Ентректиніб

Ентректиніб — інгібітор тропоміозинових рецепторних тирозинкіназ TRKA, TRKB і TRKC (кодованих генами NTRK1, NTRK2 і NTRK3), протоонкогенної тирозин-протеїнкінази ROS1 та кінази анапластичної лімфоми (ALK) зі значеннями IC50 від 0,1 до 2 нМ. Його основний активний метаболіт M5 має подібну активність і ефективність in vitro щодо TRK, ROS1 та ALK.

Механізм дії

• Онкогенні білки злиття: білки злиття, що містять кіназні домени TRK, ROS1 або ALK, спричиняють утворення пухлин через гіперактивацію низхідних сигнальних шляхів, що призводить до неконтрольованої проліферації клітин. Ентректиніб конкурує з АТФ на цих кіназах і блокує цю сигналізацію.
• Доклінічна активність: він пригнічував in vitro та in vivo лінії пухлинних клітин багатьох типів пухлин, зокрема підшкірні та внутрішньочерепні пухлини, що несуть гени злиття NTRK, ROS1 або ALK. Він проникає через гематоенцефалічний бар’єр.
• Резистентність: попереднє лікування іншими препаратами, що пригнічують ті самі кінази, може зумовлювати резистентність. Після припинення прийому ентректинібу виявлено мутації резистентності в кіназних доменах TRK і ROS1; причини первинної резистентності невідомі.

Фармакокінетика

• Всмоктування: швидке; пікові концентрації в плазмі досягаються приблизно через 4–6 годин після одноразової дози 600 мг, рівноважний стан — приблизно протягом тижня (M5: два тижні). Їжа не має клінічно значущого впливу. У здорових дорослих гранули, вкриті плівковою оболонкою, забезпечували подібні AUC і Cmax порівняно з капсулами, а капсули, прийняті у вигляді суспензії (через рот або через шлунковий чи назогастральний зонд), відповідали цілим капсулам.
• Розподіл: ентректиніб і M5 більш ніж на 99 % зв’язуються з білками плазми. Об’єм розподілу (Vz/F) становить близько 600 л, що вказує на значний розподіл.
• Метаболізм: переважно за участю CYP3A4 (близько 76 %), з незначним внеском інших ізоферментів CYP і UGT1A4. Активний метаболіт M5 (утворюється за участю CYP3A4) і N-глюкуронід M11 (утворюється за участю UGT1A4) — два основні циркулюючі метаболіти.
• Виведення: після застосування дози, міченої радіоактивним ізотопом, близько 83 % радіоактивності виявляли в калі та 3 % — у сечі. Періоди напіввиведення становлять близько 20 годин для ентректинібу та 40 годин для M5. Фармакокінетика лінійна та не залежить від дози й часу.
• Особливі групи пацієнтів: корекція дози не потрібна у віці 65 років і старше, при порушенні функції печінки будь-якого класу за Child-Pugh та при порушенні функції нирок легкого або середнього ступеня (див. «Застосування та дозування»).

Ентректиніб застосовують у монотерапії. Перед початком лікування валідований тест має встановити статус злиття гена NTRK або статус ROS1.

• Солідні пухлини зі злиттям гена NTRK: дорослі та педіатричні пацієнти віком понад 1 місяць із солідними пухлинами, що мають злиття гена NTRK, із місцево-поширеним або метастатичним захворюванням чи за умови, що хірургічна резекція, імовірно, спричинить тяжку захворюваність, які раніше не отримували інгібітор NTRK і не мають задовільних варіантів лікування.
• Поширений ROS1-позитивний недрібноклітинний рак легені (НДРЛ): дорослі, які раніше не отримували інгібіторів ROS1.

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Дані щодо безпеки отримано від 853 пацієнтів (762 дорослих і 91 дитина) у п’яти клінічних дослідженнях при медіані тривалості впливу 8,6 місяця. Найчастішими реакціями (20 % і більше) були втома, запор, діарея, запаморочення, дисгевзія, набряки, збільшення маси тіла, анемія, підвищення креатиніну в крові, нудота, дизестезія, біль, блювання, лихоманка, артралгія, підвищення аспартатамінотрансферази, задишка, когнітивні порушення, кашель і підвищення аланінамінотрансферази. Найчастішими серйозними реакціями (2 % і більше) були інфекція легень (5,3 %), переломи (4,1 %), задишка (3,6 %), когнітивні порушення (2,9 %), плевральний випіт (2,5 %) і лихоманка (2,5 %). Лікування було остаточно припинено через реакцію у 6,0 % пацієнтів.

