Энфортумаб ведотин

Энфортумаб ведотин — конъюгат «антитело-препарат», направленный на Nectin-4, белок адгезии на поверхности клеток уротелиального рака. Он соединяет полностью человеческое антитело IgG1 каппа с цитотоксическим агентом монометилауристатином E (MMAE) через расщепляемый протеазами линкер малеимидокапроил-валин-цитруллин, так что токсин доставляется преимущественно в клетки, несущие мишень.

Механизм действия

• Нацеливание: антительная часть связывается с Nectin-4, который в высокой степени экспрессируется при уротелиальном раке.
• Интернализация и высвобождение: комплекс конъюгата с Nectin-4 поглощается клеткой, где протеазы расщепляют линкер и высвобождают MMAE.
• Гибель клеток: MMAE нарушает сеть микротрубочек, что вызывает остановку клеточного цикла, апоптоз и иммуногенную клеточную гибель.
• Эффект сторонней клетки: MMAE, высвободившийся из клеток-мишеней, может диффундировать в соседние клетки с низкой экспрессией Nectin-4 и также убивать их.
• С ингибиторами PD-1: комбинация с ингибитором PD-1 усиливает противоопухолевую активность в лабораторных моделях, что согласуется с взаимодополняющим действием цитотоксичности MMAE, иммуногенной клеточной гибели и усиления иммунной функции при блокаде PD-1.
• Кожа: Nectin-4 присутствует и в коже, поэтому кожные реакции связаны с применением препарата.
• Сердечная электрофизиология: при дозе 1,25 мг/кг клинически значимого удлинения среднего интервала QTc не отмечалось.

Фармакокинетика

• Распределение: объём распределения конъюгата в равновесном состоянии около 12,8 л при дозе 1,25 мг/кг. Свободный MMAE in vitro связывается с белками плазмы человека на 68–82 %; маловероятно, что он вытесняет препараты с высокой степенью связывания с белками или вытесняется ими, и он является субстратом P-гликопротеина.
• Метаболизм: ожидается, что конъюгат расщепляется до небольших пептидов, аминокислот, свободного MMAE и метаболитов MMAE. Метаболизируется лишь небольшая часть высвободившегося MMAE, in vitro — главным образом путём окисления с участием CYP3A4.
• Выведение: средний клиренс около 0,11 л/ч для конъюгата и 2,11 л/ч для свободного MMAE; периоды полувыведения около 3,6 суток и 2,6 суток. Выведение свободного MMAE, по-видимому, ограничено скоростью его высвобождения из конъюгата.
• Экскреция: MMAE выводится главным образом с калом (около 72 % извлечённого количества) и в меньшей степени с мочой; данные получены для другого конъюгата, содержащего MMAE, и ожидается аналогичная картина.
• Особые группы пациентов: возраст (24–90 лет), раса и пол не оказывали клинически значимого влияния. Лёгкая, умеренная и тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина от 15 до менее 30 мл/мин) существенно не изменяла экспозицию; терминальная стадия почечной недостаточности не изучалась. При лёгкой печёночной недостаточности экспозиция конъюгата не изменялась, а концентрации свободного MMAE были выше на 16–37 %; влияние умеренной или тяжёлой печёночной недостаточности и трансплантации печени неизвестно (изучены только 5 и 1 пациент).

Энфортумаб ведотин показан взрослым при:

• Мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (MIBC): в комбинации с пембролизумабом в качестве неоадъювантной терапии, а затем, после радикальной цистэктомии, адъювантной терапии при резектабельном MIBC.
• Нерезектабельный или метастатический уротелиальный рак: в комбинации с пембролизумабом в качестве терапии первой линии у пациентов, подходящих для платиносодержащей химиотерапии.
• Местнораспространённый или метастатический уротелиальный рак: в монотерапии у пациентов, ранее получавших платиносодержащую химиотерапию и ингибитор рецептора программируемой клеточной гибели 1 (PD-1) или лиганда программируемой клеточной гибели 1 (PD-L1).

• Гиперчувствительность к энфортумабу ведотину или к любому из вспомогательных веществ.

