Enfortumab Vedotin

Enfortumab Vedotin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das gegen Nectin-4 gerichtet ist, ein Adhäsionsprotein auf der Oberfläche von Urothelkarzinomzellen. Es verbindet einen vollständig humanen IgG1-kappa-Antikörper über einen durch Proteasen spaltbaren Maleimidocaproyl-Valin-Citrullin-Linker mit dem zytotoxischen Mittel Monomethylauristatin E (MMAE), sodass das Toxin hauptsächlich zu Zellen gelangt, die das Zielmolekül tragen.

Wirkmechanismus

• Zielerkennung: der Antikörperanteil bindet Nectin-4, das in Urothelkarzinomen stark exprimiert wird.
• Internalisierung und Freisetzung: der Komplex aus Konjugat und Nectin-4 wird in die Zelle aufgenommen, wo Proteasen den Linker spalten und MMAE freisetzen.
• Abtötung der Zellen: MMAE stört das Mikrotubuli-Netzwerk, was Zellzyklusarrest, Apoptose und immunogenen Zelltod auslöst.
• Bystander-Effekt: aus den Zielzellen freigesetztes MMAE kann in benachbarte Zellen mit geringer Nectin-4-Expression diffundieren und diese ebenfalls abtöten.
• Mit PD-1-Inhibitoren: die Kombination mit einem PD-1-Inhibitor führt in Labormodellen zu einer verstärkten Antitumoraktivität, übereinstimmend mit den sich ergänzenden Wirkungen der MMAE-Zytotoxizität, des immunogenen Zelltods und der Hochregulierung der Immunfunktion durch die PD-1-Blockade.
• Haut: Nectin-4 kommt auch in der Haut vor, weshalb Hautreaktionen mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehen.
• Kardiale Elektrophysiologie: bei 1,25 mg/kg kam es zu keiner klinisch relevanten Verlängerung des mittleren QTc-Intervalls.

Pharmakokinetik

• Verteilung: Verteilungsvolumen des Konjugats im Steady State etwa 12,8 l bei 1,25 mg/kg. Freies MMAE ist in vitro zu 68–82 % an humane Plasmaproteine gebunden; es verdrängt hochgradig proteingebundene Arzneimittel voraussichtlich nicht und wird auch nicht von ihnen verdrängt, und es ist ein Substrat von P-Glykoprotein.
• Metabolismus: das Konjugat wird voraussichtlich zu kleinen Peptiden, Aminosäuren, freiem MMAE und MMAE-Metaboliten abgebaut. Nur ein kleiner Teil des freigesetzten MMAE wird metabolisiert, in vitro hauptsächlich durch Oxidation über CYP3A4.
• Elimination: mittlere Clearance etwa 0,11 l/h für das Konjugat und 2,11 l/h für freies MMAE; Halbwertszeiten etwa 3,6 Tage und 2,6 Tage. Die Elimination von freiem MMAE scheint durch die Geschwindigkeit seiner Freisetzung aus dem Konjugat begrenzt zu sein.
• Ausscheidung: bei MMAE hauptsächlich mit den Fäzes (etwa 72 % der wiedergefundenen Menge) und zu einem geringeren Anteil im Urin; die Daten stammen von einem anderen MMAE-haltigen Konjugat, und es wird ein ähnliches Muster erwartet.
• Besondere Patientengruppen: Alter (24–90 Jahre), ethnische Zugehörigkeit und Geschlecht hatten keinen klinisch bedeutsamen Einfluss. Eine leichte, mittelschwere und schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 bis unter 30 ml/min) veränderte die Exposition nicht wesentlich; terminale Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht. Bei leichter Leberfunktionsstörung blieb die Exposition gegenüber dem Konjugat unverändert, und die Konzentrationen von freiem MMAE waren um 16–37 % höher; die Wirkung einer mittelschweren oder schweren Leberfunktionsstörung und einer Lebertransplantation ist unbekannt (nur 5 bzw. 1 Patienten untersucht).

