Енфортумаб ведотин

Енфортумаб ведотин — кон’югат антитіло-препарат, спрямований на Nectin-4, білок адгезії на поверхні клітин уротеліального раку. Він поєднує повністю людське антитіло IgG1 каппа з цитотоксичним агентом монометилауристатином E (MMAE) через розщеплюваний протеазами лінкер малеімідокапроїл-валін-цитрулін, тож токсин доставляється переважно до клітин, що несуть мішень.

Механізм дії

• Націлювання: антитілова частина зв’язується з Nectin-4, який у високому ступені експресується при уротеліальному раку.
• Інтерналізація та вивільнення: комплекс кон’югату з Nectin-4 поглинається клітиною, де протеази розщеплюють лінкер і вивільняють MMAE.
• Загибель клітин: MMAE порушує мережу мікротрубочок, що спричиняє зупинку клітинного циклу, апоптоз та імуногенну загибель клітин.
• Ефект свідка: MMAE, вивільнений із клітин-мішеней, може дифундувати в сусідні клітини з низькою експресією Nectin-4 і також убивати їх.
• З інгібіторами PD-1: комбінація з інгібітором PD-1 посилює протипухлинну активність у лабораторних моделях, що узгоджується з взаємодоповнювальною дією цитотоксичності MMAE, імуногенної загибелі клітин і посилення імунної функції внаслідок блокади PD-1.
• Шкіра: Nectin-4 присутній і в шкірі, тому шкірні реакції пов’язані із застосуванням препарату.
• Серцева електрофізіологія: при дозі 1,25 мг/кг клінічно значущого подовження середнього інтервалу QTc не було.

Фармакокінетика

• Розподіл: об’єм розподілу кон’югату в рівноважному стані становить близько 12,8 л при дозі 1,25 мг/кг. Вільний MMAE in vitro зв’язується з білками плазми людини на 68–82 %; малоймовірно, що він витісняє препарати з високим ступенем зв’язування з білками або витісняється ними, і він є субстратом P-глікопротеїну.
• Метаболізм: очікується, що кон’югат розщеплюється до невеликих пептидів, амінокислот, вільного MMAE та метаболітів MMAE. Метаболізується лише невелика частина вивільненого MMAE, in vitro — переважно шляхом окиснення за участю CYP3A4.
• Виведення: середній кліренс становить близько 0,11 л/год для кон’югату та 2,11 л/год для вільного MMAE; періоди напіввиведення — близько 3,6 доби та 2,6 доби. Виведення вільного MMAE, імовірно, обмежене швидкістю його вивільнення з кон’югату.
• Екскреція: MMAE виводиться переважно з калом (близько 72 % відновленої кількості) і меншою мірою із сечею; дані отримано для іншого кон’югату, що містить MMAE, і очікується подібна картина.
• Особливі групи пацієнтів: вік (24–90 років), раса та стать не мали клінічно значущого впливу. Легка, помірна та тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну від 15 до менш ніж 30 мл/хв) суттєво не змінювала експозицію; термінальну стадію ниркової недостатності не вивчали. При легкій печінковій недостатності експозиція кон’югату не змінювалася, а концентрації вільного MMAE були вищими на 16–37 %; вплив помірної або тяжкої печінкової недостатності та трансплантації печінки невідомий (вивчено лише 5 та 1 пацієнта).

Енфортумаб ведотин показаний дорослим при:

• М’язово-інвазивний рак сечового міхура (MIBC): у комбінації з пембролізумабом як неоад’ювантна терапія, а потім, після радикальної цистектомії, ад’ювантна терапія при резектабельному MIBC.
• Нерезектабельний або метастатичний уротеліальний рак: у комбінації з пембролізумабом як терапія першої лінії в пацієнтів, яким підходить платиновмісна хіміотерапія.
• Місцево поширений або метастатичний уротеліальний рак: у монотерапії в пацієнтів, які раніше отримували платиновмісну хіміотерапію та інгібітор рецептора програмованої загибелі клітин 1 (PD-1) або ліганда програмованої загибелі клітин 1 (PD-L1).