В комбинации с пембролизумабом (1 134 пациента) наиболее частыми реакциями были зуд (44,2 %), диарея (37,1 %), алопеция (35,4 %), утомляемость (35 %), периферическая сенсорная нейропатия (34 %), снижение аппетита (31,5 %), анемия (29,1 %), снижение массы тела (29,1 %), тошнота (28,5 %), макуло-папулёзная сыпь (27,7 %) и дисгевзия (25,1 %). В монотерапии (793 пациента) это были алопеция (47,7 %), снижение аппетита (47,2 %), утомляемость (46,8 %), диарея (39,1 %), периферическая сенсорная нейропатия (38,5 %), тошнота (37,8 %), зуд (33,4 %), дисгевзия (30,4 %) и анемия (29,1 %). Наиболее частыми серьёзными реакциями при применении с пембролизумабом были сепсис (3 %), диарея (2,6 %), пневмония (2,6 %) и пневмонит (2,2 %); в монотерапии — диарея и гипергликемия (по 2,1 %). Энфортумаб ведотин был окончательно отменён из-за нежелательных реакций у 38 % пациентов, получавших пембролизумаб, и у 21 % в монотерапии, чаще всего из-за периферической сенсорной нейропатии. Введение доз прерывали у 59 % и 62 %, а дозы снижали у 31 % и 38 % соответственно.

Очень частые (≥1/10): инфекция мочевыводящих путей, анемия, гипергликемия, снижение аппетита, периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия, сухость глаз, диарея, рвота, тошнота, алопеция, зуд, сыпь, макуло-папулёзная сыпь, сухость кожи, утомляемость, повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, снижение массы тела; в комбинации с пембролизумабом также гипотиреоз.

Частые (≥1/100 до <1/10): сепсис, пневмония, тромбоцитопения, лейкопения, периферическая нейропатия (включая моторную и сенсомоторную формы), парестезия, гипестезия, нарушение походки, мышечная слабость, пневмонит или интерстициальное заболевание лёгких, шелушение кожи, конъюнктивит, буллёзный дерматит, пузыри, стоматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, экзема, эритема, эритематозная, макулярная, папулёзная, зудящая и везикулярная сыпь, экстравазация в месте инфузии, реакция, связанная с инфузией; в комбинации с пембролизумабом также нейротоксичность, генерализованный эксфолиативный дерматит, дерматит и повышение активности липазы; в монотерапии также лекарственная сыпь.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): полинейропатия, дизестезия, невралгия, паралич малоберцового нерва, ощущение жжения кожи, многоформная эритема, эксфолиативная сыпь, пемфигоид, аллергический и контактный дерматит, интертриго, раздражение кожи, застойный дерматит; в комбинации с пембролизумабом также миастения гравис, миозит и лекарственная сыпь; в монотерапии также демиелинизирующая полинейропатия, двигательная дисфункция, атрофия мышц, потеря чувствительности и генерализованный эксфолиативный дерматит.

Частота неизвестна (опыт пострегистрационного применения): нейтропения, фебрильная нейтропения и снижение числа нейтрофилов, диабетический кетоацидоз, грибковая инфекция, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, эпидермальный некроз, гиперпигментация и изменение цвета кожи, а также симметричная лекарственная интертригинозная и сгибательная экзантема.

Серьёзные реакции, на которые следует обращать внимание:

• Кожные реакции: возникли у 67 % пациентов, получавших комбинацию (тяжёлые у 15 %; один смертельный случай токсического эпидермального некролиза), и у 57 % в монотерапии (тяжёлые у 14 %). Тяжёлые случаи начинались через 1,1 и 0,7 месяца (медиана).
• Пневмонит или интерстициальное заболевание лёгких: 8,8 % при применении с пембролизумабом (тяжёлое примерно у 2,6 %; три смертельных случая) и 3,3 % в монотерапии (без летальных исходов).
• Гипергликемия: уровень глюкозы в крови выше 13,9 ммоль/л у 17 % в монотерапии; тяжёлая у 7 % и закончившаяся смертью у 0,3 % (по одному случаю гипергликемии и диабетического кетоацидоза). Более высокий индекс массы тела и более высокий исходный уровень HbA1c повышали риск.
• Периферическая нейропатия: 53 % в монотерапии, тяжёлая у 5 %; у многих пациентов к последней оценке полного восстановления не произошло.
• Сухость глаз: 30 % в монотерапии; тяжёлая у 0,4 %.
• Пожилые пациенты: при применении с пембролизумабом серьёзные реакции (61,3 % против 47,9 %) и реакции 3-й или более высокой степени (79,2 % против 68,2 %) были более частыми у пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Формальных исследований взаимодействий не проводилось. Не ожидается, что конъюгат вызывает клинически значимые взаимодействия через CYP3A4.

• Сильные ингибиторы CYP3A4 (боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, посаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол): моделирование с кетоконазолом прогнозирует незначительное повышение экспозиции свободного MMAE и отсутствие изменений экспозиции конъюгата. Применять с осторожностью и более тщательно наблюдать за признаками токсичности.
• Сильные индукторы CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой продырявленный): могут снижать экспозицию свободного MMAE с умеренным эффектом.
• Субстраты CYP3A4: свободный MMAE, как прогнозируется, не изменяет экспозицию субстратов CYP3A4, таких как мидазолам.
• Пембролизумаб: если оба препарата вводятся в один день, пембролизумаб вводят после энфортумаба ведотина.