Дуже часті (≥1/10): інфекція сечовивідних шляхів, інфекція легень; анемія, нейтропенія; збільшення маси тіла, гіперурикемія, зниження апетиту; запаморочення, дисгевзія, дизестезія, когнітивні порушення, сенсорна периферична нейропатія, головний біль, атаксія, порушення сну; нечіткість зору; артеріальна гіпотензія; задишка, кашель; запор, діарея, нудота, блювання, біль у животі, дисфагія; підвищення аспартат- та аланінамінотрансфераз; висип; артралгія, міалгія, переломи, м’язова слабкість; підвищення креатиніну в крові, затримка сечі; втома, набряки, біль, лихоманка.

Часті (≥1/100 до <1/10): зневоднення; порушення настрою, непритомність; застійна серцева недостатність, подовження інтервалу QTc на електрокардіограмі; плевральний випіт; реакція фотосенсибілізації.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): синдром лізису пухлини, міокардит.

Летальні наслідки серед подій ступеня 3–5 включали пневмонію (4), задишку (3), серцеву недостатність (1) і синдром лізису пухлини (1). Переломи було зареєстровано у 29,7 % (27/91) дітей, які отримували лікування; більшість минули.

Ентректиніб метаболізується переважно за участю CYP3A4, тому сильні модулятори цього ферменту значно змінюють його експозицію.

• Сильні або помірні інгібітори CYP3A (наприклад ритонавір, саквінавір, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол, грейпфрут, севільські апельсини): ітраконазол підвищував AUC ентректинібу на 600 % та Cmax на 173 %. Слід уникати цієї комбінації; якщо у дорослого її неможливо уникнути, обмежити її 14 днями та знизити дозу (див. «Застосування та дозування»).
• Індуктори CYP3A або P-gp (карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифабутин, рифампіцин, звіробій, апалутамід, ритонавір, дексаметазон): рифампіцин знижував AUC ентректинібу на 77 % та Cmax на 56 %. Слід уникати цієї комбінації; якщо неможливо уникнути дексаметазону, його дозу визначає медичний працівник.
• Інгібітори P-gp (наприклад верапаміл, ніфедипін, фелодипін, флувоксамін, пароксетин): виражений ефект не очікується, однак рекомендується обережність, оскільки експозиція ентректинібу може зрости.
• Препарати, що знижують кислотність: лансопразол знижував AUC ентректинібу на 25 % та Cmax на 23 %. Корекція не потрібна при застосуванні інгібіторів протонної помпи, блокаторів H2-рецепторів або антацидів.
• Чутливі субстрати CYP3A4 із вузьким терапевтичним діапазоном (цизаприд, циклоспорин, ерготамін, фентаніл, пімозид, хінідин, такролімус, альфентаніл, сиролімус): ентректиніб є слабким інгібітором CYP3A4 (AUC мідазоламу підвищувалася на 50 %), тому рекомендується обережність.
• Субстрати транспортерів: експозиція дигоксину незначно зростала (Cmax на 28 %, AUC на 18 %), що не вважається клінічно значущим, але вплив на чутливіші субстрати P-gp, як-от дабігатрану етексилат, невідомий. Рекомендується обережність при застосуванні чутливих пероральних субстратів BCRP (метотрексат, мітоксантрон, топотекан, лапатиніб) та субстратів OATP1B1 (аторвастатин, правастатин, розувастатин, репаглінід, бозентан), оскільки всмоктування може збільшитися.
• Субстрати CYP2C: ентректиніб може індукувати ферменти CYP2C та UGT, тому експозиція субстратів CYP2C8, CYP2C9 і CYP2C19 (наприклад репаглінід, варфарин, толбутамід, омепразол) може знижуватися.
• Гормональні контрацептиви: невідомо, чи послаблює ентректиніб їхню дію, тому слід додати бар’єрний метод.
• Препарати, що подовжують інтервал QTc: їх застосування з ентректинібом слід уникати (див. «Особливі застереження»).
• Їжа: уникати грейпфрута, грейпфрутового соку та севільських апельсинів. Інакше його можна приймати незалежно від прийому їжі.
• Дослідження взаємодій проводили лише в дорослих.

