gekregen en die geen bevredigende behandelopties hebben.
• Geavanceerde ROS1-positieve niet-kleincellige longkanker (NSCLC): volwassenen die niet eerder met ROS1-remmers zijn behandeld.

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen.

De veiligheidsgegevens zijn afkomstig van 853 patiënten (762 volwassenen en 91 kinderen) in vijf klinische studies, met een mediane blootstelling van 8,6 maanden. De meest voorkomende reacties (20% of meer) waren vermoeidheid, constipatie, diarree, duizeligheid, dysgeusie, oedeem, gewichtstoename, anemie, verhoogd bloedcreatinine, misselijkheid, dysesthesie, pijn, braken, koorts, artralgie, verhoogd aspartaataminotransferase, dyspneu, cognitieve stoornissen, hoesten en verhoogd alanineaminotransferase. De meest voorkomende ernstige reacties (2% of meer) waren longinfectie (5,3%), fracturen (4,1%), dyspneu (3,6%), cognitieve achteruitgang (2,9%), pleurale effusie (2,5%) en koorts (2,5%). De behandeling werd bij 6,0% van de patiënten definitief stopgezet vanwege een reactie.

Zeer vaak (≥1/10): urineweginfectie, longinfectie; anemie, neutropenie; gewichtstoename, hyperurikemie, verminderde eetlust; duizeligheid, dysgeusie, dysesthesie, cognitieve stoornissen, sensorische perifere neuropathie, hoofdpijn, ataxie, slaapstoornissen; wazig zien; hypotensie; dyspneu, hoesten; constipatie, diarree, misselijkheid, braken, buikpijn, dysfagie; verhoogde aspartaat- en alanineaminotransferasen; uitslag; artralgie, myalgie, fracturen, spierzwakte; verhoogd bloedcreatinine, urineretentie; vermoeidheid, oedeem, pijn, koorts.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): uitdroging; stemmingsstoornissen, syncope; congestief hartfalen, QTc-verlenging op het elektrocardiogram; pleurale effusie; fotosensitiviteitsreactie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): tumorlysissyndroom, myocarditis.

Fatale afloop bij voorvallen van graad 3 tot 5 omvatte pneumonie (4), dyspneu (3), hartfalen (1) en tumorlysissyndroom (1). Fracturen werden gemeld bij 29,7% (27/91) van de behandelde kinderen; de meeste verdwenen.

Entrectinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4, dus sterke modulatoren van dit enzym veranderen de blootstelling eraan sterk.

• Sterke of matige CYP3A-remmers (bijvoorbeeld ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, grapefruit, Sevilla-sinaasappelen): itraconazol verhoogde de AUC van entrectinib met 600% en de Cmax met 173%. Vermijd de combinatie; als deze bij een volwassene niet kan worden vermeden, beperk haar dan tot 14 dagen en verlaag de dosis (zie Toediening en dosering).
• CYP3A- of P-gp-inductoren (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampicine, sint-janskruid, apalutamide, ritonavir, dexamethason): rifampicine verlaagde de AUC van entrectinib met 77% en de Cmax met 56%. Vermijd de combinatie; als dexamethason niet kan worden vermeden, bepaalt de zorgverlener de dosis ervan.
• P-gp-remmers (bijvoorbeeld verapamil, nifedipine, felodipine, fluvoxamine, paroxetine): een duidelijk effect wordt niet verwacht, maar voorzichtigheid is geboden omdat de blootstelling aan entrectinib kan toenemen.
• Zuurverlagende geneesmiddelen: lansoprazol verlaagde de AUC van entrectinib met 25% en de Cmax met 23%. Met protonpompremmers, H2-blokkers of antacida is geen aanpassing nodig.
• Gevoelige CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte (cisapride, ciclosporine, ergotamine, fentanyl, pimozide, kinidine, tacrolimus, alfentanil, sirolimus): entrectinib is een zwakke CYP3A4-remmer (de AUC van midazolam steeg met 50%), dus voorzichtigheid is geboden.
• Transportersubstraten: de blootstelling aan digoxine nam licht toe (Cmax 28%, AUC 18%), wat niet als klinisch relevant wordt beschouwd, maar het effect op gevoeligere P-gp-substraten zoals dabigatranetexilaat is onbekend. Voorzichtigheid is geboden bij gevoelige orale BCRP-substraten (methotrexaat, mitoxantron, topotecan, lapatinib) en OATP1B1-substraten (atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine, repaglinide, bosentan), omdat de absorptie kan toenemen.
• CYP2C-substraten: entrectinib kan CYP2C-enzymen en UGT induceren, waardoor de blootstelling aan substraten van CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19 (bijvoorbeeld repaglinide, warfarine, tolbutamide, omeprazol) kan afnemen.
• Hormonale anticonceptiva: het is niet bekend of entrectinib hun werking vermindert, dus er moet een barrièremethode worden toegevoegd.
• QTc-verlengende geneesmiddelen: gebruik met entrectinib moet worden vermeden (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Voedsel: vermijd grapefruit, grapefruitsap en Sevilla-sinaasappelen. Verder kan het met of zonder voedsel worden ingenomen.
• Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.

