Enfortumab vedotina

Enfortumab vedotina é um conjugado anticorpo-fármaco dirigido contra a Nectin-4, uma proteína de adesão na superfície das células do cancro urotelial. Liga um anticorpo IgG1 kappa totalmente humano ao agente citotóxico monometil auristatina E (MMAE) através de um ligante de maleimidocaproil-valina-citrulina clivável por proteases, de modo que a toxina é distribuída principalmente às células que possuem o alvo.

Mecanismo de ação

• Direcionamento: a parte do anticorpo liga-se à Nectin-4, que é muito expressa nos cancros uroteliais.
• Internalização e libertação: o complexo conjugado–Nectin-4 é captado pela célula, onde as proteases cortam o ligante e libertam a MMAE.
• Destruição celular: a MMAE perturba a rede de microtúbulos, o que provoca paragem do ciclo celular, apoptose e morte celular imunogénica.
• Efeito de bystander: a MMAE libertada das células-alvo pode difundir-se para as células vizinhas com baixa expressão de Nectin-4 e destruí-las também.
• Com inibidores de PD-1: a combinação com um inibidor de PD-1 dá origem a uma atividade antitumoral reforçada em modelos laboratoriais, em consonância com os efeitos complementares da citotoxicidade da MMAE, da morte celular imunogénica e da regulação positiva da função imunitária pelo bloqueio de PD-1.
• Pele: a Nectin-4 também está presente na pele, razão pela qual as reações cutâneas estão associadas ao medicamento.
• Eletrofisiologia cardíaca: a 1,25 mg/kg não houve prolongamento clinicamente relevante do intervalo QTc médio.

Farmacocinética

• Distribuição: volume de distribuição do conjugado no estado estacionário de cerca de 12,8 l a 1,25 mg/kg. A MMAE livre liga-se em 68–82 % às proteínas plasmáticas humanas in vitro; é improvável que desloque medicamentos com elevada ligação às proteínas ou seja deslocada por eles, e é um substrato da glicoproteína P.
• Metabolismo: espera-se que o conjugado seja degradado em péptidos pequenos, aminoácidos, MMAE livre e metabolitos da MMAE. Apenas uma pequena fração da MMAE libertada é metabolizada, in vitro principalmente por oxidação através do CYP3A4.
• Eliminação: depuração média de cerca de 0,11 l/h para o conjugado e 2,11 l/h para a MMAE livre; semividas de cerca de 3,6 dias e 2,6 dias. A eliminação da MMAE livre parece ser limitada pela sua taxa de libertação a partir do conjugado.
• Excreção: para a MMAE, principalmente nas fezes (cerca de 72 % da quantidade recuperada) e em menor grau na urina; os dados provêm de outro conjugado que contém MMAE, e é esperado um padrão semelhante.
• Populações especiais: a idade (24–90 anos), a raça e o sexo não tiveram um efeito clinicamente significativo. O compromisso renal ligeiro, moderado e grave (depuração da creatinina de 15 a menos de 30 ml/min) não alterou significativamente a exposição; a doença renal terminal não foi avaliada. No compromisso hepático ligeiro a exposição ao conjugado não se alterou e as concentrações de MMAE livre foram 16–37 % mais elevadas; o efeito do compromisso hepático moderado ou grave e do transplante de fígado é desconhecido (apenas 5 e 1 doentes estudados).

Enfortumab vedotina é indicado em adultos para:

• Cancro da bexiga com invasão muscular (MIBC): em associação com pembrolizumab, como tratamento neoadjuvante e depois, após cistectomia radical, como tratamento adjuvante, no MIBC ressecável.
• Cancro urotelial irressecável ou metastático: em associação com pembrolizumab, como tratamento de primeira linha em doentes elegíveis para quimioterapia contendo platina.
• Cancro urotelial localmente avançado ou metastático: em monoterapia em doentes que receberam previamente quimioterapia contendo platina e um inibidor do recetor de morte programada 1 (PD-1) ou do ligando de morte programada 1 (PD-L1).

• Hipersensibilidade ao enfortumab vedotina ou a qualquer um dos excipientes.