Лікування розпочинає лікар, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів, після встановлення статусу злиття гена NTRK або статусу ROS1 за допомогою валідованого тесту. Rozlytrek призначений для перорального або ентерального застосування (через шлунковий або назогастральний зонд), і його можна приймати незалежно від прийому їжі, але не з грейпфрутом, грейпфрутовим соком чи севільськими апельсинами. Лікар, який призначає препарат, обирає капсули або гранули, вкриті плівковою оболонкою, залежно від потрібної дози та потреб пацієнта. Лікування продовжують до прогресування захворювання або до неприйнятної токсичності.

Рекомендована доза

• Дорослі: 600 мг один раз на добу (капсули).
• Діти віком понад 6 місяців: доза один раз на добу залежно від площі поверхні тіла (ППТ): до 0,42 м², 250 мг/м²; 0,43–0,50 м², 100 мг; 0,51–0,80 м², 200 мг; 0,81–1,10 м², 300 мг; 1,11–1,50 м², 400 мг; 1,51 м² і більше, 600 мг. Діапазони ППТ ґрунтуються на підборі експозицій, що відповідають цільовій дозі 300 мг/м². Для діапазону 250 мг/м² капсули, приготовлені у вигляді суспензії для перорального застосування, дозволяють змінювати дозу кроком 10 мг.
• Діти віком понад 1 місяць до 6 місяців: 250 мг/м² ППТ один раз на добу з використанням капсул, приготовлених у вигляді суспензії для перорального застосування (доза округлюється до найближчих 10 мг).
• Діти віком 1 місяць і молодше: безпеку та ефективність не встановлено, жодну дозу рекомендувати не можна.

Форми та спосіб прийому

• Тверді капсули (100 мг, 200 мг): для пацієнтів, які можуть проковтнути капсули цілими та потребують 100 мг або дози, кратної 100 мг. Ковтати цілими; не подрібнювати й не розжовувати.
• Капсули у вигляді суспензії для перорального застосування: для пацієнтів, які не можуть проковтнути капсули або потребують ентерального введення; готується так, як описано в розділі 6.6 SmPC. Давати негайно, а суспензію викинути, якщо її не використано протягом 2 годин. Після цього пацієнт запиває водою; при введенні через зонд зонд після цього промивають водою або молоком.
• Гранули, вкриті плівковою оболонкою (саше по 50 мг): для дітей, які не можуть проковтнути капсули, але можуть ковтати м’яку їжу, коли доза становить 50 мг або кратна 50 мг. Висипати на одну або кілька ложок м’якої їжі (наприклад яблучне пюре, йогурт, пудинг) і давати протягом 20 хвилин після змішування, потім дати води. Гранули не подрібнювати й не розжовувати (гіркий смак) і не ділити саше для отримання меншої дози. Кількість саше на дозу: 100 мг, 2; 200 мг, 4; 300 мг, 6; 400 мг, 8; 600 мг, 12.

Зниження дози

Дозу можна знижувати до двох разів залежно від переносимості (дорослі та діти віком понад 1 місяць). Лікування остаточно припиняють, якщо пацієнт не переносить його після двох знижень, а в дорослих — якщо не переноситься доза 200 мг один раз на добу.

• 250 мг/м²: перше зниження до двох третин початкової дози, друге — до однієї третини (капсули у вигляді суспензії дозволяють змінювати дозу кроком 10 мг).
• 100 мг: 50 мг або 100 мг один раз на добу в дні, що чергуються (100 мг у понеділок, середу, п’ятницю та неділю; 50 мг у вівторок, четвер і суботу), потім 50 мг один раз на добу.
• 200 мг: 150 мг, потім 100 мг. 300 мг: 200 мг, потім 100 мг. 400 мг: 300 мг, потім 200 мг. 600 мг: 400 мг, потім 200 мг.

Корекція дози при побічних реакціях

Лікування може бути призупинено, дозу знижено або лікування припинено при зазначених нижче реакціях (ступені за NCI CTCAE) або за оцінкою лікаря, який призначив препарат.