De behandeling wordt gestart door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker, nadat de NTRK-genfusiestatus of de ROS1-status met een gevalideerde test is vastgesteld. Rozlytrek is bestemd voor oraal of enteraal gebruik (maag- of nasogastrische sonde) en kan met of zonder voedsel worden ingenomen, maar niet met grapefruit, grapefruitsap of Sevilla-sinaasappelen. De voorschrijver kiest capsules of filmomhuld granulaat op basis van de benodigde dosis en de behoeften van de patiënt. De behandeling wordt voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Aanbevolen dosis

• Volwassenen: 600 mg eenmaal daags (capsules).
• Kinderen ouder dan 6 maanden: eenmaaldaagse dosis op basis van lichaamsoppervlak (BSA): tot 0,42 m², 250 mg/m²; 0,43–0,50 m², 100 mg; 0,51–0,80 m², 200 mg; 0,81–1,10 m², 300 mg; 1,11–1,50 m², 400 mg; 1,51 m² of meer, 600 mg. De BSA-banden zijn gebaseerd op het afstemmen van de blootstelling op een streefdosis van 300 mg/m². Voor de band van 250 mg/m² maken capsules die als suspensie voor oraal gebruik zijn bereid doseerstappen van 10 mg mogelijk.
• Kinderen ouder dan 1 maand tot 6 maanden: 250 mg/m² BSA eenmaal daags, met capsules die als suspensie voor oraal gebruik zijn bereid (dosis afgerond op de dichtstbijzijnde 10 mg).
• Kinderen van 1 maand of jonger: veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld en er kan geen dosis worden aanbevolen.

Vormen en wijze van inname

• Harde capsules (100 mg, 200 mg): voor patiënten die hele capsules kunnen doorslikken en 100 mg of een veelvoud van 100 mg nodig hebben. Heel doorslikken; niet fijnmalen of kauwen.
• Capsules als suspensie voor oraal gebruik: voor patiënten die geen capsules kunnen doorslikken of enterale toediening nodig hebben; bereid zoals beschreven in rubriek 6.6 van de SmPC. Onmiddellijk geven en de suspensie weggooien als deze niet binnen 2 uur wordt gebruikt. De patiënt drinkt daarna water; bij toediening via een sonde wordt de sonde daarna met water of melk doorgespoeld.
• Filmomhuld granulaat (sachets van 50 mg): voor kinderen die geen capsules kunnen doorslikken maar wel zachte voeding kunnen doorslikken, wanneer de dosis 50 mg of een veelvoud van 50 mg is. Strooien op een of meer lepels zachte voeding (bijvoorbeeld appelmoes, yoghurt, pudding) en binnen 20 minuten na het mengen geven, daarna water geven. Het granulaat niet fijnmalen of kauwen (bittere smaak) en een sachet niet delen om een kleinere dosis te maken. Sachets per dosis: 100 mg, 2; 200 mg, 4; 300 mg, 6; 400 mg, 8; 600 mg, 12.

Dosisverlaging

De dosis kan, afhankelijk van de verdraagbaarheid, maximaal tweemaal worden verlaagd (volwassenen en kinderen ouder dan 1 maand). De behandeling wordt definitief stopgezet als de patiënt deze na twee verlagingen niet verdraagt, en bij volwassenen als 200 mg eenmaal daags niet wordt verdragen.

• 250 mg/m²: eerste verlaging tot twee derde van de startdosis, tweede tot een derde (capsules als suspensie maken stappen van 10 mg mogelijk).
• 100 mg: 50 mg of 100 mg eenmaal daags op afwisselende dagen (100 mg op maandag, woensdag, vrijdag en zondag; 50 mg op dinsdag, donderdag en zaterdag), daarna 50 mg eenmaal daags.
• 200 mg: 150 mg, daarna 100 mg. 300 mg: 200 mg, daarna 100 mg. 400 mg: 300 mg, daarna 200 mg. 600 mg: 400 mg, daarna 200 mg.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

De behandeling kan worden onderbroken, verlaagd of stopgezet bij de onderstaande reacties (NCI CTCAE-graden) of naar oordeel van de voorschrijver.