• Гіперчутливість до енфортумабу ведотину або до будь-якої з допоміжних речовин.

У комбінації з пембролізумабом (1 134 пацієнти) найчастішими реакціями були свербіж (44,2 %), діарея (37,1 %), алопеція (35,4 %), втомлюваність (35 %), периферична сенсорна нейропатія (34 %), зниження апетиту (31,5 %), анемія (29,1 %), зниження маси тіла (29,1 %), нудота (28,5 %), макуло-папульозний висип (27,7 %) та дисгевзія (25,1 %). У монотерапії (793 пацієнти) це були алопеція (47,7 %), зниження апетиту (47,2 %), втомлюваність (46,8 %), діарея (39,1 %), периферична сенсорна нейропатія (38,5 %), нудота (37,8 %), свербіж (33,4 %), дисгевзія (30,4 %) та анемія (29,1 %). Найчастішими серйозними реакціями при застосуванні з пембролізумабом були сепсис (3 %), діарея (2,6 %), пневмонія (2,6 %) та пневмоніт (2,2 %); у монотерапії — діарея та гіперглікемія (по 2,1 %). Застосування енфортумабу ведотину було остаточно припинено через небажані реакції у 38 % пацієнтів, які отримували пембролізумаб, і у 21 % у монотерапії, найчастіше через периферичну сенсорну нейропатію. Введення доз переривали у 59 % і 62 %, а дози знижували у 31 % і 38 % відповідно.

Дуже часті (≥1/10): інфекція сечовивідних шляхів, анемія, гіперглікемія, зниження апетиту, периферична сенсорна нейропатія, дисгевзія, сухість очей, діарея, блювання, нудота, алопеція, свербіж, висип, макуло-папульозний висип, суха шкіра, втомлюваність, підвищення активності аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази, зниження маси тіла; у комбінації з пембролізумабом також гіпотиреоз.

Часті (≥1/100 до <1/10): сепсис, пневмонія, тромбоцитопенія, лейкопенія, периферична нейропатія (включно з руховою та сенсомоторною формами), парестезія, гіпестезія, порушення ходи, м’язова слабкість, пневмоніт або інтерстиціальне захворювання легень, лущення шкіри, кон’юнктивіт, бульозний дерматит, пухирі, стоматит, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, екзема, еритема, еритематозний, макулярний, папульозний, свербіжний та везикулярний висип, екстравазація в місці інфузії, реакція, пов’язана з інфузією; у комбінації з пембролізумабом також нейротоксичність, генералізований ексфоліативний дерматит, дерматит і підвищення активності ліпази; у монотерапії також медикаментозний висип.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): полінейропатія, дизестезія, невралгія, параліч малогомілкового нерва, відчуття печіння шкіри, поліморфна еритема, ексфоліативний висип, пемфігоїд, алергічний та контактний дерматит, інтертриго, подразнення шкіри, застійний дерматит; у комбінації з пембролізумабом також міастенія гравіс, міозит і медикаментозний висип; у монотерапії також демієлінізувальна полінейропатія, рухова дисфункція, атрофія м’язів, втрата чутливості та генералізований ексфоліативний дерматит.

Частота невідома (досвід постреєстраційного застосування): нейтропенія, фебрильна нейтропенія та зниження кількості нейтрофілів, діабетичний кетоацидоз, грибкова інфекція, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, епідермальний некроз, гіперпігментація та зміна кольору шкіри, а також симетрична медикаментозна інтертригінозна та згинальна екзантема.