Com pembrolizumab (1134 doentes), as reações mais frequentes foram prurido (44,2 %), diarreia (37,1 %), alopecia (35,4 %), fadiga (35 %), neuropatia sensorial periférica (34 %), diminuição do apetite (31,5 %), anemia (29,1 %), diminuição de peso (29,1 %), náuseas (28,5 %), erupção cutânea maculopapular (27,7 %) e disgeusia (25,1 %). Em monoterapia (793 doentes) foram alopecia (47,7 %), diminuição do apetite (47,2 %), fadiga (46,8 %), diarreia (39,1 %), neuropatia sensorial periférica (38,5 %), náuseas (37,8 %), prurido (33,4 %), disgeusia (30,4 %) e anemia (29,1 %). As reações graves mais frequentes com pembrolizumab foram sépsis (3 %), diarreia (2,6 %), pneumonia (2,6 %) e pneumonite (2,2 %); em monoterapia, diarreia e hiperglicemia (2,1 % cada). O enfortumab vedotina foi descontinuado definitivamente devido a reações adversas em 38 % dos doentes com pembrolizumab e 21 % em monoterapia, mais frequentemente por neuropatia sensorial periférica. As doses foram interrompidas em 59 % e 62 %, e reduzidas em 31 % e 38 %, respetivamente.

Muito frequentes (≥1/10): infeção do trato urinário, anemia, hiperglicemia, diminuição do apetite, neuropatia sensorial periférica, disgeusia, olho seco, diarreia, vómitos, náuseas, alopecia, prurido, erupção cutânea, erupção cutânea maculopapular, pele seca, fadiga, aumento da alanina aminotransferase e da aspartato aminotransferase, diminuição de peso; com pembrolizumab também hipotiroidismo.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): sépsis, pneumonia, trombocitopenia, leucopenia, neuropatia periférica (incluindo formas motoras e sensitivo-motoras), parestesia, hipoestesia, alteração da marcha, fraqueza muscular, pneumonite ou doença pulmonar intersticial, esfoliação cutânea, conjuntivite, dermatite bolhosa, bolhas, estomatite, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, eczema, eritema, erupções cutâneas eritematosas, maculares, papulares, pruriginosas e vesiculares, extravasamento no local da perfusão, reação relacionada com a perfusão; com pembrolizumab também neurotoxicidade, dermatite esfoliativa generalizada, dermatite e aumento da lipase; em monoterapia também erupção medicamentosa.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): polineuropatia, disestesia, nevralgia, paralisia do nervo peroneal, sensação de ardor na pele, eritema multiforme, erupção esfoliativa, penfigoide, dermatite alérgica e de contacto, intertrigo, irritação cutânea, dermatite de estase; com pembrolizumab também miastenia gravis, miosite e erupção medicamentosa; em monoterapia também polineuropatia desmielinizante, disfunção motora, atrofia muscular, perda sensorial e dermatite esfoliativa generalizada.

Desconhecido (experiência pós-comercialização): neutropenia, neutropenia febril e diminuição da contagem de neutrófilos, cetoacidose diabética, infeção fúngica, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, necrose epidérmica, hiperpigmentação e descoloração da pele, e exantema simétrico intertriginoso e flexural relacionado com medicamentos.

Reações graves a vigiar:

• Reações cutâneas: ocorreram em 67 % dos doentes que receberam a associação (graves em 15 %; um caso fatal de necrólise epidérmica tóxica) e em 57 % em monoterapia (graves em 14 %). Os casos graves começaram a uma mediana de 1,1 e 0,7 meses.
• Pneumonite ou doença pulmonar intersticial: 8,8 % com pembrolizumab (grave em cerca de 2,6 %; três casos fatais) e 3,3 % em monoterapia (sem mortes).
• Hiperglicemia: glicose no sangue superior a 13,9 mmol/l em 17 % em monoterapia; grave em 7 % e fatal em 0,3 % (um caso de hiperglicemia e outro de cetoacidose diabética). Um índice de massa corporal mais elevado e uma HbA1c basal mais elevada aumentaram o risco.
• Neuropatia periférica: 53 % em monoterapia, grave em 5 %; muitos doentes não tinham recuperado totalmente na última avaliação.
• Olho seco: 30 % em monoterapia; grave em 0,4 %.
• Doentes idosos: com pembrolizumab, as reações graves (61,3 % contra 47,9 %) e as reações de grau 3 ou superior (79,2 % contra 68,2 %) foram mais frequentes em doentes com 65 anos ou mais.

Não foram realizados estudos formais de interação. Não se espera que o conjugado cause interações clinicamente relevantes através do CYP3A4.