• Congestief hartfalen: graad 2 of 3, onderbreken tot graad 1 of lager, hervatten met een verlaagde dosis. Graad 4, onderbreken tot graad 1 of lager, daarna hervatten met een verlaagde dosis of stoppen indien klinisch gepast.
• Cognitieve stoornissen: niet te verdragen graad 2, onderbreken tot graad 1 of de uitgangswaarde, hervatten met dezelfde of een verlaagde dosis. Graad 3, onderbreken, hervatten met een verlaagde dosis. Graad 4, bij langdurige, ernstige of niet te verdragen voorvallen, stoppen indien klinisch gepast.
• Hyperurikemie (symptomatisch of graad 4): een urinezuurverlagend geneesmiddel starten, onderbreken tot de verschijnselen en symptomen verbeteren, hervatten met dezelfde of een verlaagde dosis.
• QT-intervalverlenging: QTc 481–500 ms, onderbreken tot de uitgangswaarde, hervatten met dezelfde dosis. QTc boven 500 ms, onderbreken tot de uitgangswaarde, hervatten met dezelfde dosis als de oorzaak wordt gevonden en gecorrigeerd, anders met een verlaagde dosis. Torsade de pointes, polymorfe ventriculaire tachycardie of tekenen van ernstige aritmie: definitief stoppen.
• Transaminaseverhogingen: graad 3, onderbreken tot graad 1 of de uitgangswaarde; hervatten met dezelfde dosis als dit binnen 4 weken is verholpen (verlaagde dosis bij een terugkerend voorval van graad 3 dat binnen 4 weken verdwijnt); stoppen als dit niet binnen 4 weken is verholpen. Graad 4, onderbreken; hervatten met een verlaagde dosis als dit binnen 4 weken is verholpen; stoppen als dit niet binnen 4 weken is verholpen of als graad 4 terugkeert. ALAT of ASAT boven 3 keer de bovengrens van normaal met totaal bilirubine boven 2 keer (zonder cholestase of hemolyse): definitief stoppen.
• Anemie of neutropenie (graad 3 of 4): onderbreken tot graad 2 of lager of de uitgangswaarde, hervatten met dezelfde of een verlaagde dosis.
• Andere klinisch relevante reacties (graad 3 of 4): onderbreken tot graad 1 of de uitgangswaarde; hervatten met dezelfde of een verlaagde dosis als dit binnen 4 weken is verholpen; definitief stoppen overwegen als dit niet binnen 4 weken is verholpen; stoppen bij terugkerende graad 4.

Met CYP3A-remmers

Vermijd sterke of matige CYP3A-remmers bij volwassenen en bij kinderen ouder dan 1 maand. Als een volwassene ze niet kan vermijden, beperk het gebruik dan tot 14 dagen en verlaag entrectinib tot 100 mg eenmaal daags bij een sterke remmer of tot 200 mg eenmaal daags bij een matige remmer. Nadat de remmer is gestopt, kan de vorige dosis worden hervat; bij remmers met een lange halfwaardetijd kan een uitwasperiode nodig zijn.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing vanaf 65 jaar (cognitieve voorvallen kwamen in deze leeftijdsgroep vaker voor).
• Leverfunctiestoornis: geen dosisaanpassing bij lichte, matige of ernstige stoornis (Child-Pugh A, B of C); bij ernstige stoornis de leverfunctie en bijwerkingen nauwlettend controleren.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis; niet onderzocht bij ernstige stoornis.

Gemiste of uitgebraakte dosis

Een gemiste dosis kan worden ingehaald, tenzij de volgende dosis binnen 12 uur moet worden ingenomen. Als er direct na het innemen van hele capsules braken optreedt, mag de dosis worden herhaald. Als een verzorger de suspensie voor oraal gebruik geeft en het kind direct een deel van of de hele dosis uitbraakt of uitspuugt, moet de verzorger de zorgverlener vragen wat te doen.

Werkzaamheid bij verschillende tumortypen

Het voordeel bij tumoren met NTRK-genfusie werd vastgesteld in studies met één arm bij een relatief klein aantal patiënten, op basis van responspercentage en responsduur bij een beperkt aantal tumortypen. Het effect kan verschillen per tumortype en per andere genomische afwijkingen, dus entrectinib mag alleen worden gebruikt als er geen bevredigende behandelopties zijn.