Серйозні реакції, на які слід звертати увагу:

• Шкірні реакції: виникли у 67 % пацієнтів, які отримували комбінацію (тяжкі у 15 %; один смертельний випадок токсичного епідермального некролізу), та у 57 % у монотерапії (тяжкі у 14 %). Тяжкі випадки починалися через 1,1 та 0,7 місяця (медіана).
• Пневмоніт або інтерстиціальне захворювання легень: 8,8 % при застосуванні з пембролізумабом (тяжке приблизно у 2,6 %; три смертельні випадки) і 3,3 % у монотерапії (без летальних наслідків).
• Гіперглікемія: рівень глюкози в крові вище 13,9 ммоль/л у 17 % у монотерапії; тяжка у 7 % і з летальним наслідком у 0,3 % (по одному випадку гіперглікемії та діабетичного кетоацидозу). Вищий індекс маси тіла та вищий вихідний рівень HbA1c підвищували ризик.
• Периферична нейропатія: 53 % у монотерапії, тяжка у 5 %; у багатьох пацієнтів до останньої оцінки повного одужання не настало.
• Сухість очей: 30 % у монотерапії; тяжка у 0,4 %.
• Пацієнти літнього віку: при застосуванні з пембролізумабом серйозні реакції (61,3 % проти 47,9 %) та реакції 3-го або вищого ступеня (79,2 % проти 68,2 %) були частішими в пацієнтів віком 65 років і старше.

Формальних досліджень взаємодій не проводили. Не очікується, що кон’югат спричиняє клінічно значущі взаємодії через CYP3A4.

• Сильні інгібітори CYP3A4 (боцепревір, кларитроміцин, кобіцистат, індинавір, ітраконазол, нефазодон, нелфінавір, позаконазол, ритонавір, саквінавір, телапревір, телітроміцин, вориконазол): моделювання з кетоконазолом прогнозує незначне підвищення експозиції вільного MMAE та відсутність змін експозиції кон’югату. Застосовувати з обережністю та ретельніше спостерігати за ознаками токсичності.
• Сильні індуктори CYP3A4 (рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, звіробій): можуть знижувати експозицію вільного MMAE з помірним ефектом.
• Субстрати CYP3A4: вільний MMAE, за прогнозом, не змінює експозицію субстратів CYP3A4, таких як мідазолам.
• Пембролізумаб: якщо обидва препарати вводяться в один день, пембролізумаб вводять після енфортумабу ведотину.

Лікування повинен розпочинати і контролювати лікар, який має досвід протипухлинної терапії, а перед початком необхідно забезпечити хороший венозний доступ. Препарат вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин, і його ні в якому разі не можна вводити струминно або болюсно. Порошок перед застосуванням відновлюють і розводять (спосіб див. у SmPC).

Рекомендована доза

• З пембролізумабом: 1,25 мг/кг (максимум 125 мг для пацієнтів з масою тіла 100 кг і більше) у дні 1 та 8 циклу тривалістю 21 день.
  • Неоад’ювантна та ад’ювантна терапія MIBC, пацієнти, яким підходить цисплатин: 4 неоад’ювантні цикли та 5 ад’ювантних циклів.
  • Неоад’ювантна та ад’ювантна терапія MIBC, пацієнти, яким цисплатин не підходить: 3 неоад’ювантні цикли та 6 ад’ювантних циклів. В обох групах лікування припиняють раніше при прогресуванні захворювання, що унеможливлює цистектомію з радикальною метою (неоад’ювантна терапія), при рецидиві (ад’ювантна терапія) або при неприйнятній токсичності.
  • Нерезектабельний або метастатичний уротеліальний рак: до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.
  • Пембролізумаб вводять після енфортумабу ведотину, якщо обидва препарати вводяться в один день; режим дозування пембролізумабу див. в його SmPC.
• У монотерапії: 1,25 мг/кг (максимум 125 мг для пацієнтів з масою тіла 100 кг і більше) у дні 1, 8 та 15 циклу тривалістю 28 днів до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.

Рівні зниження дози

• Початкова доза: 1,25 мг/кг, до 125 мг.
• Перше зниження: 1,0 мг/кг, до 100 мг.
• Друге зниження: 0,75 мг/кг, до 75 мг.
• Третє зниження: 0,5 мг/кг, до 50 мг.