Enfortumab Vedotin ist bei Erwachsenen angezeigt für:

• Muskelinvasives Harnblasenkarzinom (MIBC): in Kombination mit Pembrolizumab als neoadjuvante Behandlung und anschließend, nach radikaler Zystektomie, als adjuvante Behandlung bei resezierbarem MIBC.
• Nicht resezierbares oder metastasiertes Urothelkarzinom: in Kombination mit Pembrolizumab als Erstlinienbehandlung bei Patienten, die für eine platinhaltige Chemotherapie geeignet sind.
• Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom: als Monotherapie bei Patienten, die zuvor eine platinhaltige Chemotherapie und einen Inhibitor des Rezeptors für den programmierten Zelltod 1 (PD-1) oder des Liganden für den programmierten Zelltod 1 (PD-L1) erhalten haben.

• Überempfindlichkeit gegen Enfortumab Vedotin oder einen der sonstigen Bestandteile.

Mit Pembrolizumab (1.134 Patienten) waren die häufigsten Reaktionen Pruritus (44,2 %), Diarrhö (37,1 %), Alopezie (35,4 %), Fatigue (35 %), periphere sensorische Neuropathie (34 %), verminderter Appetit (31,5 %), Anämie (29,1 %), Gewichtsabnahme (29,1 %), Übelkeit (28,5 %), makulopapulöser Ausschlag (27,7 %) und Dysgeusie (25,1 %). Als Monotherapie (793 Patienten) waren es Alopezie (47,7 %), verminderter Appetit (47,2 %), Fatigue (46,8 %), Diarrhö (39,1 %), periphere sensorische Neuropathie (38,5 %), Übelkeit (37,8 %), Pruritus (33,4 %), Dysgeusie (30,4 %) und Anämie (29,1 %). Die häufigsten schwerwiegenden Reaktionen mit Pembrolizumab waren Sepsis (3 %), Diarrhö (2,6 %), Pneumonie (2,6 %) und Pneumonitis (2,2 %); als Monotherapie Diarrhö und Hyperglykämie (je 2,1 %). Enfortumab Vedotin wurde wegen Nebenwirkungen bei 38 % der Patienten mit Pembrolizumab und bei 21 % unter Monotherapie dauerhaft abgesetzt, am häufigsten wegen peripherer sensorischer Neuropathie. Die Dosen wurden bei 59 % bzw. 62 % unterbrochen und bei 31 % bzw. 38 % reduziert.

Sehr häufig (≥1/10): Harnwegsinfektion, Anämie, Hyperglykämie, verminderter Appetit, periphere sensorische Neuropathie, Dysgeusie, trockenes Auge, Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Alopezie, Pruritus, Hautausschlag, makulopapulöser Ausschlag, trockene Haut, Fatigue, erhöhte Alanin- und Aspartat-Aminotransferasen, Gewichtsabnahme; mit Pembrolizumab auch Hypothyreose.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Sepsis, Pneumonie, Thrombozytopenie, Leukopenie, periphere Neuropathie (einschließlich motorischer und sensomotorischer Formen), Parästhesie, Hypästhesie, Gangstörung, Muskelschwäche, Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, Hautabschuppung, Konjunktivitis, bullöse Dermatitis, Blasen, Stomatitis, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Ekzem, Erythem, erythematöser, makulöser, papulöser, juckender und vesikulärer Ausschlag, Extravasation an der Infusionsstelle, infusionsbedingte Reaktion; mit Pembrolizumab auch Neurotoxizität, generalisierte exfoliative Dermatitis, Dermatitis und erhöhte Lipase; unter Monotherapie auch Arzneimittelexanthem.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Polyneuropathie, Dysästhesie, Neuralgie, Peroneuslähmung, Brennen der Haut, Erythema multiforme, exfoliativer Ausschlag, Pemphigoid, allergische Dermatitis und Kontaktdermatitis, Intertrigo, Hautreizung, Stauungsdermatitis; mit Pembrolizumab auch Myasthenia gravis, Myositis und Arzneimittelexanthem; unter Monotherapie auch demyelinisierende Polyneuropathie, motorische Dysfunktion, Muskelatrophie, Sensibilitätsverlust und generalisierte exfoliative Dermatitis.

Nicht bekannt (Erfahrungen nach der Markteinführung): Neutropenie, febrile Neutropenie und verminderte Neutrophilenzahl, diabetische Ketoazidose, Pilzinfektion, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, epidermale Nekrose, Hauthyperpigmentierung und Hautverfärbung sowie symmetrisches arzneimittelbedingtes intertriginöses und flexurales Exanthem.