Лечение должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт противоопухолевой терапии, а перед началом необходимо обеспечить хороший венозный доступ. Препарат вводят в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут, и его ни в коем случае нельзя вводить струйно или болюсно. Порошок перед применением восстанавливают и разводят (способ см. в SmPC).

Рекомендуемая доза

• С пембролизумабом: 1,25 мг/кг (максимум 125 мг для пациентов с массой тела 100 кг и более) в дни 1 и 8 цикла продолжительностью 21 день.
  • Неоадъювантная и адъювантная терапия MIBC, пациенты, подходящие для цисплатина: 4 неоадъювантных цикла и 5 адъювантных циклов.
  • Неоадъювантная и адъювантная терапия MIBC, пациенты, не подходящие для цисплатина: 3 неоадъювантных цикла и 6 адъювантных циклов. В обеих группах лечение прекращают раньше при прогрессировании заболевания, исключающем цистэктомию с радикальной целью (неоадъювантная терапия), при рецидиве (адъювантная терапия) или при неприемлемой токсичности.
  • Нерезектабельный или метастатический уротелиальный рак: до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
  • Пембролизумаб вводят после энфортумаба ведотина, если оба препарата вводятся в один день; режим дозирования пембролизумаба см. в его SmPC.
• В монотерапии: 1,25 мг/кг (максимум 125 мг для пациентов с массой тела 100 кг и более) в дни 1, 8 и 15 цикла продолжительностью 28 дней до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Уровни снижения дозы

• Начальная доза: 1,25 мг/кг, до 125 мг.
• Первое снижение: 1,0 мг/кг, до 100 мг.
• Второе снижение: 0,75 мг/кг, до 75 мг.
• Третье снижение: 0,5 мг/кг, до 50 мг.

Изменение дозы при нежелательных реакциях

• Подозрение на синдром Стивенса — Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) или буллёзные поражения: немедленно приостановить лечение и направить к специалистам.
• Кожные реакции: окончательно прекратить лечение при подтверждённом ССД или ТЭН, 4-й степени или повторной 3-й степени. При ухудшающейся 2-й степени, 2-й степени с лихорадкой или 3-й степени приостановить лечение до 1-й степени или ниже, рассмотреть направление к специалистам, затем возобновить лечение в той же дозе или рассмотреть снижение дозы на один уровень.
• Гипергликемия: если уровень глюкозы в крови выше 13,9 ммоль/л (250 мг/дл), приостановить лечение до снижения уровня до 13,9 ммоль/л (250 мг/дл) или ниже, затем возобновить в той же дозе.
• Пневмонит или интерстициальное заболевание лёгких: 2-й степени — приостановить лечение до 1-й степени или ниже, затем возобновить в той же дозе или рассмотреть снижение дозы на один уровень. 3-й степени или выше — окончательно прекратить лечение.
• Периферическая нейропатия: 2-й степени — приостановить лечение до 1-й степени или ниже; при первом возникновении возобновить в той же дозе, при повторном — на один уровень ниже. 3-й степени или выше — окончательно прекратить лечение.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты (65 лет и старше): коррекция дозы не требуется.
• Почечная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой, умеренной или тяжёлой недостаточности (клиренс креатинина 15 мл/мин и более). Не изучалось при терминальной стадии почечной недостаточности (ниже 15 мл/мин).
• Печёночная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой недостаточности (общий билирубин в 1–1,5 раза выше верхней границы нормы при любой АСТ или билирубин в пределах нормы при АСТ выше нормы). Лечение получили лишь немногие пациенты с умеренной или тяжёлой недостаточностью; ожидается повышение экспозиции MMAE, поэтому необходимо тщательно наблюдать за нежелательными явлениями. Конкретных рекомендаций по дозе дать нельзя.
• Дети и подростки: по этим показаниям в педиатрической популяции нет значимого применения.

Кожные реакции

Кожные реакции возникают в результате связывания с Nectin-4 в коже. В основном это макуло-папулёзная сыпь лёгкой или умеренной степени, и при применении с пембролизумабом они возникают чаще, чем при монотерапии. Отмечались тяжёлые кожные реакции, включая ССД и ТЭН с летальным исходом, в основном в первом цикле. Первым признаком могут быть лихорадка или гриппоподобные симптомы. Пациентов следует наблюдать с первого цикла; при реакциях лёгкой и умеренной степени можно рассмотреть топические кортикостероиды и антигистаминные препараты. При подозрении на ССД или ТЭН либо на буллёзные поражения лечение немедленно приостанавливают, а пациента направляют к специалистам.