• Застійна серцева недостатність: ступінь 2 або 3, призупинити прийом до ступеня 1 або нижче, відновити в зниженій дозі. Ступінь 4, призупинити прийом до ступеня 1 або нижче, потім відновити в зниженій дозі або припинити лікування, якщо це клінічно доцільно.
• Когнітивні порушення: непереносимий ступінь 2, призупинити прийом до ступеня 1 або вихідного рівня, відновити в тій самій або зниженій дозі. Ступінь 3, призупинити прийом, відновити в зниженій дозі. Ступінь 4, при тривалих, тяжких або непереносимих явищах припинити лікування, якщо це клінічно доцільно.
• Гіперурикемія (симптоматична або ступеня 4): розпочати прийом препарату, що знижує рівень сечової кислоти, призупинити прийом до покращення ознак і симптомів, відновити в тій самій або зниженій дозі.
• Подовження інтервалу QT: QTc 481–500 мс, призупинити прийом до вихідного рівня, відновити в тій самій дозі. QTc вище 500 мс, призупинити прийом до вихідного рівня, відновити в тій самій дозі, якщо причину знайдено й усунено, в іншому разі — у зниженій дозі. Torsade de pointes, поліморфна шлуночкова тахікардія або ознаки тяжкої аритмії: остаточно припинити лікування.
• Підвищення трансаміназ: ступінь 3, призупинити прийом до ступеня 1 або вихідного рівня; відновити в тій самій дозі, якщо явище минуло протягом 4 тижнів (у зниженій дозі при повторній події ступеня 3, яка минула протягом 4 тижнів); припинити лікування, якщо воно не минуло протягом 4 тижнів. Ступінь 4, призупинити прийом; відновити в зниженій дозі, якщо явище минуло протягом 4 тижнів; припинити лікування, якщо воно не минуло протягом 4 тижнів або якщо ступінь 4 повторився. АЛТ або АСТ вище 3-кратного значення верхньої межі норми при загальному білірубіні вище 2-кратного (без холестазу чи гемолізу): остаточно припинити лікування.
• Анемія або нейтропенія (ступінь 3 або 4): призупинити прийом до ступеня 2 або нижче чи вихідного рівня, відновити в тій самій або зниженій дозі.
• Інші клінічно значущі реакції (ступінь 3 або 4): призупинити прийом до ступеня 1 або вихідного рівня; відновити в тій самій або зниженій дозі, якщо явище минуло протягом 4 тижнів; розглянути остаточне припинення лікування, якщо воно не минуло протягом 4 тижнів; при повторному ступені 4 припинити лікування.

З інгібіторами CYP3A

Слід уникати сильних або помірних інгібіторів CYP3A у дорослих і в дітей віком понад 1 місяць. Якщо дорослий не може їх уникнути, обмежити застосування 14 днями та знизити дозу ентректинібу до 100 мг один раз на добу із сильним інгібітором або до 200 мг один раз на добу з помірним інгібітором. Після відміни інгібітора можна повернутися до попередньої дози; для інгібіторів із тривалим періодом напіввиведення може знадобитися період «вимивання».

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: корекція дози у віці 65 років і старше не потрібна (когнітивні події в цій віковій групі були частішими).
• Порушення функції печінки: корекція дози не потрібна при порушенні легкого, середнього або тяжкого ступеня (Child-Pugh A, B або C); при тяжкому порушенні ретельно контролювати функцію печінки та побічні реакції.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при порушенні легкого або середнього ступеня; при тяжкому порушенні не вивчалося.

Пропущена доза або блювання після прийому

Пропущену дозу можна прийняти пізніше, якщо тільки наступну дозу не потрібно приймати протягом 12 годин. Якщо блювання виникло одразу після прийому цілих капсул, дозу можна повторити. Якщо особа, яка доглядає за дитиною, дає суспензію для перорального застосування, а дитина одразу блює або виплюнула частину дози чи всю дозу, цій особі слід запитати в медичного працівника, що робити.

Ефективність при різних типах пухлин

Користь при пухлинах зі злиттям гена NTRK встановлено в одногрупових дослідженнях за участю порівняно невеликої кількості пацієнтів на підставі частоти відповіді та тривалості відповіді при обмеженій кількості типів пухлин. Ефект може відрізнятися залежно від типу пухлини та інших геномних змін, тому ентректиніб слід застосовувати лише за відсутності задовільних варіантів лікування.

Когнітивні порушення

Повідомлялося про сплутаність свідомості, зміни психічного стану, порушення пам’яті та галюцинації, частіше в пацієнтів віком понад 65 років. За пацієнтами слід спостерігати на предмет когнітивних змін, консультувати їх з цього приводу та повідомити, що не слід керувати транспортними засобами та працювати з механізмами до зникнення симптомів. Лікування змінюють так, як описано в підрозділі про корекцію дози.