Schwerwiegende Reaktionen, auf die zu achten ist:

• Hautreaktionen: traten bei 67 % der Patienten auf, die die Kombination erhielten (schwer bei 15 %; ein tödlicher Fall von toxischer epidermaler Nekrolyse), und bei 57 % unter Monotherapie (schwer bei 14 %). Schwere Fälle begannen nach einem Median von 1,1 bzw. 0,7 Monaten.
• Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung: 8,8 % mit Pembrolizumab (schwer bei etwa 2,6 %; drei tödliche Fälle) und 3,3 % unter Monotherapie (keine Todesfälle).
• Hyperglykämie: Blutzucker über 13,9 mmol/l bei 17 % unter Monotherapie; schwer bei 7 % und tödlich bei 0,3 % (je ein Fall von Hyperglykämie und diabetischer Ketoazidose). Ein höherer Body-Mass-Index und ein höherer HbA1c-Ausgangswert erhöhten das Risiko.
• Periphere Neuropathie: 53 % unter Monotherapie, schwer bei 5 %; viele Patienten hatten sich bei der letzten Beurteilung nicht vollständig erholt.
• Trockenes Auge: 30 % unter Monotherapie; schwer bei 0,4 %.
• Ältere Patienten: mit Pembrolizumab traten schwerwiegende Reaktionen (61,3 % gegenüber 47,9 %) und Reaktionen vom Grad 3 oder höher (79,2 % gegenüber 68,2 %) bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter häufiger auf.

Es wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Es wird nicht erwartet, dass das Konjugat über CYP3A4 klinisch relevante Wechselwirkungen verursacht.

• Starke CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Indinavir, Itraconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol): Modellierungen mit Ketoconazol sagen einen geringen Anstieg der Exposition gegenüber freiem MMAE und keine Änderung der Exposition gegenüber dem Konjugat voraus. Mit Vorsicht anwenden und engmaschiger auf Anzeichen einer Toxizität überwachen.
• Starke CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut): können die Exposition gegenüber freiem MMAE senken, mit mäßiger Wirkung.
• CYP3A4-Substrate: für freies MMAE wird keine Änderung der Exposition gegenüber CYP3A4-Substraten wie Midazolam vorhergesagt.
• Pembrolizumab: wenn beide am selben Tag gegeben werden, wird Pembrolizumab nach Enfortumab Vedotin gegeben.

Die Behandlung sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden, und vor Beginn sollte ein guter venöser Zugang sichergestellt werden. Das Arzneimittel wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten gegeben und darf niemals als Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden. Das Pulver wird vor der Anwendung rekonstituiert und verdünnt (zur Methode siehe Fachinformation).

Empfohlene Dosis

• Mit Pembrolizumab: 1,25 mg/kg (bis zu einer Höchstdosis von 125 mg bei Patienten mit einem Gewicht von 100 kg oder mehr) an den Tagen 1 und 8 eines 21-Tage-Zyklus.
  • Neoadjuvante und adjuvante Behandlung des MIBC, für Cisplatin geeignete Patienten: 4 neoadjuvante Zyklen und 5 adjuvante Zyklen.
  • Neoadjuvante und adjuvante Behandlung des MIBC, für Cisplatin nicht geeignete Patienten: 3 neoadjuvante Zyklen und 6 adjuvante Zyklen. In beiden Gruppen wird die Behandlung vorzeitig beendet bei einer Krankheitsprogression, die eine Zystektomie mit kurativer Absicht ausschließt (neoadjuvant), bei einem Rezidiv (adjuvant) oder bei nicht akzeptabler Toxizität.
  • Nicht resezierbares oder metastasiertes Urothelkarzinom: bis zur Krankheitsprogression oder nicht akzeptablen Toxizität.
  • Pembrolizumab wird nach Enfortumab Vedotin gegeben, wenn beide am selben Tag gegeben werden; zu dessen Dosierung siehe die Fachinformation von Pembrolizumab.
• Als Monotherapie: 1,25 mg/kg (bis zu 125 mg bei Patienten mit einem Gewicht von 100 kg oder mehr) an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-Tage-Zyklus, bis zur Krankheitsprogression oder nicht akzeptablen Toxizität.