Зміна дози при небажаних реакціях

• Підозра на синдром Стівенса — Джонсона (ССД), токсичний епідермальний некроліз (ТЕН) або бульозні ураження: негайно призупинити лікування та направити до спеціалістів.
• Шкірні реакції: остаточно припинити лікування при підтвердженому ССД або ТЕН, при 4-му ступені або повторному 3-му ступені. При 2-му ступені, що погіршується, при 2-му ступені з лихоманкою або при 3-му ступені призупинити лікування до 1-го ступеня або нижче, розглянути направлення до спеціалістів, потім відновити лікування в тій самій дозі або розглянути зниження дози на один рівень.
• Гіперглікемія: якщо рівень глюкози в крові вище 13,9 ммоль/л (250 мг/дл), призупинити лікування до зниження рівня до 13,9 ммоль/л (250 мг/дл) або нижче, потім відновити в тій самій дозі.
• Пневмоніт або інтерстиціальне захворювання легень: 2-го ступеня — призупинити лікування до 1-го ступеня або нижче, потім відновити в тій самій дозі або розглянути зниження дози на один рівень. 3-го ступеня або вище — остаточно припинити лікування.
• Периферична нейропатія: 2-го ступеня — призупинити лікування до 1-го ступеня або нижче; при першому виникненні відновити в тій самій дозі, при повторному — на один рівень нижче. 3-го ступеня або вище — остаточно припинити лікування.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку (65 років і старше): корекція дози не потрібна.
• Ниркова недостатність: корекція не потрібна при легкій, помірній або тяжкій недостатності (кліренс креатиніну 15 мл/хв і більше). Не вивчалося при термінальній стадії ниркової недостатності (нижче 15 мл/хв).
• Печінкова недостатність: корекція не потрібна при легкій недостатності (загальний білірубін у 1–1,5 раза вище верхньої межі норми при будь-якому рівні АСТ або білірубін у межах норми при АСТ вище норми). Лікування отримали лише деякі пацієнти з помірною або тяжкою недостатністю; очікується підвищення експозиції MMAE, тому необхідно ретельно спостерігати за небажаними явищами. Конкретних рекомендацій щодо дози надати не можна.
• Діти та підлітки: за цими показаннями в педіатричній популяції немає значущого застосування.

Шкірні реакції

Шкірні реакції виникають унаслідок зв’язування з Nectin-4 у шкірі. Здебільшого це макуло-папульозний висип легкого або помірного ступеня, і при застосуванні з пембролізумабом вони виникають частіше, ніж при монотерапії. Були тяжкі шкірні реакції, зокрема ССД і ТЕН з летальним наслідком, переважно в першому циклі. Першою ознакою можуть бути лихоманка або грипоподібні симптоми. За пацієнтами слід спостерігати з першого циклу; при реакціях легкого та помірного ступеня можна розглянути топічні кортикостероїди та антигістамінні препарати. При підозрі на ССД або ТЕН чи на бульозні ураження лікування негайно призупиняють, а пацієнта направляють до спеціалістів.

Пневмоніт та інтерстиціальне захворювання легень

Спостерігався тяжкий, небезпечний для життя та смертельний пневмоніт, частіше при застосуванні з пембролізумабом. За пацієнтами слід спостерігати для виявлення гіпоксії, кашлю, задишки або інтерстиціальних інфільтратів за даними візуалізації. Кортикостероїди призначають при явищах 2-го або вищого ступеня (наприклад, преднізон 1–2 мг/кг/добу або еквівалент з подальшим поступовим зниженням дози).

Гіперглікемія та діабетичний кетоацидоз

Гіперглікемія та діабетичний кетоацидоз, зокрема з летальним наслідком, виникали в пацієнтів як із цукровим діабетом, так і без нього, частіше при вже наявній гіперглікемії або індексі маси тіла 30 кг/м² і більше. Пацієнти з вихідним рівнем HbA1c 8 % і більше були виключені з досліджень. Рівень глюкози в крові слід перевіряти перед кожною дозою, а в пацієнтів із діабетом чи гіперглікемією або з ризиком їх розвитку — періодично.