• Inibidores potentes do CYP3A4 (boceprevir, claritromicina, cobicistate, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol): a modelização com cetoconazol prevê um ligeiro aumento da exposição à MMAE livre e nenhuma alteração da exposição ao conjugado. Utilizar com precaução e monitorizar mais de perto os sinais de toxicidade.
• Indutores potentes do CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, erva de São João): podem diminuir a exposição à MMAE livre com um efeito moderado.
• Substratos do CYP3A4: não se prevê que a MMAE livre altere a exposição a substratos do CYP3A4, como o midazolam.
• Pembrolizumab: quando ambos são administrados no mesmo dia, o pembrolizumab é administrado após o enfortumab vedotina.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência em terapêuticas antineoplásicas, e deve ser assegurado um bom acesso venoso antes do início. O medicamento é administrado por perfusão intravenosa durante 30 minutos e nunca deve ser administrado por injeção rápida ou em bólus. O pó é reconstituído e diluído antes da utilização (consultar o RCM para o método).

Dose recomendada

• Com pembrolizumab: 1,25 mg/kg (até um máximo de 125 mg para doentes com peso igual ou superior a 100 kg) nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias.
  • Tratamento neoadjuvante e adjuvante do MIBC, doentes elegíveis para cisplatina: 4 ciclos neoadjuvantes e 5 ciclos adjuvantes.
  • Tratamento neoadjuvante e adjuvante do MIBC, doentes não elegíveis para cisplatina: 3 ciclos neoadjuvantes e 6 ciclos adjuvantes. Em ambos os grupos o tratamento termina mais cedo por progressão da doença que impeça a cistectomia com intenção curativa (neoadjuvante), por recidiva (adjuvante) ou por toxicidade inaceitável.
  • Cancro urotelial irressecável ou metastático: até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
  • O pembrolizumab é administrado após o enfortumab vedotina quando ambos são administrados no mesmo dia; consultar o RCM do pembrolizumab para a respetiva posologia.
• Em monoterapia: 1,25 mg/kg (até 125 mg para doentes com peso igual ou superior a 100 kg) nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias, até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Níveis de redução da dose

• Dose inicial: 1,25 mg/kg até 125 mg.
• Primeira redução: 1,0 mg/kg até 100 mg.
• Segunda redução: 0,75 mg/kg até 75 mg.
• Terceira redução: 0,5 mg/kg até 50 mg.

Modificações da dose por efeitos indesejáveis

• Suspeita de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólise epidérmica tóxica (NET) ou lesões bolhosas: suspender imediatamente e encaminhar para cuidados especializados.
• Reações cutâneas: descontinuar definitivamente em caso de SSJ ou NET confirmados, grau 4 ou grau 3 recorrente. Em caso de grau 2 com agravamento, grau 2 com febre ou grau 3, suspender até grau 1 ou inferior, considerar o encaminhamento para cuidados especializados e depois retomar ao mesmo nível de dose ou considerar a redução de um nível.
• Hiperglicemia: se a glicose no sangue for superior a 13,9 mmol/l (250 mg/dl), suspender até que seja de 13,9 mmol/l (250 mg/dl) ou inferior e depois retomar ao mesmo nível de dose.
• Pneumonite ou doença pulmonar intersticial: grau 2, suspender até grau 1 ou inferior e depois retomar com a mesma dose ou considerar a redução de um nível. Grau 3 ou superior, descontinuar definitivamente.
• Neuropatia periférica: grau 2, suspender até grau 1 ou inferior; retomar ao mesmo nível de dose na primeira ocorrência e a um nível inferior se recorrer. Grau 3 ou superior, descontinuar definitivamente.

Populações especiais

• Idosos (65 anos e mais): sem ajuste da dose.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro, moderado ou grave (depuração da creatinina de 15 ml/min ou mais). Não avaliado na doença renal terminal (inferior a 15 ml/min).
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro (bilirrubina total de 1–1,5 vezes o limite superior do normal com qualquer AST, ou bilirrubina dentro dos limites normais com AST acima do normal). Foram tratados apenas alguns doentes com compromisso moderado ou grave; espera-se um aumento da exposição à MMAE, pelo que se deve monitorizar de perto a ocorrência de acontecimentos adversos. Não é possível dar uma recomendação posológica específica.
• Crianças e adolescentes: não existe utilização relevante na população pediátrica para estas indicações.

Reações cutâneas

As reações cutâneas resultam da ligação à Nectin-4 na pele. São sobretudo erupções cutâneas maculopapulares ligeiras a moderadas e são mais frequentes com pembrolizumab do que isoladamente. Ocorreram reações cutâneas graves, incluindo SSJ e NET com desfecho fatal, sobretudo no primeiro ciclo. A febre ou os sintomas gripais podem ser o primeiro sinal. Os doentes devem ser monitorizados desde o primeiro ciclo; podem ser considerados corticosteroides tópicos e anti-histamínicos para reações ligeiras a moderadas. Em caso de suspeita de SSJ ou NET ou de lesões bolhosas, o tratamento é suspenso de imediato e o doente encaminhado para cuidados especializados.