Переломи

Переломи виникли в 29,7 % (27/91) дітей у клінічних дослідженнях, переважно віком до 12 років і в нижній кінцівці (стегнова кістка, великогомілкова кістка, стопа, малогомілкова кістка). Деякі сталися після падіння чи іншої травми, а у 14 дітей було більше одного перелому. Більшість минули; у п’яти дітей лікування було перервано, а шестеро припинили його через переломи. Переломи виникали й у дорослих. Будь-якого пацієнта з болем, порушенням ходи, зміною рухливості чи деформацією слід негайно обстежити.

Гіперурикемія

Сечову кислоту в сироватці слід вимірювати перед початком лікування та періодично під час лікування, спостерігаючи за ознаками й симптомами. Препарати, що знижують рівень сечової кислоти, призначають за клінічними показаннями, а ентректиніб призупиняють за наявності ознак і симптомів.

Застійна серцева недостатність

Застійна серцева недостатність виникла у 5,4 % пацієнтів, незалежно від наявності захворювань серця в анамнезі, і минула у 63,0 % після лікування та/або зниження дози чи перерви в лікуванні. У пацієнтів із симптомами або чинниками ризику слід оцінити фракцію викиду лівого шлуночка перед початком лікування. Пацієнтів із задишкою або набряками слід обстежити та лікувати відповідним чином.

Подовження інтервалу QTc

Спостерігалося подовження інтервалу QTc. Слід уникати застосування ентректинібу в пацієнтів із вихідним QTc вище 450 мс, уродженим синдромом подовженого інтервалу QT, електролітними порушеннями або значущими захворюваннями серця (нещодавній інфаркт міокарда, серцева недостатність, нестабільна стенокардія, брадіаритмії), а також у пацієнтів, які приймають препарати, що подовжують інтервал QTc. Якщо лікар вважає, що користь переважає ризик, слід посилити моніторинг і розглянути консультацію спеціаліста. ЕКГ та електроліти рекомендується оцінювати на вихідному рівні та через 1 місяць, потім періодично.

Вагітність, контрацепція, грудне вигодовування та фертильність

• Тест на вагітність і контрацепція: жінкам репродуктивного віку перед початком лікування потрібен тест на вагітність під медичним наглядом, а під час лікування та щонайменше 5 тижнів після останньої дози вони повинні використовувати високоефективну контрацепцію. Жінкам, які використовують системні гормональні контрацептиви, слід додати бар’єрний метод.
• Чоловіки: пацієнти чоловічої статі, партнерки яких можуть завагітніти, повинні використовувати високоефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 3 місяці після останньої дози.
• Вагітність: даних щодо застосування в період вагітності немає; дослідження на тваринах і механізм дії вказують, що ентректиніб може завдати шкоди плоду. Його застосування не рекомендується під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують контрацепцію. Пацієнтки повинні повідомити лікаря про настання вагітності.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникають ентректиніб або його метаболіти в грудне молоко, а ризик виключити не можна, тому грудне вигодовування на час лікування слід припинити.
• Фертильність: дослідження фертильності на тваринах не проводилися.

Допоміжні речовини

Капсули містять лактозу (65 мг у капсулі 100 мг, 130 мг у капсулі 200 мг); пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією приймати їх не слід. Капсула 200 мг містить барвник жовтий «захід сонця» FCF (E110), який може спричиняти алергічні реакції.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Rozlytrek чинить помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтам із когнітивними реакціями, непритомністю, нечіткістю зору або запамороченням не слід керувати транспортними засобами та працювати з механізмами до зникнення симптомів.

• Капсули: зберігати в оригінальній упаковці з щільно закритим флаконом для захисту від вологи; обмежень щодо температури не зазначено. Флакони виготовлені з поліетилену високої щільності (HDPE) із захищеною від розкриття кришкою, стійкою до відкривання дітьми, та осушувачем із силікагелю в кришці (30 капсул по 100 мг або 90 капсул по 200 мг).
• Гранули, вкриті плівковою оболонкою: не зберігати при температурі вище 30 °C; зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи.
• Суспензія для перорального застосування, приготовлена з капсул: не зберігати при температурі вище 30 °C і використати протягом 2 годин.

Капсули: 4 роки. Гранули, вкриті плівковою оболонкою: 2 роки. Суспензія для перорального застосування, приготовлена з капсул: використати негайно та викинути, якщо її не використано протягом 2 годин.

Відпускається лише за рецептом (Rx), за обмеженим лікарським призначенням (додаток II B до реєстраційного посвідчення), лікування розпочинає лікар, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів. Rozlytrek приймають удома (капсули, гранули або капсули у вигляді суспензії для перорального застосування), тому він постачається пацієнтові або до лікувальної клініки за рецептом.