Серйозні та опортуністичні інфекції

Повідомлялося про серйозні інфекції, такі як сепсис і пневмонія (зокрема з летальним наслідком), та про опортуністичні інфекції, такі як грибкові інфекції. За пацієнтами слід ретельно спостерігати.

Периферична нейропатія

Спостерігалася периферична нейропатія, переважно сенсорна, зокрема 3-го або вищого ступеня. Пацієнти з наявною нейропатією 2-го або вищого ступеня були виключені з досліджень. Слід спостерігати за новими або посиленими симптомами, які можуть потребувати відстрочення введення, зниження дози або припинення лікування.

Порушення з боку органа зору

Сухість очей — основне порушення з боку органа зору. За пацієнтами слід спостерігати; для профілактики сухості очей можна розглянути штучні сльози, а якщо симптоми не минають або посилюються — консультацію офтальмолога.

Екстравазація в місці інфузії

Після екстравазації спостерігалися ушкодження шкіри та м’яких тканин. Необхідно забезпечити хороший венозний доступ, спостерігати за місцем інфузії під час введення, а при екстравазації припинити інфузію та спостерігати за можливими небажаними реакціями.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: жінкам зі збереженим репродуктивним потенціалом слід зробити тест на вагітність протягом 7 днів до початку лікування та використовувати ефективну контрацепцію під час лікування й не менше 6 місяців після його завершення. Чоловікам рекомендується не зачинати дитину під час лікування та не менше 4 місяців після останньої дози.
• Вагітність: енфортумаб ведотин може завдати шкоди плоду (у щурів — зменшення кількості життєздатних плодів, менші виводки та більше ранніх резорбцій). Не рекомендується застосовувати під час вагітності та жінкам зі збереженим репродуктивним потенціалом, які не використовують ефективну контрацепцію.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникає препарат у грудне молоко; ризик для дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні, не можна виключити. Грудне вигодовування слід припинити на час лікування та не менше ніж на 6 місяців після останньої дози.
• Фертильність: токсична дія на яєчка у щурів дає підстави припустити, що чоловіча фертильність може бути порушена, а MMAE має анеугенні властивості. Чоловікам рекомендується заморозити й зберегти зразки сперми до початку лікування. Даних про фертильність у людини немає.

Полісорбат 20

Препарат містить 0,40 мг (доза 20 мг) або 0,60 мг (доза 30 мг) полісорбату 20, який може спричиняти алергічні реакції.

Інформація для пацієнта та простежуваність

Лікар, який призначає препарат, повинен обговорити з пацієнтом ризики лікування, зокрема при комбінації з пембролізумабом, і видавати з кожним рецептом листок-вкладку для пацієнта та картку пацієнта. Назву препарату й номер серії кожного введення слід чітко записувати.

Вплив на керування транспортними засобами

Енфортумаб ведотин не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Невідкриті флакони зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °C. Не заморожувати. Не порушувати холодовий ланцюг під час транспортування та поводження. Про зберігання після відновлення та розведення див. «Термін придатності».

• Невідкритий флакон: 4 роки.
• Відновлений розчин у флаконі: одразу додати до інфузійного пакета. Якщо розчин не використовується одразу, відповідальність за зберігання несе користувач; як правило, не довше 24 годин при 2–8 °C. Не заморожувати.
• Розведений розчин в інфузійному пакеті: ввести одразу. Якщо розчин не використовується одразу, відповідальність за зберігання несе користувач; як правило, не довше 16 годин при 2–8 °C, включно з часом інфузії. Не заморожувати.

Відпускається лише за рецептом (Rx); лікування розпочинає і контролює лікар, який має досвід протипухлинної терапії. Енфортумаб ведотин вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії в лікарні або клініці, тому він постачається до лікарні або клініки, де його вводять, із дотриманням холодового ланцюга при 2–8 °C.