Pneumonite e doença pulmonar intersticial

Ocorreu pneumonite grave, com risco de vida e fatal, mais frequentemente com pembrolizumab. Os doentes devem ser monitorizados quanto a hipoxia, tosse, dispneia ou infiltrados intersticiais em exames de imagem. São administrados corticosteroides em acontecimentos de grau 2 ou superior (por exemplo, prednisona 1–2 mg/kg/dia ou equivalente, seguida de redução gradual).

Hiperglicemia e cetoacidose diabética

Ocorreram hiperglicemia e cetoacidose diabética, incluindo acontecimentos fatais, em doentes com e sem diabetes, mais frequentemente com hiperglicemia pré-existente ou índice de massa corporal de 30 kg/m² ou mais. Os doentes com HbA1c basal de 8 % ou mais foram excluídos dos estudos. A glicose no sangue deve ser verificada antes de cada dose e periodicamente em doentes com diabetes ou hiperglicemia ou em risco de as desenvolver.

Infeções graves e oportunistas

Foram notificadas infeções graves, como sépsis e pneumonia (incluindo fatais), e infeções oportunistas, como infeções fúngicas. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados.

Neuropatia periférica

Ocorreu neuropatia periférica, principalmente sensorial, incluindo de grau 3 ou superior. Os doentes com neuropatia pré-existente de grau 2 ou superior foram excluídos dos estudos. Monitorizar o aparecimento de sintomas novos ou agravados, que podem exigir um adiamento, redução da dose ou descontinuação.

Afeções oculares

O olho seco é a principal afeção ocular. Os doentes devem ser monitorizados; podem ser consideradas lágrimas artificiais para prevenir o olho seco e uma avaliação oftalmológica se os sintomas não se resolverem ou se agravarem.

Extravasamento no local da perfusão

Ocorreram lesões da pele e dos tecidos moles após extravasamento. Assegurar um bom acesso venoso, vigiar o local da perfusão durante a administração e, se ocorrer extravasamento, parar a perfusão e monitorizar a ocorrência de reações adversas.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez nos 7 dias anteriores ao início e utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 6 meses após a sua interrupção. Os homens são aconselhados a não conceber um filho durante o tratamento e durante pelo menos 4 meses após a última dose.
• Gravidez: o enfortumab vedotina pode causar danos fetais (em ratos, número reduzido de fetos viáveis, ninhadas mais pequenas e mais reabsorções precoces). Não é recomendado na gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção eficaz.
• Amamentação: desconhece-se se passa para o leite humano; não se pode excluir um risco para a criança amamentada. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento e durante pelo menos 6 meses após a última dose.
• Fertilidade: a toxicidade testicular em ratos sugere que a fertilidade masculina pode ser afetada, e a MMAE tem propriedades aneugénicas. Os homens são aconselhados a congelar e armazenar amostras de esperma antes do tratamento. Não existem dados de fertilidade em seres humanos.

Polissorbato 20

O medicamento contém 0,40 mg (dose de 20 mg) ou 0,60 mg (dose de 30 mg) de polissorbato 20, que pode causar reações alérgicas.

Informação ao doente e rastreabilidade

O médico prescritor deve discutir com o doente os riscos do tratamento, incluindo a associação com pembrolizumab, e fornecer o folheto informativo e o cartão do doente com cada prescrição. O nome do produto e o número do lote de cada administração devem ser claramente registados.

Efeito sobre a condução

O enfortumab vedotina tem uma influência nula ou desprezível na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Conservar os frascos para injetáveis não abertos no frigorífico, a 2–8 °C. Não congelar. Manter a cadeia de frio ininterrupta durante o transporte e o manuseamento. Para a conservação após reconstituição e diluição, ver Prazo de validade.

• Frasco para injetáveis não aberto: 4 anos.
• Solução reconstituída no frasco para injetáveis: adicionar ao saco de perfusão imediatamente. Se não for utilizada de imediato, o utilizador é responsável pela conservação; normalmente não mais de 24 horas a 2–8 °C. Não congelar.
• Solução diluída no saco de perfusão: administrar imediatamente. Se não for utilizada de imediato, o utilizador é responsável pela conservação; normalmente não mais de 16 horas a 2–8 °C, incluindo o tempo de perfusão. Não congelar.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx); o tratamento é iniciado e supervisionado por um médico com experiência em terapêuticas antineoplásicas. O enfortumab vedotina é administrado por perfusão intravenosa no hospital ou na clínica, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, em condições de cadeia de frio a 2–8 °C.