Stufen der Dosisreduktion

• Anfangsdosis: 1,25 mg/kg bis zu 125 mg.
• Erste Reduktion: 1,0 mg/kg bis zu 100 mg.
• Zweite Reduktion: 0,75 mg/kg bis zu 75 mg.
• Dritte Reduktion: 0,5 mg/kg bis zu 50 mg.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• Verdacht auf Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) oder bullöse Läsionen: sofort aussetzen und an eine spezialisierte Versorgung überweisen.
• Hautreaktionen: bei bestätigtem SJS oder bestätigter TEN, Grad 4 oder rezidivierendem Grad 3 dauerhaft absetzen. Bei sich verschlechterndem Grad 2, Grad 2 mit Fieber oder Grad 3 bis zum Grad 1 oder niedriger aussetzen, eine Überweisung an eine spezialisierte Versorgung erwägen und dann mit derselben Dosisstufe fortfahren oder eine Reduktion um eine Stufe erwägen.
• Hyperglykämie: wenn der Blutzucker über 13,9 mmol/l (250 mg/dl) liegt, aussetzen, bis er 13,9 mmol/l (250 mg/dl) oder niedriger ist, dann mit derselben Dosisstufe fortfahren.
• Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung: bei Grad 2 aussetzen bis Grad 1 oder niedriger, dann mit derselben Dosis fortfahren oder eine Reduktion um eine Stufe erwägen. Bei Grad 3 oder höher dauerhaft absetzen.
• Periphere Neuropathie: bei Grad 2 aussetzen bis Grad 1 oder niedriger; beim ersten Auftreten mit derselben Dosisstufe fortfahren, bei Wiederauftreten mit einer Stufe niedriger. Bei Grad 3 oder höher dauerhaft absetzen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten (65 Jahre und älter): keine Dosisanpassung.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter, mittelschwerer oder schwerer Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 ml/min oder mehr). Bei terminaler Niereninsuffizienz (unter 15 ml/min) nicht untersucht.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung (Gesamtbilirubin das 1- bis 1,5-Fache der Obergrenze des Normbereichs bei beliebiger AST oder Bilirubin im Normbereich bei AST über dem Normwert). Nur wenige Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Funktionsstörung wurden behandelt; die Exposition gegenüber MMAE steigt voraussichtlich an, daher engmaschig auf Nebenwirkungen überwachen. Es kann keine spezifische Dosisempfehlung gegeben werden.
• Kinder und Jugendliche: es gibt keine relevante Anwendung bei Kindern und Jugendlichen für diese Anwendungsgebiete.

Hautreaktionen

Hautreaktionen entstehen durch die Bindung an Nectin-4 in der Haut. Meist handelt es sich um einen leichten bis mittelschweren makulopapulösen Ausschlag, der mit Pembrolizumab häufiger auftritt als bei alleiniger Gabe. Es sind schwere Hautreaktionen aufgetreten, darunter SJS und TEN mit tödlichem Ausgang, meist im ersten Zyklus. Fieber oder grippeähnliche Symptome können das erste Anzeichen sein. Die Patienten sollten ab dem ersten Zyklus überwacht werden; bei leichten bis mittelschweren Reaktionen können topische Kortikosteroide und Antihistaminika erwogen werden. Bei Verdacht auf SJS oder TEN oder bei bullösen Läsionen wird die Behandlung sofort ausgesetzt und der Patient an eine spezialisierte Versorgung überwiesen.

Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung

Es ist schwere, lebensbedrohliche und tödliche Pneumonitis aufgetreten, häufiger mit Pembrolizumab. Die Patienten sollten auf Hypoxie, Husten, Dyspnoe oder interstitielle Infiltrate in der Bildgebung überwacht werden. Bei Ereignissen vom Grad 2 oder höher werden Kortikosteroide gegeben (zum Beispiel Prednison 1–2 mg/kg/Tag oder ein Äquivalent, anschließend ausschleichend).