Пневмонит и интерстициальное заболевание лёгких

Отмечался тяжёлый, угрожающий жизни и смертельный пневмонит, чаще при применении с пембролизумабом. Пациентов следует наблюдать для выявления гипоксии, кашля, одышки или интерстициальных инфильтратов по данным визуализации. Кортикостероиды назначают при явлениях 2-й или более высокой степени (например, преднизон 1–2 мг/кг/сут или эквивалент с последующим постепенным снижением дозы).

Гипергликемия и диабетический кетоацидоз

Гипергликемия и диабетический кетоацидоз, в том числе со смертельным исходом, возникали у пациентов как с диабетом, так и без него, чаще при уже имеющейся гипергликемии или индексе массы тела 30 кг/м² и более. Пациенты с исходным уровнем HbA1c 8 % и более были исключены из исследований. Уровень глюкозы в крови следует проверять перед каждой дозой, а у пациентов с диабетом или гипергликемией либо с риском их развития — периодически.

Серьёзные и оппортунистические инфекции

Сообщалось о серьёзных инфекциях, таких как сепсис и пневмония (в том числе со смертельным исходом), и об оппортунистических инфекциях, таких как грибковые инфекции. Пациентов следует тщательно наблюдать.

Периферическая нейропатия

Отмечалась периферическая нейропатия, преимущественно сенсорная, в том числе 3-й или более высокой степени. Пациенты с имевшейся нейропатией 2-й или более высокой степени были исключены из исследований. Следует наблюдать за новыми или усиливающимися симптомами, которые могут потребовать отсрочки введения, снижения дозы или прекращения лечения.

Нарушения со стороны органа зрения

Сухость глаз — основное нарушение со стороны органа зрения. Пациентов следует наблюдать; для профилактики сухости глаз можно рассмотреть искусственные слёзы, а при неразрешающихся или усиливающихся симптомах — консультацию офтальмолога.

Экстравазация в месте инфузии

После экстравазации отмечались повреждения кожи и мягких тканей. Необходимо обеспечить хороший венозный доступ, наблюдать за местом инфузии во время введения, а при экстравазации прекратить инфузию и наблюдать за возможными нежелательными реакциями.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует сделать тест на беременность в течение 7 дней до начала лечения и использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 6 месяцев после его окончания. Мужчинам рекомендуется не зачинать ребёнка во время лечения и не менее 4 месяцев после последней дозы.
• Беременность: энфортумаб ведотин может причинять вред плоду (у крыс — уменьшение числа жизнеспособных плодов, меньший размер помёта и больше ранних резорбций). Не рекомендуется применять при беременности и у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующих эффективную контрацепцию.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко; риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, нельзя исключить. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и не менее чем на 6 месяцев после последней дозы.
• Фертильность: токсическое действие на яички у крыс позволяет предположить, что мужская фертильность может быть нарушена, а MMAE обладает анеугенными свойствами. Мужчинам рекомендуется заморозить и сохранить образцы спермы до начала лечения. Данных о фертильности у человека нет.

Полисорбат 20

Препарат содержит 0,40 мг (доза 20 мг) или 0,60 мг (доза 30 мг) полисорбата 20, который может вызывать аллергические реакции.

Информация для пациента и прослеживаемость

Назначающий врач должен обсудить с пациентом риски лечения, в том числе при комбинации с пембролизумабом, и вместе с каждым рецептом выдавать листок-вкладыш для пациента и карту пациента. Название препарата и номер серии каждого введения должны быть чётко записаны.

Влияние на вождение

Энфортумаб ведотин не влияет или оказывает пренебрежимо малое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Невскрытые флаконы хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Не нарушать холодовую цепь при транспортировке и обращении. О хранении после восстановления и разведения см. «Срок годности».

• Невскрытый флакон: 4 года.
• Восстановленный раствор во флаконе: сразу добавить в инфузионный пакет. Если раствор не используется сразу, ответственность за хранение несёт пользователь; как правило, не более 24 часов при 2–8 °C. Не замораживать.
• Разведённый раствор в инфузионном пакете: ввести сразу. Если раствор не используется сразу, ответственность за хранение несёт пользователь; как правило, не более 16 часов при 2–8 °C, включая время инфузии. Не замораживать.

Отпускается только по рецепту (Rx); лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт противоопухолевой терапии. Энфортумаб ведотин вводят в виде внутривенной инфузии в больнице или клинике, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят, с соблюдением холодовой цепи при 2–8 °C.