Cognitieve stoornissen

Verwardheid, veranderingen in de mentale toestand, geheugenstoornissen en hallucinaties zijn gemeld, vaker bij patiënten ouder dan 65 jaar. Patiënten moeten worden gecontroleerd op cognitieve veranderingen, hierover worden geadviseerd en te horen krijgen dat ze geen voertuigen mogen besturen of machines mogen bedienen tot de symptomen verdwenen zijn. Pas de behandeling aan zoals beschreven onder dosisaanpassingen.

Fracturen

Fracturen traden op bij 29,7% (27/91) van de kinderen in klinische studies, meestal jonger dan 12 jaar en in het onderste lidmaat (femur, tibia, voet, fibula). Sommige volgden op een val of ander trauma, en 14 kinderen hadden meer dan één fractuur. De meeste verdwenen; bij vijf kinderen werd de behandeling onderbroken en zes stopten ermee vanwege fracturen. Ook bij volwassenen traden fracturen op. Iedereen met pijn, een abnormale manier van lopen, veranderde mobiliteit of misvorming moet snel worden onderzocht.

Hyperurikemie

Serumurinezuur moet vóór de start en periodiek tijdens de behandeling worden gemeten, met controle op verschijnselen en symptomen. Urinezuurverlagende geneesmiddelen worden gestart wanneer klinisch geïndiceerd, en entrectinib wordt onderbroken bij verschijnselen en symptomen.

Congestief hartfalen

Congestief hartfalen trad op bij 5,4% van de patiënten, met of zonder hartziekte in de voorgeschiedenis, en verdween bij 63,0% na behandeling en/of dosisverlaging of -onderbreking. Bij patiënten met symptomen of risicofactoren moet vóór de start de linkerventrikelejectiefractie worden beoordeeld. Patiënten met kortademigheid of oedeem moeten worden onderzocht en zo nodig behandeld.

Verlenging van het QTc-interval

QTc-verlenging is waargenomen. Vermijd entrectinib bij patiënten met een QTc bij aanvang boven 450 ms, aangeboren lange-QT-syndroom, elektrolytenstoornis of significante hartziekte (recent myocardinfarct, hartfalen, instabiele angina pectoris, bradyaritmieën) en bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QTc verlengen. Als de arts van mening is dat het voordeel opweegt tegen het risico, voeg dan controle toe en overweeg advies van een specialist. Een ECG en elektrolyten worden aanbevolen bij aanvang en na 1 maand, daarna periodiek.

Zwangerschap, anticonceptie, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschapstest en anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden hebben vóór de start een medisch begeleide zwangerschapstest nodig en moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 5 weken na de laatste dosis zeer doeltreffende anticonceptie gebruiken. Vrouwen die systemische hormonale anticonceptiva gebruiken, moeten een barrièremethode toevoegen.
• Mannen: mannelijke patiënten met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis zeer doeltreffende anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen; dierstudies en het werkingsmechanisme wijzen erop dat entrectinib schade aan de foetus kan veroorzaken. Het wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken. Patiënten moeten hun arts informeren als er een zwangerschap optreedt.
• Borstvoeding: het is niet bekend of entrectinib of zijn metabolieten in de moedermelk terechtkomen en een risico kan niet worden uitgesloten, dus de borstvoeding moet tijdens de behandeling worden gestaakt.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen vruchtbaarheidsstudies bij dieren uitgevoerd.

Hulpstoffen

De capsules bevatten lactose (65 mg in de capsule van 100 mg, 130 mg in de capsule van 200 mg); patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen ze niet innemen. De capsule van 200 mg bevat zonnegeel FCF (E110), dat allergische reacties kan veroorzaken.

Effect op rijvaardigheid

Rozlytrek heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten met cognitieve reacties, syncope, wazig zien of duizeligheid mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen tot de symptomen verdwenen zijn.

• Capsules: bewaren in de oorspronkelijke verpakking met de fles goed gesloten ter bescherming tegen vocht; er is geen temperatuurlimiet vermeld. De flessen zijn van HDPE met een kindveilige sluiting met garantiezegel en een droogmiddel van silicagel in de dop (30 capsules van 100 mg of 90 capsules van 200 mg).
• Filmomhuld granulaat: niet bewaren boven 30 °C; bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
• Uit capsules bereide suspensie voor oraal gebruik: niet bewaren boven 30 °C en binnen 2 uur gebruiken.

Capsules: 4 jaar. Filmomhuld granulaat: 2 jaar. Uit de capsules bereide suspensie voor oraal gebruik: onmiddellijk gebruiken en weggooien als deze niet binnen 2 uur wordt gebruikt.

Uitsluitend op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B van de handelsvergunning), en gestart door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Rozlytrek wordt thuis ingenomen (capsules, granulaat of capsules als suspensie voor oraal gebruik) en wordt daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.