Hyperglykämie und diabetische Ketoazidose

Hyperglykämie und diabetische Ketoazidose, einschließlich tödlicher Ereignisse, traten bei Patienten mit und ohne Diabetes auf, häufiger bei vorbestehender Hyperglykämie oder einem Body-Mass-Index von 30 kg/m² oder mehr. Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von 8 % oder mehr wurden von den Studien ausgeschlossen. Der Blutzucker sollte vor jeder Dosis und bei Patienten mit Diabetes oder Hyperglykämie oder mit einem Risiko dafür regelmäßig kontrolliert werden.

Schwerwiegende und opportunistische Infektionen

Es wurden schwerwiegende Infektionen wie Sepsis und Pneumonie (einschließlich tödlicher) sowie opportunistische Infektionen wie Pilzinfektionen berichtet. Die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden.

Periphere Neuropathie

Es ist eine periphere Neuropathie aufgetreten, hauptsächlich sensorisch, auch vom Grad 3 oder höher. Patienten mit bestehender Neuropathie vom Grad 2 oder höher wurden von den Studien ausgeschlossen. Auf neue oder sich verschlechternde Symptome achten, die eine Verzögerung, Dosisreduktion oder ein Absetzen erforderlich machen können.

Augenerkrankungen

Trockenes Auge ist die wichtigste Augenerkrankung. Die Patienten sollten überwacht werden; zur Vorbeugung eines trockenen Auges können künstliche Tränen erwogen werden, bei nicht abklingenden oder sich verschlechternden Symptomen eine augenärztliche Untersuchung.

Extravasation an der Infusionsstelle

Nach einer Extravasation sind Haut- und Weichteilschäden aufgetreten. Für einen guten venösen Zugang sorgen, die Infusionsstelle während der Verabreichung beobachten und bei einer Extravasation die Infusion abbrechen und auf Nebenwirkungen achten.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 7 Tagen vor Beginn einen Schwangerschaftstest durchführen lassen und während der Behandlung sowie noch mindestens 6 Monate nach deren Ende eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Männern wird geraten, während der Behandlung und noch mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis kein Kind zu zeugen.
• Schwangerschaft: Enfortumab Vedotin kann den Fetus schädigen (bei Ratten verringerte Zahl lebensfähiger Feten, kleinere Würfe und mehr frühe Resorptionen). Es wird in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden, nicht empfohlen.
• Stillzeit: nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht; ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung und noch mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis unterbrochen werden.
• Fertilität: Hodentoxizität bei Ratten deutet darauf hin, dass die männliche Fertilität beeinträchtigt sein könnte, und MMAE hat aneugene Eigenschaften. Männern wird geraten, vor der Behandlung Spermaproben einfrieren und lagern zu lassen. Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor.

Polysorbat 20

Das Arzneimittel enthält 0,40 mg (20-mg-Dosis) oder 0,60 mg (30-mg-Dosis) Polysorbat 20, das allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Patienteninformation und Rückverfolgbarkeit

Der verschreibende Arzt muss die Risiken der Behandlung, einschließlich der Kombination mit Pembrolizumab, mit dem Patienten besprechen und mit jeder Verschreibung die Packungsbeilage und die Patientenkarte aushändigen. Produktname und Chargenbezeichnung jeder Verabreichung sollten deutlich dokumentiert werden.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Enfortumab Vedotin hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Ungeöffnete Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Nicht einfrieren. Die Kühlkette während Transport und Handhabung nicht unterbrechen. Zur Lagerung nach Rekonstitution und Verdünnung siehe Haltbarkeit.

• Ungeöffnete Durchstechflasche: 4 Jahre.
• Rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche: sofort in den Infusionsbeutel geben. Wird sie nicht sofort verwendet, liegt die Aufbewahrung in der Verantwortung des Anwenders; normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2–8 °C. Nicht einfrieren.
• Verdünnte Lösung im Infusionsbeutel: sofort verabreichen. Wird sie nicht sofort verwendet, liegt die Aufbewahrung in der Verantwortung des Anwenders; normalerweise nicht länger als 16 Stunden bei 2–8 °C, einschließlich der Infusionsdauer. Nicht einfrieren.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx); die Behandlung wird von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht. Enfortumab Vedotin wird als intravenöse Infusion im Krankenhaus oder in der Klinik gegeben und deshalb unter Kühlkettenbedingungen bei 2–8 °C an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht.