Enfortumab vedotina

Enfortumab vedotina es un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido contra Nectin-4, una proteína de adhesión presente en la superficie de las células del cáncer urotelial. Une un anticuerpo IgG1 kappa totalmente humano al agente citotóxico monometil auristatina E (MMAE) mediante un enlazador de maleimidocaproil-valina-citrulina escindible por proteasas, de modo que la toxina se dirige principalmente a las células que presentan la diana.

Mecanismo de acción

• Direccionamiento: la parte del anticuerpo se une a Nectin-4, que se expresa en gran medida en los cánceres uroteliales.
• Internalización y liberación: el complejo conjugado–Nectin-4 es captado por la célula, donde las proteasas cortan el enlazador y liberan la MMAE.
• Destrucción celular: la MMAE altera la red de microtúbulos, lo que provoca detención del ciclo celular, apoptosis y muerte celular inmunógena.
• Efecto bystander: la MMAE liberada por las células diana puede difundir a las células vecinas con baja expresión de Nectin-4 y destruirlas también.
• Con inhibidores de PD-1: la combinación con un inhibidor de PD-1 da lugar a una mayor actividad antitumoral en modelos de laboratorio, en consonancia con los efectos complementarios de la citotoxicidad de la MMAE, la muerte celular inmunógena y la regulación al alza de la función inmunitaria por el bloqueo de PD-1.
• Piel: Nectin-4 también está presente en la piel, por lo que las reacciones cutáneas se asocian al medicamento.
• Electrofisiología cardíaca: a 1,25 mg/kg no hubo prolongación clínicamente relevante del intervalo QTc medio.

Farmacocinética

• Distribución: volumen de distribución en estado estacionario del conjugado de unos 12,8 l a 1,25 mg/kg. La MMAE libre se une en un 68–82 % a las proteínas plasmáticas humanas in vitro; es poco probable que desplace a medicamentos con alta unión a proteínas o que sea desplazada por ellos, y es sustrato de la glucoproteína P.
• Metabolismo: se espera que el conjugado se degrade en péptidos pequeños, aminoácidos, MMAE libre y metabolitos de la MMAE. Solo una pequeña fracción de la MMAE liberada se metaboliza, in vitro principalmente por oxidación a través de CYP3A4.
• Eliminación: aclaramiento medio de unos 0,11 l/h para el conjugado y 2,11 l/h para la MMAE libre; semividas de unos 3,6 días y 2,6 días. La eliminación de la MMAE libre parece estar limitada por su velocidad de liberación desde el conjugado.
• Excreción: para la MMAE, principalmente en las heces (alrededor del 72 % de la cantidad recuperada) y en menor medida en la orina; los datos proceden de otro conjugado que contiene MMAE, y se espera un patrón similar.
• Poblaciones especiales: la edad (24–90 años), la raza y el sexo no tuvieron un efecto clínicamente significativo. La insuficiencia renal leve, moderada y grave (aclaramiento de creatinina de 15 a menos de 30 ml/min) no modificó significativamente la exposición; la enfermedad renal terminal no se ha evaluado. En la insuficiencia hepática leve la exposición al conjugado no varió y las concentraciones de MMAE libre fueron entre un 16 % y un 37 % mayores; se desconoce el efecto de la insuficiencia hepática moderada o grave y del trasplante de hígado (solo se estudiaron 5 y 1 pacientes).

Enfortumab vedotina está indicado en adultos para:

• Cáncer de vejiga con invasión muscular (MIBC): en combinación con pembrolizumab, como tratamiento neoadyuvante y después, tras la cistectomía radical, como tratamiento adyuvante, en el MIBC resecable.
• Cáncer urotelial irresecable o metastásico: en combinación con pembrolizumab, como tratamiento de primera línea en pacientes que son candidatos a quimioterapia con platino.
• Cáncer urotelial localmente avanzado o metastásico: en monoterapia en pacientes que han recibido previamente quimioterapia con platino y un inhibidor del receptor de muerte programada 1 (PD-1) o del ligando de muerte programada 1 (PD-L1).

• Hipersensibilidad a enfortumab vedotina o a alguno de los excipientes.

Con pembrolizumab (1.134 pacientes), las reacciones más frecuentes fueron prurito (44,2 %), diarrea (37,1 %), alopecia (35,4 %), fatiga (35 %), neuropatía sensorial periférica (34 %), disminución del apetito (31,5 %), anemia (29,1 %), disminución de peso (29,1 %), náuseas (28,5 %), erupción maculopapular (27,7 %) y disgeusia (25,1 %). En monoterapia (793 pacientes) fueron alopecia (47,7 %), disminución del apetito (47,2 %), fatiga (46,8 %), diarrea (39,1 %), neuropatía sensorial periférica (38,5 %), náuseas (37,8 %), prurito (33,4 %), disgeusia (30,4 %) y anemia (29,1 %). Las reacciones graves más frecuentes con pembrolizumab fueron sepsis (3 %), diarrea (2,6 %), neumonía (2,6 %) y neumonitis (2,2 %); en monoterapia, diarrea e hiperglucemia (2,1 % cada una). Enfortumab vedotina se suspendió definitivamente por reacciones adversas en el 38 % de los pacientes con pembrolizumab y en el 21 % en monoterapia, con mayor frecuencia debido a neuropatía sensorial periférica. Las dosis se interrumpieron en el 59 % y el 62 %, y se redujeron en el 31 % y el 38 %, respectivamente.

Muy frecuentes (≥1/10): infección del tracto urinario, anemia, hiperglucemia, disminución del apetito, neuropatía sensorial periférica, disgeusia, ojo seco, diarrea, vómitos, náuseas, alopecia, prurito, erupción cutánea, erupción maculopapular, piel seca, fatiga, aumento de la alanina aminotransferasa y de la aspartato aminotransferasa, disminución de peso; con pembrolizumab también hipotiroidismo.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): sepsis, neumonía, trombocitopenia, leucopenia, neuropatía periférica (incluidas las formas motora y sensitivomotora), parestesia, hipoestesia, alteración de la marcha, debilidad muscular, neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial, exfoliación cutánea, conjuntivitis, dermatitis ampollosa, ampollas, estomatitis, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, eccema, eritema, erupciones eritematosas, maculares, papulares, pruriginosas y vesiculares, extravasación en el lugar de la perfusión, reacción relacionada con la perfusión; con pembrolizumab también neurotoxicidad, dermatitis exfoliativa generalizada, dermatitis y aumento de la lipasa; en monoterapia también erupción medicamentosa.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): polineuropatía, disestesia, neuralgia, parálisis del nervio peroneo, sensación de quemazón cutánea, eritema multiforme, erupción exfoliativa, penfigoide, dermatitis alérgica y de contacto, intertrigo, irritación cutánea, dermatitis por estasis; con pembrolizumab también miastenia gravis, miositis y erupción medicamentosa; en monoterapia también polineuropatía desmielinizante, disfunción motora, atrofia muscular, pérdida sensorial y dermatitis exfoliativa generalizada.

Frecuencia no conocida (experiencia posterior a la comercialización): neutropenia, neutropenia febril y disminución del recuento de neutrófilos, cetoacidosis diabética, infección fúngica, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, necrosis epidérmica, hiperpigmentación y decoloración de la piel, y exantema simétrico intertriginoso y flexural relacionado con fármacos.

Reacciones graves a vigilar:

• Reacciones cutáneas: se produjeron en el 67 % de los pacientes que recibieron la combinación (graves en el 15 %; un caso mortal de necrólisis epidérmica tóxica) y en el 57 % en monoterapia (graves en el 14 %). Los casos graves comenzaron a una mediana de 1,1 y 0,7 meses.
• Neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial: 8,8 % con pembrolizumab (grave en aproximadamente el 2,6 %; tres casos mortales) y 3,3 % en monoterapia (sin muertes).
• Hiperglucemia: glucosa en sangre superior a 13,9 mmol/l en el 17 % en monoterapia; grave en el 7 % y mortal en el 0,3 % (un caso de hiperglucemia y otro de cetoacidosis diabética). Un mayor índice de masa corporal y una HbA1c basal más alta aumentaron el riesgo.
• Neuropatía periférica: 53 % en monoterapia, grave en el 5 %; muchos pacientes no se habían recuperado por completo en la última evaluación.
• Ojo seco: 30 % en monoterapia; grave en el 0,4 %.
• Pacientes de edad avanzada: con pembrolizumab, las reacciones graves (61,3 % frente a 47,9 %) y las de grado 3 o superior (79,2 % frente a 68,2 %) fueron más frecuentes en los pacientes de 65 años o más.

No se han realizado estudios formales de interacciones. No se espera que el conjugado cause interacciones clínicamente relevantes a través de CYP3A4.

• Inhibidores potentes de CYP3A4 (boceprevir, claritromicina, cobicistat, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol): el modelado con ketoconazol predice un aumento leve de la exposición a la MMAE libre y ningún cambio en la exposición al conjugado. Usar con precaución y vigilar más estrechamente los signos de toxicidad.
• Inductores potentes de CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, hierba de San Juan): pueden reducir la exposición a la MMAE libre, con un efecto moderado.
• Sustratos de CYP3A4: no se prevé que la MMAE libre modifique la exposición a sustratos de CYP3A4 como el midazolam.
• Pembrolizumab: cuando ambos se administran el mismo día, pembrolizumab se administra después de enfortumab vedotina.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en tratamientos contra el cáncer, y debe asegurarse un buen acceso venoso antes de comenzar. El medicamento se administra mediante perfusión intravenosa durante 30 minutos y nunca debe administrarse como inyección rápida ni en bolo. El polvo se reconstituye y se diluye antes de su uso (consulte la ficha técnica para el método).

Dosis recomendada

• Con pembrolizumab: 1,25 mg/kg (hasta un máximo de 125 mg en pacientes que pesen 100 kg o más) los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días.
  • Tratamiento neoadyuvante y adyuvante del MIBC, pacientes candidatos a cisplatino: 4 ciclos neoadyuvantes y 5 ciclos adyuvantes.
  • Tratamiento neoadyuvante y adyuvante del MIBC, pacientes no candidatos a cisplatino: 3 ciclos neoadyuvantes y 6 ciclos adyuvantes. En ambos grupos el tratamiento se interrumpe antes por progresión de la enfermedad que impida la cistectomía con intención curativa (neoadyuvante), por recurrencia (adyuvante) o por toxicidad inaceptable.
  • Cáncer urotelial irresecable o metastásico: hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
  • Pembrolizumab se administra después de enfortumab vedotina cuando ambos se administran el mismo día; consulte la ficha técnica de pembrolizumab para su posología.
• En monoterapia: 1,25 mg/kg (hasta 125 mg en pacientes que pesen 100 kg o más) los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días, hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Niveles de reducción de dosis

• Dosis inicial: 1,25 mg/kg hasta 125 mg.
• Primera reducción: 1,0 mg/kg hasta 100 mg.
• Segunda reducción: 0,75 mg/kg hasta 75 mg.
• Tercera reducción: 0,5 mg/kg hasta 50 mg.

Modificaciones de la dosis por efectos adversos

• Sospecha de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (NET) o lesiones ampollosas: suspender de inmediato y derivar a atención especializada.
• Reacciones cutáneas: suspender definitivamente ante SSJ o NET confirmados, grado 4 o grado 3 recurrente. Ante un grado 2 que empeora, un grado 2 con fiebre o un grado 3, suspender hasta grado 1 o inferior, considerar la derivación a atención especializada y después reanudar con el mismo nivel de dosis o considerar reducir un nivel.
• Hiperglucemia: si la glucosa en sangre es superior a 13,9 mmol/l (250 mg/dl), suspender hasta que sea de 13,9 mmol/l (250 mg/dl) o inferior y después reanudar con el mismo nivel de dosis.
• Neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial: grado 2, suspender hasta grado 1 o inferior y después reanudar con la misma dosis o considerar reducir un nivel. Grado 3 o superior, suspender definitivamente.
• Neuropatía periférica: grado 2, suspender hasta grado 1 o inferior; reanudar con el mismo nivel de dosis la primera vez y con un nivel menos si reaparece. Grado 3 o superior, suspender definitivamente.

Poblaciones especiales

• Ancianos (65 años y más): sin ajuste de dosis.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve, moderada o grave (aclaramiento de creatinina de 15 ml/min o más). No evaluado en la enfermedad renal terminal (por debajo de 15 ml/min).
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve (bilirrubina total de 1–1,5 veces el límite superior de la normalidad con cualquier AST, o bilirrubina dentro de los límites normales con AST por encima de lo normal). Solo se ha tratado a unos pocos pacientes con insuficiencia moderada o grave; se espera que aumente la exposición a la MMAE, por lo que debe vigilarse estrechamente la aparición de acontecimientos adversos. No puede darse ninguna recomendación posológica específica.
• Niños y adolescentes: no existe un uso relevante en la población pediátrica para estas indicaciones.

Reacciones cutáneas

Las reacciones cutáneas se deben a la unión a Nectin-4 en la piel. Se trata sobre todo de erupción maculopapular de leve a moderada y son más frecuentes con pembrolizumab que cuando se administra solo. Se han producido reacciones cutáneas graves, incluidos SSJ y NET con desenlace mortal, la mayoría en el primer ciclo. La fiebre o los síntomas pseudogripales pueden ser el primer signo. Debe vigilarse a los pacientes desde el primer ciclo; en las reacciones de leves a moderadas pueden considerarse corticosteroides tópicos y antihistamínicos. Ante la sospecha de SSJ o NET o de lesiones ampollosas, el tratamiento se suspende de inmediato y se deriva al paciente a atención especializada.

Neumonitis y enfermedad pulmonar intersticial

Se ha producido neumonitis grave, potencialmente mortal y mortal, con mayor frecuencia con pembrolizumab. Debe vigilarse a los pacientes por hipoxia, tos, disnea o infiltrados intersticiales en las pruebas de imagen. Se administran corticosteroides en los acontecimientos de grado 2 o superior (por ejemplo, prednisona 1–2 mg/kg/día o equivalente, con reducción gradual posterior).

Hiperglucemia y cetoacidosis diabética

Se produjeron hiperglucemia y cetoacidosis diabética, incluidos acontecimientos mortales, en pacientes con y sin diabetes, con mayor frecuencia en caso de hiperglucemia preexistente o de índice de masa corporal de 30 kg/m² o más. Los pacientes con HbA1c basal del 8 % o más fueron excluidos de los estudios. Debe comprobarse la glucosa en sangre antes de cada dosis y periódicamente en los pacientes con diabetes o hiperglucemia o en riesgo de padecerlas.

Infecciones graves y oportunistas

Se han notificado infecciones graves, como sepsis y neumonía (incluidas las mortales), e infecciones oportunistas, como las infecciones fúngicas. Debe vigilarse estrechamente a los pacientes.

Neuropatía periférica

Se ha producido neuropatía periférica, principalmente sensorial, incluida la de grado 3 o superior. Los pacientes con neuropatía preexistente de grado 2 o superior fueron excluidos de los estudios. Se debe vigilar la aparición de síntomas nuevos o que empeoren, que pueden requerir un retraso, una reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento.

Trastornos oculares

El ojo seco es el principal trastorno ocular. Debe vigilarse a los pacientes; pueden considerarse lágrimas artificiales para prevenir el ojo seco y una revisión oftalmológica si los síntomas no se resuelven o empeoran.

Extravasación en el lugar de la perfusión

Se han producido lesiones de la piel y de los tejidos blandos tras la extravasación. Debe asegurarse un buen acceso venoso, vigilar el lugar de la perfusión durante la administración y, si se produce extravasación, interrumpir la perfusión y vigilar la aparición de reacciones adversas.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben hacerse una prueba de embarazo en los 7 días previos al inicio y utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de finalizarlo. Se aconseja a los hombres no engendrar un hijo durante el tratamiento ni durante al menos 4 meses después de la última dosis.
• Embarazo: enfortumab vedotina puede causar daño fetal (en ratas, menor número de fetos viables, camadas más pequeñas y más reabsorciones tempranas). No se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz.
• Lactancia: se desconoce si pasa a la leche materna; no puede excluirse un riesgo para el niño lactante. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis.
• Fertilidad: la toxicidad testicular en ratas sugiere que la fertilidad masculina podría verse afectada, y la MMAE tiene propiedades aneugénicas. Se aconseja a los hombres que congelen y almacenen muestras de esperma antes del tratamiento. No hay datos de fertilidad en humanos.

Polisorbato 20

El medicamento contiene 0,40 mg (dosis de 20 mg) o 0,60 mg (dosis de 30 mg) de polisorbato 20, que puede causar reacciones alérgicas.

Información al paciente y trazabilidad

El médico prescriptor debe comentar con el paciente los riesgos del tratamiento, incluida la combinación con pembrolizumab, y entregar el prospecto y la tarjeta del paciente con cada prescripción. Deben registrarse claramente el nombre del producto y el número de lote de cada administración.

Efecto sobre la conducción

Enfortumab vedotina no influye o influye de forma insignificante en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Conservar los viales sin abrir en nevera a 2–8 °C. No congelar. Mantener la cadena de frío sin interrupciones durante el transporte y la manipulación. Para la conservación tras la reconstitución y la dilución, véase Período de validez.

• Vial sin abrir: 4 años.
• Solución reconstituida en el vial: añadir a la bolsa de perfusión inmediatamente. Si no se utiliza de inmediato, el usuario es responsable de la conservación; normalmente no más de 24 horas a 2–8 °C. No congelar.
• Solución diluida en la bolsa de perfusión: administrar inmediatamente. Si no se utiliza de inmediato, el usuario es responsable de la conservación; normalmente no más de 16 horas a 2–8 °C, incluido el tiempo de perfusión. No congelar.

Medicamento sujeto a prescripción médica (Rx); el tratamiento lo inicia y supervisa un médico con experiencia en tratamientos contra el cáncer. Enfortumab vedotina se administra mediante perfusión intravenosa en el hospital o la clínica, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra, en condiciones de cadena de frío a 2–8 °C.